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インフリキシマブＢＳ点滴静注用１００ｍｇ「ＮＫ」
| 一般名 | インフリキシマブ（遺伝子組換え）静注用（１） |
|---|---|
| YJコード | 2399403F1039 |
| 剤型・規格 | 散剤・１００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 20727.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．既存治療で効果不十分な次記疾患：①．関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）。②．ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎。③．尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症。④．強直性脊椎炎。２）．次のいずれかの状態を示すクローン病の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）：中等度から重度の活動期にあるクローン病患者、外瘻を有するクローン病患者。３）．中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈関節リウマチ〉過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬（メトトレキサート製剤を含む）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与を行うこと（また、メトトレキサート製剤に本剤を上乗せすることのリスク・ベネフィットを判断した上で使用すること）。５．２．〈ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎〉過去の治療において、他の薬物療法（シクロスポリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと。５．３．〈乾癬〉過去の治療において、既存の全身療法（紫外線療法を含む）等の適切な治療を行っても、皮疹が体表面積の１０％以上に存在する場合、もしくは難治性の皮疹、関節症状又は膿疱を有する場合に本剤の投与を行うこと。５．４．〈強直性脊椎炎〉過去の治療において、他の薬物療法（非ステロイド性抗炎症剤等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと。５．５．〈クローン病〉過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと（なお、寛解維持投与は漫然と行わず経過を観察しながら行うこと）。５．６．〈潰瘍性大腸炎〉過去の治療において、他の薬物療法（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと（寛解維持効果は確認されていないため、寛解導入後には本剤の継続投与の必要性を検討し、他の治療法への切替えを考慮すること）。
用法・用量
〈関節リウマチ〉通常、インフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］として、体重１ｋｇ当たり３ｍｇを１回の投与量とし点滴静注する。初回投与後、２週、６週に投与し、以後８週間の間隔で投与を行うこと。なお、６週の投与以後、効果不十分又は効果が減弱した場合には、投与量の増量や投与間隔の短縮が可能である。これらの投与量の増量や投与間隔の短縮は段階的に行う。１回の体重１ｋｇ当たりの投与量の上限は、８週間の間隔であれば１０ｍｇ、投与間隔を短縮した場合であれば６ｍｇとする。また、最短の投与間隔は４週間とする。本剤は、メトトレキサート製剤による治療に併用して用いること。〈ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎〉通常、インフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］として、体重１ｋｇ当たり５ｍｇを１回の投与量とし点滴静注する。初回投与後、２週、６週に投与し、以後８週間の間隔で投与を行うこと。〈乾癬〉通常、インフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］として、体重１ｋｇ当たり５ｍｇを１回の投与量とし点滴静注する。初回投与後、２週、６週に投与し、以後８週間の間隔で投与を行うこと。なお、６週の投与以後、効果不十分又は効果が減弱した場合には、投与量の増量や投与間隔の短縮が可能である。これらの投与量の増量や投与間隔の短縮は患者の状態に応じて段階的に行う。１回の体重１ｋｇ当たりの投与量の上限は、８週間の間隔であれば１０ｍｇ、投与間隔を短縮した場合であれば６ｍｇとする。また、最短の投与間隔は４週間とする。〈強直性脊椎炎〉通常、インフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］として、体重１ｋｇ当たり５ｍｇを１回の投与量とし点滴静注する。初回投与後、２週、６週に投与し、以後６～８週間の間隔で投与を行うこと。〈クローン病〉通常、インフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］として、体重１ｋｇ当たり５ｍｇを１回の投与量とし点滴静注する。初回投与後、２週、６週に投与し、以後８週間の間隔で投与を行うこと。なお、６週の投与以後、効果が減弱した場合には、投与量の増量又は投与間隔の短縮が可能である。投与量を増量する場合は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇを１回の投与量とすることができる。投与間隔を短縮する場合は、体重１ｋｇ当たり５ｍｇを１回の投与量とし、最短４週間の間隔で投与することができる。〈潰瘍性大腸炎〉通常、インフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］として、体重１ｋｇ当たり５ｍｇを１回の投与量とし点滴静注する。初回投与後、２週、６週に投与し、以後８週間の間隔で投与を行うこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤と他の生物学的製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。７．２．〈関節リウマチ〉国内及び海外の臨床試験により、メトトレキサート製剤併用での有効性及び安全性が確認されている。国内臨床試験におけるメトトレキサート製剤の併用量は、６ｍｇ／週以上であり、メトトレキサート併用時の本剤に対する抗体の産生率は、メトトレキサート非併用時よりも低かった。なお、関節リウマチの場合、メトトレキサート製剤以外の抗リウマチ薬併用の有用性は確立していない〔８．８、１６．１．３参照〕。７．３．〈関節リウマチ〉初回、２週、６週投与までは１０ｍｇ／ｋｇ等への増量投与は行わないこと。また、関節リウマチの場合、増量により感染症の発現頻度が高まる恐れがあるため、感染症の発現には十分注意すること（１０ｍｇ／ｋｇ等の高用量を初回投与から行うことにより、重篤な感染症の発現頻度が高まったとの報告がある）。７．４．〈関節リウマチ〉本剤による効果は、通常投与開始から１４週以内に得られることが確認されているので、１４週以内に全く効果が得られない場合や、増量や投与間隔の短縮を行っても効果が得られない場合には、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。７．５．〈関節リウマチ〉本剤とアバタセプト＜遺伝子組換え＞の併用は行わないこと（海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において、本剤を含む抗ＴＮＦ製剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず、感染症及び重篤な感染症の発現率が本剤を含む抗ＴＮＦ製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった）。７．６．