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ビプリブ点滴静注用４００単位
| 一般名 | ベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え）静注用 |
|---|---|
| YJコード | 3959416F1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・４００単位１瓶 |
| 薬価 | 305550.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ゴーシェ病の諸症状（貧血、血小板減少症、肝脾腫及び骨症状）の改善。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤はゴーシェ病と確定診断された患者にのみ使用すること。５．２．ゴーシェ病の神経症状に対する本剤の効果は期待できない。５．３．ゴーシェ病２型患者における諸症状＜特に骨症状＞及びゴーシェ病３型患者における諸症状＜特に骨症状＞に対する本剤の効果は必ずしも十分な有効性が示されていない〔８．４参照〕。
用法・用量
通常、ベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり６０単位を隔週点滴静脈内投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与速度が速いとｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現しやすいため、患者の状態を観察しながら、６０分以上かけて投与すること。なお、日局注射用水で溶解し日局生理食塩液で希釈した後に投与すること〔１１．１．１、１４．１．１、１４．１．２参照〕。７．２．イミグルセラーゼ（遺伝子組換え）から本剤に切替える場合は、目安としてイミグルセラーゼ（遺伝子組換え）と同一用量で本剤の投与を開始する。７．３．患者の状態に応じて本剤の用量を調整することができる（なお、体重１ｋｇあたり６０単位を超える用量は臨床試験では検討されていない）〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと〔２．禁忌の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．臨床試験において本剤のＩｇＧ抗体産生（１％）が報告されているため、定期的にベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え）に対するＩｇＧ抗体検査を行うことが望ましい。８．３．貧血の十分な改善効果を得るために、鉄が不足している場合は鉄剤の補給を行うこと。８．４．治療にあたっては、本剤のゴーシェ病２型及び３型に対する効果については、必ずしも十分な検証がなされていないことを患者に十分に説明し、インフォームド・コンセントを得ること〔５．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分又は他の酵素補充療法に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（乳汁中への移行は不明である）。（小児等）４歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能が低下していることが多い）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．注射用水での溶解時（１）．溶解時、投与に必要なバイアル数を冷蔵庫から取り出し、室温になるまで放置する。（２）．１バイアルにつき日局注射用水４．３ｍＬで本剤を溶解し、１バイアルあたり４．０ｍＬ（４００単位）を採取する〔７．１参照〕。（３）．溶解するときは静かに混和し、振盪は避けること。（４）．溶解したとき、目視で無色澄明又はわずかに白濁した液であることを確認し、変色や異物が認められる場合は使用しないこと。１４．１．２．生理食塩液での希釈時（１）．注射用シリンジで日局生理食塩液（１００ｍＬ）バッグ内の空気を抜く。（２）．別の注射用シリンジを用いて、患者の体重あたりで計算した一回の投与に必要な容量をバイアルから採取する。（３）．採取した本剤を直接日局生理食塩液バッグに加え希釈し点滴液とする〔７．１参照〕。（４）．希釈するときは静かに混和し、振盪は避けること。（５）．希釈時、わずかに浮遊物（白くふぞろいな形）を認めることがあるが、投与可能である。１４．１．３．凍結、振盪は避けること。