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カログラ錠１２０ｍｇ
| 一般名 | カロテグラストメチル錠 |
|---|---|
| YJコード | 2399018F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 199.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
中等症の潰瘍性大腸炎（５－アミノサリチル酸製剤による治療で効果不十分な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．過去の治療において、５－アミノサリチル酸製剤による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。５．２．本剤は維持療法のために投与しないこと（本剤の進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）発現リスクを考慮し、臨床試験では維持療法について検討していない）〔７．２、１１．１．１、１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、成人にはカロテグラストメチルとして１回９６０ｍｇを１日３回食後経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．８週間投与しても臨床症状や内視鏡所見等による改善効果が得られない場合、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。７．２．他のインテグリン拮抗薬であるナタリズマブ（遺伝子組換え）においてＰＭＬの発現が報告されている（本剤のＰＭＬ発現リスクを低減するため、投与期間は６ヵ月までとし、６ヵ月以内に寛解に至った場合はその時点で投与を終了し、また、本剤による治療を再度行う場合には、投与終了から８週間以上あけること）〔５．２、８．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）を有する患者〔９．３．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤はα４インテグリンに結合しリンパ球の遊走を阻害するため、感染症に対する免疫能に影響を及ぼす可能性があるので、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。８．２．本剤と他の免疫抑制剤の併用について臨床試験は実施していないため、本剤との併用を避けること。また、ナタリズマブ＜遺伝子組換え＞投与中の患者では、本剤との併用を避けること。ナタリズマブ＜遺伝子組換え＞を過去に投与された患者に本剤を投与する際はＰＭＬの発現に十分注意すること〔７．２、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．免疫不全患者又は免疫抑制剤使用等により高度免疫抑制状態にある患者：ＰＭＬの発現リスクが高い可能性がある〔７．２、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：投与しないこと（中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められており、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．３参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）又は胆道閉塞のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（胆道閉塞のある患者を含む中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められている）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験（マウス）において、臨床推奨用量の１．３３倍以上の曝露で左心房小型、胸骨分節糸状癒合、胸骨分節配列異常、腸短小（結腸短小）、着床後死亡数高値、着床後死亡率高値及び生存胎仔数低値が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤の乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）カロテグラストメチルはＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する。また、本剤の活性代謝物であるカロテグラストはＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチン等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［これらの薬剤の作用が増強される可能性がある（カロテグラストメチルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬剤及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬剤（リファンピシン等）〔１６．７．４参照〕［本剤の活性代謝物であるカロテグラストの作用が増強される可能性があるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤の肝取り込みトランスポーター（ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３）阻害作用により、カロテグラストの血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（取扱い上の注意）本剤は吸湿性が強いので、アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さないこと。