〈乾癬〉初回、２週、６週投与までは１０ｍｇ／ｋｇ等への増量投与は行わないこと。また、乾癬の場合、増量により感染症の発現頻度が高まる恐れがあるため、感染症の発現には十分注意すること。乾癬において、本剤による効果が全く認められない場合や、増量や投与間隔の短縮を行っても症状の改善が認められない場合には、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。７．７．〈クローン病〉本剤を初回投与後、２週、６週と投与した後、臨床症状や内視鏡所見等により治療効果を評価すること（効果が認められない場合には、さらに継続投与を行っても効果が得られない可能性があり、他の治療法を考慮すること）。また、クローン病の場合、１０ｍｇ／ｋｇへの増量や投与間隔の短縮は、５ｍｇ／ｋｇ８週間隔投与による治療により効果は認められたものの、維持療法中に効果が減弱し、症状の再燃が認められた患者に対して行うこと。クローン病において、増量又は投与間隔の短縮を行っても効果が認められない場合には、他の治療法を考慮すること。７．８．〈潰瘍性大腸炎〉本剤を初回投与後、２週、６週と投与した後、８週時点で臨床症状や内視鏡所見等により治療効果を評価すること（効果が認められない場合には、さらに継続投与を行っても効果が得られない可能性があり、他の治療法を考慮すること）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤投与により、結核、敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患悪化等があらわれることがあり、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症及び脱髄疾患悪化等があらわれることがあり、本剤との関連性は明らかではないが悪性腫瘍発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで投与し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２．１、１．２．２、１．４、２．１、２．２、２．４、８．２、８．７、９．１．１、９．１．２、９．１．４、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．４、１５．１．４参照〕。１．２．〈効能共通〉感染症１．２．１．〈効能共通〉重篤な感染症：敗血症、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症があらわれることがあるため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔１．１、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．２．２．〈効能共通〉結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（髄膜結核、胸膜結核、リンパ節結核等）を含む結核が発症し、死亡例も認められている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、結核の既感染者には、抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔１．１、２．２、８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。１．３．〈効能共通〉本剤投与に関連する反応１．３．１．〈効能共通〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：本剤投与中あるいは投与終了後２時間以内に発現するｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうち、重篤なアナフィラキシー（呼吸困難、気管支痙攣、血圧上昇、血圧低下、血管浮腫、チアノーゼ、低酸素症、発熱、蕁麻疹等）、痙攣があらわれることがある。本剤は緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．３、８．６、８．８、９．１．７、１１．１．３、１４．２．２参照〕。１．３．２．〈効能共通〉遅発性過敏症（再投与の場合）：本剤投与後３日以上経過後に重篤なものを含む遅発性過敏症（筋肉痛、発疹、発熱、多関節痛、そう痒、手浮腫・顔面浮腫、嚥下障害、蕁麻疹、咽頭痛、頭痛等）があらわれることがある。再投与には遅発性過敏症の発現に備え、十分な観察を行うこと〔２．３、８．６、９．１．７、１１．１．７参照〕。１．４．〈効能共通〉脱髄疾患の臨床症状及び／又は画像診断上の悪化が、本剤を含むＴＮＦ抑制作用を有する薬剤であらわれることがあるので、脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者には投与しないこととし、脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には、適宜画像診断等の検査を実施するなど、十分な観察を行うこと〔１．１、２．４、９．１．４、１１．１．４参照〕。１．５．〈関節リウマチ〉本剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること）。１．６．〈ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎〉本剤の治療を行う前に、既存治療薬（シクロスポリン等）の使用を十分勘案すること（また、ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の治療経験を持つ眼科医と本剤について十分な知識を有する内科等の医師が診断と治療に対して十分な連携をとり使用すること）。１．７．〈乾癬〉本剤の治療を行う前に、既存の全身療法（紫外線療法を含む）の使用を十分勘案すること（また、乾癬の治療経験を持つ医師と本剤について十分な知識を有する医師が連携をとり使用すること）。１．８．〈強直性脊椎炎〉本剤の治療を行う前に、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症剤等）の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識と強直性脊椎炎の診断及び治療の経験をもつ医師が使用すること）。１．９．〈クローン病〉本剤の治療を行う前に、既存治療薬の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識とクローン病治療の経験をもつ医師が使用すること）。１．１０．〈潰瘍性大腸炎〉本剤の治療を行う前に、既存治療薬の使用を十分勘案すること（また、本剤についての十分な知識と潰瘍性大腸炎治療の経験をもつ医師が使用すること）。（禁忌）２．１．重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。２．３．本剤の成分に対する過敏症又はマウス由来の蛋白質に対する過敏症（マウス型、キメラ型、ヒト化抗体等）の既往歴のある患者〔１．３．１、１．３．２、８．６、８．８、９．１．７、１１．１．３、１１．１．７、１４．２．２参照〕。２．４．脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者［症状の再燃及び悪化のおそれがある］〔１．１、１．４、９．１．４、１１．１．４参照〕。２．５．うっ血性心不全の患者〔１５．１．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は血中濃度が長期にわたり持続するため（５ｍｇ／ｋｇ投与時は少なくとも８～１２週間）、この間には副作用の発現に注意すること（また、他の生物製剤との切り替えの際も注意すること）。８．２．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。８．３．本剤を含む抗ＴＮＦ製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．３参照〕。８．４．本剤を投与した後、発熱、咳嗽、呼吸困難等の間質性肺炎の症状があらわれた場合には速やかに主治医に連絡するよう患者に説明すること〔９．１．５、１１．１．５参照〕。８．５．