本剤は保存剤を含まないため、溶解・希釈後は直ちに使用すること（直ちに使用できない場合は、溶解後又は希釈後２～８℃で保存し、かつ溶解後２４時間以内に投与を終了すること）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．孔径０．２μｍフィルターを使用して投与すること。１４．２．２．他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液を除く＞との混注は避けること。（取扱い上の注意）個包装開封後は遮光保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（本剤投与中又は投与開始２４時間以内に発現する本剤投与と関連する反応）（頻度不明）：重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎとして、アナフィラキシーをおこすことがあるので、投与中及び投与後も観察を十分に行い、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、本剤の投与中にｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頭痛、浮動性めまい、低血圧、高血圧、悪心、疲労、無力症、発熱等）があらわれた場合には、重症度に応じて投与速度を下げるか、一旦投与を中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は副腎皮質ホルモン剤の投与）や緊急措置を行うこと〔７．１、８．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（５％以上）頭痛、浮動性めまい。２）．胃腸障害：（５％以上）悪心、（１～５％未満）腹痛／上腹部痛。３）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）関節痛、背部痛、（１～５％未満）骨痛。４）．臨床検査：（１～５％未満）活性化部分トロンボプラスチン時間延長、（頻度不明）中和抗体陽性。５）．全身障害：（１～５％未満）疲労、無力症、体温上昇、胸部不快感。６）．血管障害：（１～５％未満）潮紅、高血圧、低血圧。７）．心臓障害：（１～５％未満）頻脈。８）．皮膚及び皮下組織障害：（１～５％未満）発疹、じん麻疹、アレルギー性皮膚炎、皮膚そう痒症。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～５％未満）呼吸困難。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ゴーシェ病はライソゾーム酵素であるβ‐グルコセレブロシダーゼ遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。グルコセレブロシダーゼの活性が低下することにより、グルコセレブロシドが主にマクロファージのライソゾームに蓄積し、肝及び脾の腫大、貧血及び血小板減少症、骨痛や骨の異常及び変形をもたらす。ベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え）は、ヒトグルコセレブロシダーゼと同じアミノ酸配列に主要糖鎖として高マンノース型糖鎖を付加した糖タンパク質である。糖鎖を高マンノース型糖鎖とすることで標的であるマクロファージのマンノース受容体を介して細胞内に取り込まれやすくし、ライソゾームに蓄積したグルコセレブロシドをグルコースとセラミドに分解する。１８．２薬理作用ゴーシェ病モデル動物（９Ｖ／ｎｕｌｌマウス）にベラグルセラーゼアルファ（遺伝子組換え）及びイミグルセラーゼ（遺伝子組換え）（いずれも５、１５又は６０単位／ｋｇ）を反復投与した結果、いずれの酵素も肝でのグルコセレブロシド量及び脂質蓄積細胞数が減少した。なお、脾及び肺ではグルコセレブロシド量の変化は認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相臨床試験（非盲検試験）日本人ゴーシェ病患者６例（Ｉ型：成人２例及び小児２例及びＩＩＩ型：小児２例、１１～３９歳）に本剤を５１週間（１２ヵ月間）隔週点滴静脈内投与した。全例がイミグルセラーゼの治療を受けており、投与前のイミグルセラーゼと同一用量（最大６０単位／ｋｇ）の本剤に切り替えた。ヘモグロビン濃度、血小板数、肝容積及び脾容積について効果の維持が認められた。投与５１週におけるベースラインからの変化量の中央値（最小値、最大値）は、ヘモグロビン濃度－０．０５（－０．７、１．０）ｇ／ｄＬ、血小板数－６．２（－１２、６４）×１０の３乗／μＬ、体重補正した肝容積０．０１（－０．