また、保存に際してＰＴＰシートを破損しないよう注意すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔５．２、７．２、８．２、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）薬物過敏症。２）．肝臓：（１～５％未満）肝機能異常、ＡＳＴ増加、ＬＤＨ増加、（１％未満）ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加。３）．精神神経系：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）感覚鈍麻。４）．消化器：（１～５％未満）悪心、腹部不快感、（１％未満）嘔吐、口内炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、消化不良、腹部膨満、腹痛。５）．血液・免疫系：（１～５％未満）白血球数増加。６）．筋・骨格系：（１～５％未満）関節痛。７）．皮膚：（１％未満）発疹、蕁麻疹。８）．泌尿器：（１～５％未満）尿中蛋白陽性。９）．その他：（１～５％未満）上咽頭炎、上気道炎症、発熱、ＣＲＰ増加、（１％未満）鼻出血、アミラーゼ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序カロテグラストメチルは生体内で活性代謝物であるカロテグラストとなり、α４β１インテグリンとＶａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ‐１（ＶＣＡＭ‐１）との結合及びα４β７インテグリンとＭｕｃｏｓａｌａｄｄｒｅｓｓｉｎｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ‐１（ＭＡｄＣＡＭ‐１）との結合を阻害することによって、Ｔ細胞を含む炎症性細胞の血管内皮細胞への接着及び炎症部位への浸潤を阻害し、抗炎症作用を発揮する。１８．２α４インテグリンと接着分子との結合に対する阻害作用カロテグラストは、ヒト、ラット及びマウスのα４β１インテグリン発現細胞とＶＣＡＭ‐１との結合及びヒト、ラット及びマウスα４β７インテグリン発現細胞とＭＡｄＣＡＭ‐１との結合を阻害した。１８．３ラット及びマウスにおけるリンパ球のホーミングに対する作用カロテグラストメチルは、ラット及びマウス小腸パイエル板へのリンパ球（腸間膜リンパ節細胞）のホーミングを阻害した。１８．４実験的腸炎に対する作用インターロイキン‐１０ノックアウトＣＤ４＋Ｔ細胞移入マウス腸炎モデルにおいて、カロテグラストメチルは腸管重量増加、便性状スコア及び腸管組織へのＴ細胞浸潤を有意に抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（検証試験）５‐アミノサリチル酸に対して効果不十分又は不耐の中等症の活動期にある日本人潰瘍性大腸炎患者（２０３例）を対象として実施された比較試験において、本剤９６０ｍｇ又はプラセボを１日３回食後経口投与した。主要評価項目である８週時の改善率について、プラセボに対する本剤の優越性が検証された（ｐ＝０．０００３）。８週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で１３．９％（１４／１０１例）、本剤群で１６．７％（１７／１０２例）であった。本剤群の主な副作用は、上咽頭炎２．０％（２／１０２例）、悪心２．０％（２／１０２例）、肝機能異常２．０％（２／１０２例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群（１０１例）９６０ｍｇ群（１０２例）改善率ａ）％（例数）２０．８（２１）４５．１（４６）プラセボ群に対するオッズ比［両側９５％信頼区間］ｂ）３．３０［１．７３、６．２９］ｐ値ｂ）、ｃ）０．０００３ａ）次の３つの条件を満たす被験者の場合・０週のＭａｙｏスコアと比較して３０％以上減少かつ３点以上減少・血便サブスコアが０週と比較して１点以上減少又は１点以下・内視鏡所見サブスコアが１点以下ｂ）投与群、ベースラインにおけるＭａｙｏスコア（６点以上７点以下、８点以上１０点以下）、ステロイド、抗ＴＮＦ‐α抗体製剤、免疫療法剤治療の有無及び寛解導入療法開始日から本登録日までの期間（４週未満、４週以上）を説明変数としたロジスティック回帰分析ｃ）Ｗａｌｄ検定、有意水準両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－８週間の投与により粘膜治癒（内視鏡所見が正常）に至らなかった被験者には最大２４週間まで継続投与し、血便の消失又は粘膜治癒に至った時点で投与を終了した。２４週時の累積改善率は、プラセボ群２２．８％（２３／１０１例）、本剤群４９．０％（５０／１０２例）であった。継続投与例における８週以降２４週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で１２．０％（６／５０例）、本剤群で５．８％（３／５２例）であった。本剤群の副作用は、胃腸炎１．９％（１／５２例）、上咽頭炎１．９％（１／５２例）、頭痛１．９％（１／５２例）、鼻出血１．９％（１／５２例）であった。本剤群の継続投与例（５２例）における投与期間（平均値±標準偏差［最小値、最大値］、以下同様）は８７．９±１９．２［７０、１７５］日であった。なお、治験薬投与終了後に疾患が再燃した被験者には、８週間以上の間隔をおいて再治療を行うことが可能とされた。本剤による１回目の再治療を受けた３７例、２回目の再治療を受けた９例における投与期間は、それぞれ７２．０±４０．９［３、１７５］日及び７８．１±３９．２［３４、１６２］日であった。［５．２参照］