本剤治療中は、生ワクチン接種を行わないこと、また、本剤の投与と生ワクチン接種との間隔は十分にあけることが望ましいが、やむを得ず生ワクチン接種から本剤の投与まで十分な間隔をあけることができない場合には、リスク・ベネフィットを慎重に判断した上で使用すること（生ワクチンによる感染症発現の可能性が否定できない）。８．６．本剤投与中はｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎに対する適切な薬剤治療（アドレナリン、副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤又はアセトアミノフェン等）や緊急処置を直ちに実施できるよう十分な体制のもとで、投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、遅発性過敏症（３日以上経過後）があらわれることがあるので、患者に十分説明し、発疹、発熱、そう痒、手・顔面浮腫、蕁麻疹、頭痛等が発現した場合、主治医に連絡するよう指示するなど適切な対応をとること〔１．３．１、１．３．２、２．３、８．８、９．１．７、１１．１．３、１１．１．７、１４．２．２参照〕。８．７．臨床試験における投与後３年間の追跡調査で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている。慢性炎症性疾患のある患者に長期の免疫抑制剤を投与した場合、感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている。また、本剤を含む抗ＴＮＦ製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤に起因するか明らかでないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること〔１．１、１５．１．４参照〕。８．８．本剤はマウス蛋白由来部分があるため、ヒトには異種蛋白であり、投与後、本剤に対する抗体産生されることがある（臨床試験において本剤に対する抗体の産生が確認された患者群は、抗体が産生されなかった患者群に比べ、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現が多い傾向にあり、また、本剤の血中濃度の持続が短くなる傾向がみられ、血中濃度が低下した患者では効果の減弱の可能性がある）〔１．３．１、２．３、７．２、８．６、９．１．７、１１．１．３、１４．２．２、１６．１．２－１６．１．７、１６．６．１参照〕。８．９．本剤を投与した患者において、乾癬悪化又は乾癬が新規発現したとの報告があるので、重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：適切な処置と十分な観察が必要である（本剤は免疫反応を減弱する作用を有し、正常な免疫応答に影響を与える可能性がある）〔１．１、１．２．１、２．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。（１）．結核の既感染者は、問診及び胸部レントゲン検査等を定期的（投与開始後２ヵ月間は可能な限り１ヵ月に１回、以降は適宜必要に応じて）に行うことにより、結核症状の発現に十分に注意すること（結核を活動化させるおそれがある）〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．２参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査などの検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．２参照〕。９．１．３．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性またはＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（本剤を含む抗ＴＮＦ製剤が投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されており、なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎既往感染者に起きている）〔８．３参照〕。９．１．４．脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者。（１）．脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと（脱髄疾患発現のおそれがある）〔１．１、１．４、２．４、１１．１．４参照〕。（２）．脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分に注意すること（脱髄疾患発現のおそれがある）〔１．１、１．４、２．４、１１．１．４参照〕。９．１．５．間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔８．４、１１．１．５参照〕。９．１．６．重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往歴のある患者：血液疾患が悪化するおそれがある〔１１．１．９参照〕。９．１．７．本剤投与経験のある患者：ＩｎｆｕｓｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎ、遅発性過敏症が発現する可能性がある〔１．３．１、１．３．２、２．３、８．６、８．８、１１．１．３、１１．１．７、１４．２．２参照〕。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること（本剤投与による生殖発生毒性試験は実施されていない（本剤がヒトＴＮＦα特異的で動物実験が実施できないため）。また、マウスＴＮＦαを中和する抗体投与により、マウスを用いて検討された結果では、催奇形性、母体毒性、胎仔毒性は認められていない）。９．５．２．本剤は胎盤通過性があるとの報告があるので、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、感染のリスクが高まる可能性があるため、生ワクチンを接種する際には注意が必要である。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）９．７．１．〈クローン病〉６歳未満の幼児等及び〈潰瘍性大腸炎〉６歳未満の幼児等を対象とした国内臨床試験は実施していないため、これらの患者には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与し、副作用の発現に十分注意すること。９．７．２．〈前記以外の効能〉クローン病及び潰瘍性大腸炎以外の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能（免疫機能等）が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．溶解方法：本剤は用時溶解とすること（溶解後３時間以内に投与開始をすること）。（１）．ゴム栓をエタノール綿等で清拭した後、２１－Ｇあるいはさらに細い注射針を用いて、１バイアル当たり１０ｍＬの日局注射用水（日局生理食塩液も使用可）を静かに注入すること（その際に陰圧状態でないバイアルは使用しないこと）。（２）．バイアルを回転させながら緩やかに溶解し、溶解後は５分間静置すること（抗体蛋白が凝集するおそれがあるため、決して激しく振らず、長時間振り混ぜないこと）。（３）．蛋白製剤なので、溶解後の性状として、無色から淡黄色で、わずかに乳白色から乳白色をしている（変色、異物、その他の異常を認めたものは使用しないこと）。（４）．溶解後の残液の再使用や保存は行わないこと。１４．１．２．希釈方法：患者の体重当たりで計算した必要量を成人は約２５０ｍＬ、体重が２５ｋｇ未満の小児は約５０ｍＬ、２５ｋｇ以上の小児は約１００ｍＬの日局生理食塩液に希釈すること。体重が１００ｋｇを超える患者に投与する場合には、希釈後のインフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］濃度が４ｍｇ／ｍＬを超えないよう、日局生理食塩液の量を調整すること。