１、０．３）％、体重補正した脾容積０．０１（０．０、０．１）％であった。治験期間中に抗ベラグルセラーゼアルファ抗体が認められた被験者はいなかった。［７．３参照］副作用発現頻度は５０．０％（３／６例）であり、その内訳は湿疹、悪心、嘔吐、増殖性網膜症及び網膜剥離がいずれも１６．７％（１／６例）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは１６．７％（１／６例）で認められた。１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（１）用量反応試験（二重盲検並行群間比較試験）酵素補充療法の治療歴のない４歳以上のＩ型ゴーシェ病患者２５例に本剤６０単位／ｋｇ及び４５単位／ｋｇ注）を５１週間（１２ヵ月間）隔週点滴静脈内投与した。投与５１週時又は５３週時におけるベースラインからの変化について、６０単位／ｋｇ群で４５単位／ｋｇ群より体重補正した肝容積及び脾容積の低下が大きかった。［７．３参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤４５単位／ｋｇ群（ｎ＝１３）本剤６０単位／ｋｇ群（ｎ＝１２）ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）ベースライン１０．７±０．４１０．７±０．４投与５３週時１３．２±０．４１３．１±０．５変化量２．４±０．４２．４±０．３変化率２３．８±４．６２３．３±３．４血小板数（１０の３乗／μＬ）ベースライン８４．４±１９．０１０８．０±３１．０投与５３週時１２５．３±２３．４１５８．８±３０．０変化量４０．９±１３．６５０．９±１２．２変化率６６．４±２３．８６５．９±１６．９体重補正した肝容積（％）ベースライン４．０±０．４３．９±０．４投与５１週時３．７±０．４３．１±０．２変化量－０．３０±０．２９－０．８４±０．３３変化率－６．２±５．４－１７．０±４．５体重補正した脾容積（％）ベースライン４．１±１．０３．４±０．７投与５１週時２．２±０．５１．５±０．３変化量－１．９±０．６－１．９±０．５変化率－３９．９±５．５－５０．４±５．３調整済み平均値±標準誤差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は６０．０％（１５／２５例）であり、主な副作用は、頭痛１６．０％（４／２５例）、低血圧及び点状出血がいずれも１２．０％（３／２５例）、血小板減少症、高血圧、関節痛、背部痛、浮動性めまい、傾眠、頻脈及び冷感がいずれも８．０％（２／２５例）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは５６％（１４／２５例）で認められた。（２）イミグルセラーゼとの非劣性試験（二重盲検実薬対照並行群間比較試験）酵素補充療法の治療歴のない３歳以上のＩ型ゴーシェ病患者３４例に本剤６０単位／ｋｇ（１７例）又はイミグルセラーゼ６０単位／ｋｇ（１７例）を３９週間（９ヵ月間）隔週点滴静脈内投与した。ヘモグロビン濃度変化量について、本剤のイミグルセラーゼに対する非劣性が示された（非劣性マージン：－１ｇ／ｄＬ）。ベースラインから投与４１週時までのヘモグロビン濃度変化量の群間差（本剤－イミグルセラーゼ）は０．１３５ｇ／ｄＬであった。［７．３参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤群（ｎ＝１７）イミグルセラーゼ群（ｎ＝１７）ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）ベースライン１１．５±０．３１０．５±０．３投与４１週時１３．１±０．４１１．９±０．３変化量１．６±０．２１．５±０．３変化率１４．３±２．０１５．３±３．２血小板数（１０の３乗／μＬ）ベースライン１６１．１±２２．１１８１．２±２４．６投与４１週時２７１．５±３２．４３２５．６±３１．６変化量１１０．４±１７．２１４４．４±２２．８変化率７７．２±１０．５１１０．７±２３．１体重補正した肝容積（％）ベースライン４．４±０．６４．２±０．３投与４１週時３．１±０．３３．１±０．２変化量－１．３±０．３－１．１±０．２変化率－２５．４±３．４－２３．５±３．４体重補正した脾容積（％）ベースライン２．５±０．６４．２±１．５投与４１週時１．２±０．２１．８±０．６変化量－１．３±０．４－２．５±１．０変化率－４９．８±３．３－４６．４±７．１調整済み平均値±標準誤差、体重補正した脾容積については本剤群、イミグルセラーゼ群ともにｎ＝７－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は４７．１％（８／１７例）であり、主な副作用は、頭痛及びじん麻疹がいずれも１１．８％（２／１７例）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは２９．４％（５／１７例）で認められた。１７．１．３海外第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験（非盲検試験）イミグルセラーゼ１５～６０単位／ｋｇを長期投与されていた９歳以上のＩ型ゴーシェ病患者４０例に本剤をイミグルセラーゼと同一用量（最大６０単位／ｋｇ）で５１週間（１２ヵ月間）隔週点滴静脈内投与した。ヘモグロビン濃度、血小板数、肝容積及び脾容積について効果の維持が認められた。投与５３週（肝脾容積については５１週）におけるベースラインからの変化量の中央値（最小値、最大値）は、ヘモグロビン濃度では０．０３（－１．２、１．１）ｇ／ｄＬ、血小板数９．５（－２０６．０、１１１．８）×１０の３乗／μＬ、体重補正した肝容積は０．０（－０．５、０．６）％、体重補正した脾容積－０．１０（－０．８、０．２）％であった。［７．３参照］副作用発現頻度は２７．５％（１１／４０例）であり、主な副作用は悪心、関節痛、疲労がいずれも７．５％（３／４０例）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは２２．５％（９／４０例）で認められた。１７．１．４海外第Ｉ／ＩＩ相長期継続試験（非盲検試験）酵素補充療法を受けていない１８歳以上のＩ型ゴーシェ病患者に本剤を６０単位／ｋｇで３９週間隔週点滴静脈内投与した後、ゴーシェ病の１年後の治療基準を参考に、１０例に３０～６０単位／ｋｇで累積で最長８９ヵ月間（７年間、前試験の投与期間も含む）隔週点滴静脈内投与した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ法）で評価した骨密度（ＢＭＤ）のＺスコア（平均値とその９５％信頼区間）について、腰椎ＢＭＤのＺスコアはベースライン（前試験の本剤投与開始時）で－１．６（－２．２、－１．０）、大腿骨頚部ＢＭＤのＺスコアはベースラインで－１．５（－２．１、－０．８）であった。ベースラインからの変化量について、腰椎のＺスコアは投与２４ヵ月に０．４（０．１、０．７）、大腿骨頚部ＢＭＤのＺスコアは投与３３ヵ月に０．４（０．２、０．６）と上昇が認められ、投与８１ヵ月におけるベースラインからの変化量は、腰椎のＺスコアでは０．７（０．４、１．０）、大腿骨頚部ＢＭＤのＺスコアでは０．５（０．２、０．７）と、改善が認められた。［７．３参照］副作用発現頻度は１０．０％（１／１０例）であり、骨痛及び疲労がいずれも１０．０％（１／１０例）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは１例でのみ認められた。１７．１．５海外第ＩＩＩ相長期継続試験１７．１．２の（１）及び（２）並びに１７．１．３の海外臨床試験に参加した９３例の成人及び小児患者に継続試験が行われた。用法・用量は、１７．１．２の（１）及び（２）の臨床試験の完了例には６０単位／ｋｇ、１７．１．３の臨床試験の完了例には前試験と同一用量を隔週点滴静脈内投与した。全例に本剤が２年以上隔週点滴静脈内投与された。１８歳以上の患者で検討されたＢＭＤについて、酵素補充療法の治療歴のない患者３１例における腰椎ＢＭＤのＺスコアはベースライン（前試験の本剤投与開始時）で－１．８（－２．２、－１．４）であり、投与２４ヵ月後での変化量は０．６（０．４、０．８）と上昇した。酵素補充療法の治療歴がなく前試験でイミグルセラーゼを９ヵ月投与後に本剤を投与した患者１１例における腰椎ＢＭＤのＺスコアはベースライン（前試験のイミグルセラーゼ投与開始時）で－０．７（－２．０、０．７）であり、投与２４ヵ月後での変化量は０．５（０．２、０．８）と上昇した。イミグルセラーゼの長期治療歴があり前試験で本剤投与に切り替えた患者２９例における腰椎ＢＭＤのＺスコアはベースライン（前試験の本剤投与開始時）で－０．２（－０．７、０．２）であり、投与２４ヵ月後での変化量は０．０８（－０．１、０．２）と維持された。大腿骨頚部のＢＭＤに有意な変化はなかった。［７．３参照］副作用発現頻度は２５．３％（２４／９５例）であり、主な副作用は骨痛、疲労及び高血圧がいずれも３．２％（３／９５例）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎは１１．６％（１１／９５例）で認められた。注）酵素補充療法の治療歴のない患者における推奨用量は６０単位／ｋｇである。