ブドウ糖注射液等を含め日局生理食塩液以外の注射液は用いないこと。日局生理食塩液で希釈する際は、溶解液を緩徐に注入し、混和の際も静かに行うこと。希釈後のインフリキシマブ（遺伝子組換え）［インフリキシマブ後続１］濃度は、０．４～４ｍｇ／ｍＬとすること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与器具：本剤は無菌・パイロジェンフリーのインラインフィルター（ポアサイズ１．２ミクロン以下）を用いて投与すること。１４．２．２．投与経路及び投与速度：本剤は独立したラインにて投与するものとし、他の注射剤＜日局注射用水・日局生理食塩液以外＞、輸液＜日局注射用水・日局生理食塩液以外＞等と混合しないこと。また、原則、２時間以上をかけて緩徐に点滴静注すること。なお、６週の投与以後、それまでの投与でｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められなければ、点滴速度を上げて点滴時間を短縮することができるが、平均点滴速度は１時間当たり５ｍｇ／ｋｇを投与する速度を超えないこと（臨床試験において投与経験がない）。また、点滴時間を短縮した際にｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合には、次回以降の投与では、点滴時間を短縮せずに投与すること〔１．３．１、２．３、８．６、８．８、９．１．７、１１．１．３参照〕。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤の臨床試験は、国内では６２週間（１年）まで、海外では１０２週間（２年）までの期間で実施されている。また、本剤の長期使用に関する特定使用成績調査は２年間までの期間で実施されている。これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。１５．１．２．１５０例の中等度から重度のうっ血性心不全の患者（左室駆出率３５％以下でＮＹＨＡ心機能分類３／４度のうっ血性心不全）に、プラセボ及び本剤５、１０ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に３回投与した海外での臨床試験を実施し、その結果、本剤投与群、特に１０ｍｇ／ｋｇ群において心不全症状悪化及び死亡が高率に認められたとの報告がある。初回投与後２８週時点において、１０ｍｇ／ｋｇ群で３例、５ｍｇ／ｋｇ群で１例の死亡が認められ、プラセボ群では死亡例はなかった。また、症状悪化による入院は、１０ｍｇ／ｋｇ群５１例中１１例、５ｍｇ／ｋｇ群５０例中３例、プラセボ群４９例中５例であった。さらに、１年後の評価における死亡例は、１０ｍｇ／ｋｇ群で８例であったのに対し、５ｍｇ／ｋｇ群及びプラセボ群ではそれぞれ４例であった〔２．５参照〕。１５．１．３．乾癬患者において、本剤と紫外線療法又は既存の全身治療との併用に対する有効性と安全性は確立していない（使用経験がない）。１５．１．４．本剤の臨床試験及び臨床試験終了後３年間又は５年間の追跡調査において、悪性リンパ腫、乳癌、黒色腫、扁平上皮癌、直腸腺癌、基底細胞癌及び皮膚癌等が１６９例に報告されている。本剤投与と悪性腫瘍発現の関連性を検討するため、実際に悪性腫瘍が認められた例数並びに大規模なデータベースから抽出した同一背景を有する一般集団からの予測例数を［クローン病全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］、［関節リウマチ全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］、［全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］に示した。この予測例数は、症例毎の性、年齢、追跡期間等よりＮＩＨＳＥＥＲデータベース（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄＥｎｄＲｅｓｕｌｔｓ（ＳＥＥＲ）ｄａｔａｂａｓｅ）から推定した値を用いた。［クローン病全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］のクローン病患者での比較では、本剤投与群における悪性腫瘍の予測例数１４．４９例に対し観察例数は２１例であった。一方、プラセボ群においては予測例数０．２０例に対し観察例数は１例であった〔１．１、８．７参照〕。［クローン病全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］１）．クローン病全試験＊（プラセボ投与例）：①．悪性リンパ腫（ａ）：全例追跡期間９７人・年；悪性腫瘍観察例数０；悪性腫瘍予測例数０．０１。②．非黒色腫性皮膚癌（ｂ）：全例追跡期間９６人・年；悪性腫瘍観察例数１；悪性腫瘍予測例数ＮＡ。③．前記以外の悪性腫瘍（ｃ）：全例追跡期間９６人・年；悪性腫瘍観察例数１；悪性腫瘍予測例数０．１９。④．悪性腫瘍計（ａ＋ｃ）※：全例追跡期間９６人・年；悪性腫瘍観察例数１；悪性腫瘍予測例数０．２０。２）．クローン病全試験＊（レミケード投与例）：①．悪性リンパ腫（ａ）：全例追跡期間４０９４人・年；悪性腫瘍観察例数２；悪性腫瘍予測例数０．６５。②．非黒色腫性皮膚癌（ｂ）：全例追跡期間４０８５人・年；悪性腫瘍観察例数８；悪性腫瘍予測例数ＮＡ。③．前記以外の悪性腫瘍（ｃ）：全例追跡期間４０５５人・年；悪性腫瘍観察例数１９；悪性腫瘍予測例数１３．８５。④．悪性腫瘍計（ａ＋ｃ）※：全例追跡期間４０５５人・年；悪性腫瘍観察例数２１；悪性腫瘍予測例数１４．４９。＊：既に終了したクローン病試験の試験期間中及び３年間の長期安全性追跡調査での発現例数を集計。※：ＮＩＨＳＥＥＲｄａｔａｂａｓｅに含まれていない非黒色腫性皮膚癌については除外。また、関節リウマチ患者での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数を［関節リウマチ全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］に示した。本剤投与群では予測例数５２．３７例に対し観察例数は５０例、プラセボ群では、予測例数１３．６１例に対し観察例数は１０例であった。［関節リウマチ全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］１）．関節リウマチ全試験＊（プラセボ投与例）：①．悪性リンパ腫（ａ）：全例追跡期間１６２６人・年；悪性腫瘍観察例数０；悪性腫瘍予測例数０．４６。②．非黒色腫性皮膚癌（ｂ）：全例追跡期間１６１１人・年；悪性腫瘍観察例数６；悪性腫瘍予測例数ＮＡ。③．前記以外の悪性腫瘍（ｃ）：全例追跡期間１６０４人・年；悪性腫瘍観察例数１０；悪性腫瘍予測例数１３．１６。④．悪性腫瘍計（ａ＋ｃ）※：全例追跡期間１６０４人・年；悪性腫瘍観察例数１０；悪性腫瘍予測例数１３．６１。２）．関節リウマチ全試験＊（レミケード投与例）：①．悪性リンパ腫（ａ）：全例追跡期間６３９１人・年；悪性腫瘍観察例数９；悪性腫瘍予測例数１．７９。②．非黒色腫性皮膚癌（ｂ）：全例追跡期間６３５７人・年；悪性腫瘍観察例数２４；悪性腫瘍予測例数ＮＡ。③．前記以外の悪性腫瘍（ｃ）：全例追跡期間６３４３人・年；悪性腫瘍観察例数４１；悪性腫瘍予測例数５０．８０。④．悪性腫瘍計（ａ＋ｃ）※：全例追跡期間６３３１人・年；悪性腫瘍観察例数５０；悪性腫瘍予測例数５２．３７。＊：既に終了した関節リウマチ試験の試験期間中及び３年間又は５年間の長期安全性追跡調査での発現例数を集計。※：ＮＩＨＳＥＥＲｄａｔａｂａｓｅに含まれていない非黒色腫性皮膚癌については除外。また、全臨床試験における悪性腫瘍の観察例数及び予測例数を［全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］に示した。本剤投与群の予測例数１０５．１８例に対し観察例数は１０６例、プラセボ群では予測例数１９．４６例に対して観察例数が１５例であった。［全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数］１）．全試験＊（プラセボ投与例）：①．悪性リンパ腫（ａ）：全例追跡期間２９０６人・年；悪性腫瘍観察例数１；悪性腫瘍予測例数０．７２。②．非黒色腫性皮膚癌（ｂ）：全例追跡期間２８８７人・年；悪性腫瘍観察例数１２；悪性腫瘍予測例数ＮＡ。③．前記以外の悪性腫瘍（ｃ）：全例追跡期間２８７７人・年；悪性腫瘍観察例数１４；悪性腫瘍予測例数１８．７５。④．悪性腫瘍計（ａ＋ｃ）※：全例追跡期間２８７７人・年；悪性腫瘍観察例数１５；悪性腫瘍予測例数１９．４６。２）．全試験＊（レミケード投与例）：①．悪性リンパ腫（ａ）：全例追跡期間１７８５２人・年；悪性腫瘍観察例数１４；悪性腫瘍予測例数４．１３。②．非黒色腫性皮膚癌（ｂ）：全例追跡期間１７７２１人・年；悪性腫瘍観察例数６７；悪性腫瘍予測例数ＮＡ。③．前記以外の悪性腫瘍（ｃ）：全例追跡期間１７７２０人・年；悪性腫瘍観察例数９２；悪性腫瘍予測例数１０１．３０。④．悪性腫瘍計（ａ＋ｃ）※：全例追跡期間１７７０７人・年；悪性腫瘍観察例数１０６；悪性腫瘍予測例数１０５．１８。＊：既に終了した試験の試験期間中及び３年間又は５年間の長期安全性追跡調査での発現例数を集計。※：ＮＩＨＳＥＥＲｄａｔａｂａｓｅに含まれていない非黒色腫性皮膚癌については除外。１５．２．非臨床試験に基づく情報本剤はヒト及びチンパンジーのＴＮＦαのみに結合能を有し、ラットやカニクイザル等の一般的に動物実験に使用される動物種のＴＮＦαと結合しない。このため、がん原性試験は実施されていない。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．感染症（３．５％）：敗血症、肺炎（ニューモシスティス肺炎を含む）、真菌感染症、脳炎、髄膜炎（リステリア菌性髄膜炎を含む）、骨髄炎等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれることがある。なお、死亡に至った症例の多くは、感染症によるものであった〔１．１、１．２．１、２．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．結核（０．３％）：結核の発症は、投与初期からあらわれる可能性がある（また、肺外結核（髄膜結核、胸膜結核、リンパ節結核等）もあらわれることがあることからその可能性も十分考慮した観察を行うこと）〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、９．１．２参照〕。１１．１．３．重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（０．６％）：ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、気管支痙攣、血圧上昇、血圧低下、血管浮腫、チアノーゼ、低酸素症、発熱、蕁麻疹等の重篤な副作用）、痙攣があらわれることがある。また、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎに引き続き脳出血、脳梗塞があらわれることがある〔１．３．１、２．３、８．６、８．８、９．１．７、１４．２．２参照〕。１１．１．４．脱髄疾患（０．１％）：多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等があらわれることがある〔１．１、１．４、２．４、９．１．４参照〕。１１．１．５．間質性肺炎（０．５％）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤及びメトトレキサート製剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。主としてメトトレキサート製剤併用時において、間質性肺炎を発現し致命的経過をたどった症例が報告されている〔８．４、９．１．５参照〕。１１．１．６．肝機能障害（０．１％）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＬＤＨ上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある。１１．１．７．遅発性過敏症（０．６％）：筋肉痛、発疹、発熱、多関節痛、そう痒、手浮腫・顔面浮腫、嚥下障害、蕁麻疹、咽頭痛、頭痛等を伴う遅発性過敏症（３日以上経過後）があらわれることがある〔１．３．２、２．３、８．６、９．１．７参照〕。１１．１．８．抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性化を伴うループス様症候群（０．４％）：抗ｄｓＤＮＡ抗体が陽性化し、関節痛、筋肉痛、皮疹等の症状があらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止すること。１１．１．９．重篤な血液障害（０．１％）：汎血球減少、血小板減少、白血球減少、顆粒球減少、血球貪食症候群、血小板減少性紫斑病があらわれることがある〔９．１．６参照〕。１１．１．１０．横紋筋融解症（頻度不明）：脱力感、筋肉痛、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．精神・神経系：（５％以上）頭痛、（１％以上～５％未満）浮動性めまい、感覚鈍麻、異常感覚、（１％未満）頭部不快感、体位性めまい、知覚過敏、失神、嗅覚錯誤、味覚異常、神経痛、不随意性筋収縮、片頭痛、振戦、運動過多、ジスキネジー、脳梗塞、協調運動異常、不眠症、不安、神経過敏、うつ病、感情不安定、多幸気分、錯乱、傾眠（眠気）、（頻度不明）多発性神経障害、ニューロパシー、てんかん発作。２）．血液：（１％以上～５％未満）貧血（鉄欠乏性貧血、溶血性貧血）、カリウム減少、血小板数増加、（１％未満）リンパ節炎、脾腫、単球減少症、リンパ球減少症、リンパ球増加症、単球増加症、白血球増加症、好中球増加症、好酸球増加症、赤血球異常、低カリウム血症、好酸球数減少、骨髄球数増加、アミラーゼ増加、総蛋白減少、総蛋白増加、アルブミン減少、クロール減少、ナトリウム減少、血沈亢進、リンパ球形態異常（異形リンパ球）、リンパ節症、後骨髄球数増加、尿酸増加、カリウム増加、ＣＲＰ増加、ヘマトクリット減少、（頻度不明）血栓性血小板減少性紫斑病。３）．循環器：（１％以上～５％未満）ほてり、潮紅、高血圧、低血圧、動悸、血圧低下、血圧上昇、（１％未満）血腫、蒼白、末梢性虚血、徐脈、不整脈、頻脈、心室性期外収縮、狭心症、心不全、心拍数増加、（頻度不明）血管炎（ＩｇＡ血管炎）。４）．呼吸器：（５％以上）気道感染、咽喉頭炎、（１％以上～５％未満）呼吸困難、気管支炎、咳嗽、鼻炎、副鼻腔炎、（１％未満）発声障害、咽喉絞扼感、鼻出血、胸膜炎、胸水、喘息、気管支痙攣、胸部Ｘ線異常（胸部ＣＴ異常）、ＰａＯ２低下、ＫＬ－６増加、扁桃炎、（頻度不明）間質性肺線維症。５）．肝臓：（１％以上～５％未満）ＡＬＰ増加、（１％未満）脂肪肝、肝炎、胆嚢炎、肝腫大、高ビリルビン血症。６）．泌尿器：（５％以上）血尿（尿潜血）、（１％以上～５％未満）尿路感染、尿中ブドウ糖陽性、尿中蛋白陽性、ＢＵＮ増加、尿沈渣、（１％未満）腎盂腎炎、排尿困難、尿中白血球陽性、頻尿、クレアチニン増加、尿中ウロビリノーゲン増加、膀胱炎。７）．消化器：（５％以上）悪心、（１％以上～５％未満）嘔吐、下痢、腹痛、便秘、胃腸炎、口内炎、歯周病、（１％未満）上腹部痛、嚥下障害、逆流性食道炎、腸閉塞、腸管狭窄、消化不良、血便、腸管穿孔、胃炎、痔核、肛門周囲痛、憩室炎、腹部膨満、胃ポリープ、胃潰瘍、腹膜炎、腹部不快感、腸炎、胃不快感、軟便、放屁、口腔内潰瘍形成、歯痛、口唇炎、口腔内痛、齲歯、唾液腺炎、口渇、舌炎。８）．皮膚：（５％以上）発疹（膿疱性皮疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、小水疱性皮疹、そう痒性皮疹、湿疹、紅斑性皮疹、頭部粃糠疹、丘疹、血管炎性皮疹）、（１％以上～５％未満）皮膚白癬、皮膚炎（脂漏性皮膚炎、水疱性皮膚炎、乾癬様皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎）、毛包炎、皮膚そう痒症、蕁麻疹、紅斑（発赤）、多汗症、（１％未満）麦粒腫、せつ、皮膚真菌感染、皮膚裂傷、皮膚嚢腫、ざ瘡、皮膚乾燥、皮膚変色、皮膚剥脱、脱毛症、乾癬、斑状出血、点状出血、皮膚潰瘍、脂漏、皮膚過角化、光線過敏性反応、皮膚腫瘤、多毛症、アトピー性皮膚炎。９）．投与部位：（１％未満）注射部位反応（注射部位疼痛、注射部位炎症、注射部位腫脹、注射部位出血、注射部位そう痒感）。１０）．眼：（１％未満）眼内炎、涙器障害、角膜炎、眼瞼炎、視覚障害、眼痛、眼球乾燥、羞明、強膜炎、緑内障、眼圧上昇、眼脂、結膜炎、結膜充血、視野欠損、網膜静脈閉塞。１１）．耳：（１％未満）耳痛、回転性めまい、耳鳴、耳不快感（耳閉感）、耳感染（外耳炎、中耳炎、迷路炎）。１２）．筋・骨格系：（１％以上～５％未満）関節痛、筋痛、（１％未満）関節腫脹、背部痛、筋骨格硬直、頚部痛、関節炎、骨痛、腱炎、筋力低下、滑液包炎、ＣＫ増加、筋骨格痛、（頻度不明）皮膚筋炎、多発性筋炎。１３）．抵抗機構：（５％以上）自己抗体陽性（抗ＤＮＡ抗体陽性、抗カルジオリピン抗体陽性、抗核抗体陽性）、ウイルス感染（帯状疱疹、単純ヘルペス、インフルエンザ様疾患、インフルエンザ）、（１％以上～５％未満）膿瘍、（１％未満）免疫グロブリン増加、爪周囲炎、限局性感染、サイトメガロウイルス抗原陽性、食道カンジダ症、蜂巣炎、（頻度不明）ニューモシスティス症、サルモネラ症、サルコイドーシス、非結核性マイコバクテリア感染（非結核性抗酸菌症）、クリプトコッカス症。１４）．代謝：（１％以上～５％未満）高コレステロール血症、（１％未満）糖尿病、高血糖、抗利尿ホルモン不適合分泌、コレステロール減少、トリグリセリド増加。１５）．その他：（５％以上）発熱、（１％以上～５％未満）悪寒、熱感、倦怠感、疲労、胸痛、疼痛、浮腫（末梢性浮腫、顔面浮腫、全身性浮腫、眼窩周囲浮腫、血管浮腫、咽頭浮腫、喉頭浮腫）、（１％未満）腟感染、勃起不全、乳房肥大、亀頭包皮炎、不規則月経、腟出血、性器分泌物（白帯下）、無力症、不快感、胸部不快感、嚢胞、食欲不振、食欲亢進、過敏症、体重増加、体重減少、子宮平滑筋腫、リビドー減退、末梢腫脹。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序インフリキシマブはクローン病や関節リウマチの病態形成に密接に関与しているＴＮＦαの作用を阻害する。その機序は可溶性ＴＮＦαの生物活性を中和するとともに、膜結合型ＴＮＦα発現細胞をＣＤＣ（補体依存性細胞傷害）あるいはＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介型細胞傷害）により傷害すること、ならびに受容体に結合したＴＮＦαを解離させることによりＴＮＦαの作用を阻害すると考えられている。〈本剤〉１８．２可溶性ＴＮＦα結合作用可溶性ＴＮＦα及び膜結合型ＴＮＦαに対して、先行バイオ医薬品注）と同程度の結合親和性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３膜結合型ＴＮＦα発現細胞に対する傷害作用１８．３．１ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を有することから、ＡＤＣＣ及びＣＤＣにより膜結合型ＴＮＦαを発現するＴＮＦα産生細胞を傷害し、そのＡＤＣＣ活性及びＣＤＣ活性は先行バイオ医薬品注）と同程度であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３．２膜結合型ＴＮＦα発現細胞に対してｒｅｖｅｒｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇによってアポトーシスを誘導し、そのアポトーシス誘導活性は先行バイオ医薬品注）と同程度であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．４ＴＮＦα生物活性に対する中和作用マウス肉腫細胞株ＷＥＨＩ‐１６４細胞に対するＴＮＦα誘発細胞傷害を阻害し、そのＴＮＦα中和活性は先行バイオ医薬品注）と同程度であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。注）先行バイオ医薬品：ＥＵで承認されたインフリキシマブ製剤〈レミケード点滴静注用１００〉１８．５可溶性ＴＮＦα結合作用可溶性ＴＮＦαへの結合定数は１．０４×１０の１０乗／Ｍであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．６ＩＬ‐６産生抑制作用ＴＮＦα刺激による線維芽細胞からのＩＬ‐６産生を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．７膜結合型ＴＮＦα発現細胞に対する傷害作用ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を有することから、ＣＤＣ及びＡＤＣＣにより膜結合型ＴＮＦαを発現するＴＮＦα産生細胞を傷害した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．８受容体結合ＴＮＦα解離作用ＴＮＦα受容体に結合したＴＮＦαとも結合し、ＴＮＦαを受容体から解離させ、接着分子（ＩＣＡＭ‐１、ＶＣＡＭ‐１）の発現を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．９ＴＮＦα生物活性に対する中和作用ヒトＴＮＦαトランスジェニックマウスの死亡率軽減作用が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本剤〉１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート併用下（１２．５－２５ｍｇ／週）で、本剤及び先行バイオ医薬品注）３ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き８週間隔で５４週間反復投与した。３０週時点のＡＣＲ２０％改善基準に基づく改善率は、本剤及び先行バイオ医薬品注）群でそれぞれ６０．９％（１８４／３０２例）及び５８．６％（１７８／３０４例）であり、群間差の推定値の９５％信頼区間は、同等性許容域［－１５％、１５％］の範囲内に含まれ、両剤の治療効果の同等性が確認された。表．本剤又は先行バイオ医薬品注）の３０週時におけるＡＣＲ２０改善率（改善基準に達した例数／例数※）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤先行バイオ医薬品注）ＡＣＲ２０６０．９％（１８４／３０２例）５８．６％（１７８／３０４例）※：無作為割付集団例数注）先行バイオ医薬品：ＥＵで承認されたインフリキシマブ製剤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群４３．７％（１３２／３０２例）及び先行バイオ医薬品注）群４５．０％（１３５／３００例）であった。主な副作用（本剤群・先行バイオ医薬品注）群）は、潜伏結核（７．０％・６．３％）、注入に伴う反応（３．３％・３．７％）、薬物過敏症（２．０％・３．７％）、鼻咽頭炎（３．６％・２．０％）、上気道感染（３．３％・２．０％）、尿路感染（２．６％・３．０％）であった。注）先行バイオ医薬品：ＥＵで承認されたインフリキシマブ製剤〈レミケード点滴静注用１００〉１７．１．２クローン病（１）国内第ＩＩ相試験（単回投与）活動期クローン病患者２５例を対象とし、本剤１、３、５、１０ｍｇ／ｋｇを単回投与した。本剤５ｍｇ／ｋｇを投与した群のうち、ＩＯＩＢＤ指標（投与４週後の値が投与前より２点以上減少もしくは１点以下）では５例中４例、ＣＤＡＩ指標（投与４週後の値が投与前より７０ポイント以上減少）では４例中３例が有効であった。副作用発現頻度（臨床検査値異常変動は除く）は、本剤５ｍｇ／ｋｇ投与群で７１．４％（５／７例）であった。主な副作用は、眠気４２．９％（３／７例）であった。（２）国内第ＩＩＩ相試験（維持投与）本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し１０週までに改善（ＣＤＡＩ値が２５％以上かつ７０ポイント以上の減少）を認めた中等から重度のクローン病患者５７例に６週以降は８週間隔で４６週まで投与し、効果が消失した場合はそれ以降４週間隔で５０週まで投与した。５４週後の改善率は８２．５％（４７／５７例）、寛解率は６１．４％であった（４週間隔投与を行った症例も含む）。なお、４週移行例の最終評価時の改善率は８３．３％（１５／１８例）、寛解率は５５．６％（１０／１８例）であった。副作用発現頻度は、８９．１％（５７／６４例）であった。主な副作用は、ＤＮＡ抗体陽性５３．１％（３４／６４例）であった。（３）国内第ＩＩＩ相試験（増量投与）本剤５ｍｇ／ｋｇ８週間隔投与では効果が維持できないクローン病患者３９例を対象とし、本剤１０ｍｇ／ｋｇ８週間隔で３２週まで投与した。増量８週時点における１０ｍｇ／ｋｇ投与前からのＣＤＡＩ値の減少量（中央値）は９５．０（３３例）であった。（４）国内試験（増量投与含む）（小児）本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し１０週までに改善（ＰＣＤＡＩが１５ポイント以上減少、かつ３０以下）を認めた中等症から重症の小児のクローン病患者１４例に６週以降は８週間隔で４６週まで投与し、効果が減弱した場合はそれ以降１０ｍｇ／ｋｇを８週間隔で４６週まで投与した。５４週後の改善率は９１．７％（１１／１２例）、寛解率（ＰＣＤＡＩ値が１０以下）は７５．０％（９／１２例）であった（１０ｍｇ／ｋｇ８週間隔投与の増量投与を行った症例も含む）。本剤５ｍｇ／ｋｇ８週間隔で効果が減弱した５例において、本剤１０ｍｇ／ｋｇ８週間隔で投与したとき、増量８週後の寛解率は６０．０％（３／５例）であった。１７．１．３中等度から重度の活動期にあるクローン病患者（１）海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（単回投与）既存治療で効果不十分な中等度から重度の活動期にあるクローン病患者に、プラセボ及び本剤５ｍｇ／ｋｇを単回投与した。その結果、有効率（投与４週後におけるＣＤＡＩ値が投与前より７０ポイント以上減少）はプラセボ群１７％（４／２４例）に対して、５ｍｇ／ｋｇ群では８１％（２２／２７例）であり、有意差が認められた。副作用発現頻度は、本剤投与群で４４．４％（１２／２７例）及びプラセボ群で２４．０％（６／２５例）であった。主な副作用は、本剤投与群でめまい７．４％（２／２７例）、疲労感７．４％（２／２７例）であった。（２）海外第ＩＩＩ相試験（維持投与）（ＡＣＣＥＮＴＩ試験）本剤５ｍｇ／ｋｇを単回投与し、２週に改善（ＣＤＡＩ値が２５％以上かつ７０ポイント以上減少）が認められた活動期クローン病患者に、その後２、６週、以降は８週間隔で４６週までプラセボ又は本剤５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇを投与した。その結果、初回投与後に認められた効果が消失するまでの期間は本剤維持群で有意に長く（ｐ＝０．００２）、その期間はプラセボ維持群１９週に対して、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ維持群ではそれぞれ３８週（ｐ＝０．００２）、５４週以上（ｐ＜０．００１）であった。副作用発現頻度は、本剤５ｍｇ／ｋｇ維持群で６５．３％（１２６／１９３例）、本剤１０ｍｇ／ｋｇ維持群で５８．９％（１１３／１９２例）、プラセボ維持群で５３．２％（１００／１８８例）であった。１７．１．４外瘻を有するクローン病患者（１）海外第ＩＩＩ相試験（３回投与）既存治療で効果不十分な外瘻を有するクローン病患者に、プラセボ及び本剤５ｍｇ／ｋｇを３回（初回、２週後、６週後）投与した。その結果、有効率（連続した２回の観察時に半数以上の瘻孔が閉鎖）はプラセボ群２６％（８／３１例）に対して、５ｍｇ／ｋｇ群では６８％（２１／３１例）であり、有意差が認められた。副作用発現頻度は、本剤５ｍｇ／ｋｇ投与群で４８．４％（１５／３１例）、本剤１０ｍｇ／ｋｇ投与群で５３．１％（１７／３２例）、プラセボ群で４５．２％（１４／３１例）であった。主な副作用は、５ｍｇ／ｋｇ群で頭痛１６．１％（５／３１例）、１０ｍｇ／ｋｇ群で疲労感１２．５％（４／３２例）であった。（２）海外第ＩＩＩ相試験（維持投与）（ＡＣＣＥＮＴＩＩ試験）本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、１０週、１４週で改善（半数以上の瘻孔が閉鎖）が認められた外瘻を有するクローン病患者に、その後８週間隔で４６週までプラセボ又は本剤５ｍｇ／ｋｇを投与した。その結果、１４週以降の効果消失までの期間（中央値）はプラセボ維持群１４週間に対して、５ｍｇ／ｋｇ維持群は４０週間を超え、５ｍｇ／ｋｇ維持群ではプラセボ維持群と比較して有意に長く効果を維持できることが示された（ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は、本剤５ｍｇ／ｋｇ維持群で４７．１％（６５／１３８例）及びプラセボ維持群で６０．４％（８７／１４４例）であった。１７．１．５関節リウマチ（１）国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート併用下（６ｍｇ／週以上）で、プラセボ及び本剤３ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に反復投与した（二重盲検比較試験）。その結果、１４週後のＡＣＲ基準２０％以上改善率は、プラセボ群２３．４％（１１／４７例）に対して、本剤投与群６１．２％（３０／４９例）であり、有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。また、この二重盲検比較試験に参加した患者に対して、二重盲検比較試験の用量に関わらず引き続き３ｍｇ／ｋｇを８週間隔で４回投与した。その結果、最終投与８週後のＡＣＲ基準２０％以上改善率は５３．３％（２４／４５例）であり、有効性の維持が認められた。副作用発現頻度（随伴症状）は、本剤３ｍｇ／ｋｇ投与群で４９．０％（２４／４９例）及びプラセボ群で５１．１％（２４／４７例）であった。主な副作用（随伴症状）は、３ｍｇ／ｋｇ群で発熱１２．２％（６／４９例）であった。（２）国内第ＩＩＩ相試験（増量試験）メトトレキサート併用下（６ｍｇ／週以上）で本剤３ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇあるいは１０ｍｇ／ｋｇを８週間隔で反復投与した。成績は次のとおりであった。・増量による効果：５４週後のＡＣＲ‐Ｎ改善（平均値±ＳＤ）は３ｍｇ／ｋｇ群（９９例）５１．３±３２．１、６ｍｇ／ｋｇ群（１０４例）５３．８±３４．４、１０ｍｇ／ｋｇ群（１０４例）５８．３±３１．３であり、１０ｍｇ／ｋｇ群では３ｍｇ／ｋｇ群に対して有意差が認められた（ｐ＝０．０２４）。１０週後にＡＣＲ基準２０％以上改善を満たさなかった患者の５４週後のＡＣＲ基準２０％以上改善率は３ｍｇ／ｋｇ投与３７．５％（９／２４例）、６ｍｇ／ｋｇ投与６１．５％（１６／２６例）、１０ｍｇ／ｋｇ投与６１．５％（１６／２６例）であった。・関節破壊の進展防止：関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ）で評価した結果、本剤投与後の１年間のスコア変化は３ｍｇ／ｋｇ群０．００、６ｍｇ／ｋｇ群０．４８、１０ｍｇ／ｋｇ群０．００（いずれも中央値）であった。副作用発現頻度は、８６．１％（１７９／２０８例）であった。主な副作用は、ＤＮＡ抗体陽性５３．８％（１１２／２０８例）であった。（３）海外第ＩＩＩ相試験（ＡＴＴＲＡＣＴ試験）メトトレキサート製剤に効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート併用下（１２．５ｍｇ／週以上）で、プラセボ及び本剤３ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き８週間隔で５４週間反復投与した。成績は次記のとおりであった。・症状の軽減：５４週後のＡＣＲ基準２０％以上改善率は、プラセボ投与群（ＭＴＸ単独群）１７．０％（１５／８８例）に対し、本剤投与群では４１．９％（３６／８６例）であり、有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。・関節破壊の進展防止：投与前から５４週までの関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ）で評価した結果、プラセボ群が４．００（中央値）悪化したのに対して、本剤投与群は０．５０（中央値）であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（ｐ＜０．００１）。・身体機能障害の改善：投与前から５４週までの日常生活動作（ＡＤＬ）の改善をＨＡＱスコア（活動制限と介護の必要性等を評価する指標）で評価した結果、プラセボ群０．１（中央値）に対して本剤投与群０．３（中央値）で有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。また、健康関連ＱＯＬ（ＳＦ‐３６）の身体的健康サマリースコアの変化は、プラセボ群０．６（中央値）に対して本剤投与群１．２（中央値）であり、有意差が認められた（ｐ＝０．００２）。副作用発現頻度は、本剤投与群で６２．５％（５５／８８例）及びプラセボ群で４４．２％（３８／８６例）であった。主な副作用は、本剤投与群で頭痛１４．８％（１３／８８例）であった。１７．１．６ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎（１）国内第ＩＩＩ相試験ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎患者を対象とし、本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に反復投与した。その結果、１４週間あたりの眼発作回数（平均値±ＳＤ）は、投与前１０．１７±１０．６０回から投与後０．６６±０．９８回となり、有意に減少した（ｐ＜０．００１）。また、１４週間あたりの眼発作回数は、投与前後において１２例中１１例で減少した。副作用発現頻度は、１００％（１２／１２例）であった。主な副作用は、ＤＮＡ抗体陽性５８．３％（７／１２例）、皮膚炎４１．７％（５／１２例）であった。１７．１．７乾癬（１）国内第ＩＩＩ相試験尋常性乾癬患者と乾癬性関節炎患者（局面型皮疹が体表面積の１０％以上、かつＰＡＳＩ（ＰｓｏｒｉａｓｉｓＡｒｅａａｎｄＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ）スコアが１２以上）を対象とし、プラセボ及び本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与した（検証的試験）。その結果、１０週後のＰＡＳＩスコア７５％改善率は、プラセボ群０．０％（０／１９例）に対して、本剤投与群６８．６％（２４／３５例）であり、有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。尋常性乾癬患者（局面型皮疹が体表面積の１０％以上、かつＰＡＳＩスコアが１２以上）、乾癬性関節炎患者（腫脹関節数及び疼痛関節数が５以上、かつＣＲＰが１．５ｍｇ／ｄＬ以上又は朝のこわばりが４５分以上）、膿疱性乾癬患者及び乾癬性紅皮症患者を対象とし、本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き８週間隔で４６週後まで投与した（長期投与試験）。その結果、最終評価において、尋常性乾癬患者のＰＡＳＩスコア７５％改善率は５４．１％（２０／３７例）、乾癬性関節炎患者のＡＣＲ基準２０％改善率は８３．３％（１０／１２例）、膿疱性乾癬患者と乾癬性紅皮症患者の全般改善度が「消失又は改善」の割合はそれぞれ５７．１％（４／７例）、８７．５％（７／８例）であった。副作用発現頻度は、本剤投与群で８５．７％（３０／３５例）及びプラセボ群で３６．８％（７／１９例）であった。主な副作用は、本剤投与群でＤＮＡ抗体陽性６８．６％（２４／３５例）であった。（２）国内第ＩＩＩ相試験（増量投与）本剤５ｍｇ／ｋｇ８週間隔投与では効果が維持できない乾癬患者５１例（尋常性乾癬患者３１例、乾癬性関節炎患者８例、膿疱性乾癬患者７例、乾癬性紅皮症患者５例）を対象とし、本剤１０ｍｇ／ｋｇ８週間隔で３２週まで投与した。ＰＡＳＩスコアは本剤５ｍｇ／ｋｇ投与前のスコアを基準値とした。増量２４週時点におけるＰＡＳＩスコア７５％改善率は尋常性乾癬患者では４０．７％（１１／２７例）、乾癬性関節炎患者では４２．９％（３／７例）、膿疱性乾癬患者では３３．３％（２／６例）、乾癬性紅皮症患者では４０．０％（２／５例）であった。副作用発現頻度は、７４．５％（３８／５１例）であった。（３）海外第ＩＩＩ相試験（ＩＭＰＡＣＴ２試験）乾癬性関節炎患者（腫脹関節数及び疼痛関節数が５以上、かつＣＲＰが１．５ｍｇ／ｄＬ以上又は朝のこわばりが４５分以上）を対象とし、プラセボ及び本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き８週間隔で４６週後まで投与した。その結果、１４週後のＡＣＲ基準２０％改善率はプラセボ群１１．０％（１１／１００例）に対して、本剤投与群５８．０％（５８／１００例）であり、有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ＭｏｄｉｆｉｅｄＳｈａｒｐＳｃｏｒｅ）で評価した結果、２４週後のスコア変化（平均値±標準偏差）はプラセボ群０．８２±２．６２に対して、本剤投与群－０．７０±２．５３であり、有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は、本剤投与群で４８．２％（９２／１９１例）及びプラセボ群で２６．５％（２６／９８例）であった（２２週まではプラセボ、２４週以降は本剤を投与した症例を含む）。主な副作用は、本剤投与群で上気道感染１１．０％（２１／１９１例）であった。１７．１．８強直性脊椎炎（１）国内第ＩＩＩ相試験既存治療で効果不十分な強直性脊椎炎患者を対象とし、本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き６週間隔で投与した（非盲検下）。その結果、２４週後、４８週後のＡＳＡＳ（ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｉｎＡｎｋｙｌｏｓｉｎｇＳｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）基準２０％以上改善率はそれぞれ９７．０％（３２／３３例）、９６．９％（３１／３２例）であった。副作用発現頻度は、８７．９％（２９／３３例）であった。主な副作用は、ＤＮＡ抗体陽性４８．５％（１６／３３例）であった。（２）海外第ＩＩＩ相試験（ＡＳＳＥＲＴ試験）既存治療で効果不十分な強直性脊椎炎患者を対象とし、プラセボ及び本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き６週間隔で投与した。その結果、２４週後のＡＳＡＳ基準２０％以上改善率はプラセボ群１９．２％（１５／７８例）に対し、本剤投与群では６１．２％（１２３／２０１例）であり、有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は、本剤投与群で６４．９％（１３１／２０２例）及びプラセボ群で４８．０％（３６／７５例）であった。主な副作用は、本剤投与群で頭痛７．９％（１６／２０２例）であった。１７．１．９潰瘍性大腸炎（１）国内第ＩＩＩ相試験既存治療（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な潰瘍性大腸炎患者２０８例を対象とし、プラセボ及び本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き８週間隔で２２週後まで投与し、３０週後まで有効性を評価した。その結果、主要有効性評価項目である８週後のＭａｙｏスコア改善率は、プラセボ群３５．６％（３７／１０４例）に対し、本剤投与群５４．８％（５７／１０４例）であり、本剤は有意に高い改善率を示した（ｐ＝０．００５）。副作用発現頻度は、本剤投与群で７３．１％（７６／１０４例）及びプラセボ群で５９．６％（６２／１０４例）であった。主な副作用は、本剤投与群でＤＮＡ抗体陽性５１．９％（５４／１０４例）であった。（２）海外第ＩＩＩ相試験（ＡＣＴ１試験）既存治療（ステロイド、アザチオプリン等）で効果不十分な潰瘍性大腸炎患者２４２例に対し、プラセボ及び本剤５ｍｇ／ｋｇを初回、２週後、６週後に投与し、引き続き８週間隔で４６週まで投与し、５４週後まで有効性を評価した。その結果、主要有効性評価項目である８週後のＭａｙｏスコア改善率は、プラセボ群３７．２％（４５／１２１例）に対し、本剤投与群６９．４％（８４／１２１例）であり、本剤は有意に高い改善率を示した（ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は、本剤投与群で４８．８％（５９／１２１例）及びプラセボ群で４２．１％（５１／１２１例）であった。主な副作用は、本剤投与群で頭痛９．９％（１２／１２１例）であった。