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ストレンジック皮下注８０ｍｇ／０．８ｍＬ
| 一般名 | アスホターゼアルファ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3959418A5027 |
| 剤型・規格 | 液剤・８０ｍｇ０．８ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 895340.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
低ホスファターゼ症。
用法・用量
通常、アスホターゼアルファ（遺伝子組換え）として、１回１ｍｇ／ｋｇを週６回、又は１回２ｍｇ／ｋｇを週３回皮下投与する。なお、患者の状態に応じて、適宜減量する。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．低カルシウム血症があらわれることがあるため、本剤投与後は、定期的に血清カルシウム値を測定し、血清カルシウム値の変動や痙攣、しびれ、失見当識等の症状に注意すること（なお、必要に応じてカルシウムやビタミンＤの補充を考慮すること）〔１１．１．１参照〕。８．２．本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックなど重度アレルギー反応が起こる可能性があるので、異常が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．３．本剤投与中又は投与当日に、本剤投与に関連する投与時反応（発熱、悪寒、易刺激性、悪心、頭痛等）が発現することが報告されているため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと。８．４．本剤投与後、注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位発疹、注射部位変色、注射部位そう痒感、注射部位疼痛、注射部位丘疹、注射部位結節、注射部位萎縮等）が発現することが報告されているため、注射部位反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。なお、注射部位反応は週３回投与よりも週６回投与で多く報告されているため、週６回投与する場合は注射部位反応の発現により注意すること〔１４．２．３参照〕。８．５．頭蓋骨縫合早期癒合症及び異所性石灰化は、低ホスファターゼ症患者に認められる合併症であり本剤との因果関係は不明であるが、臨床試験においてこれらの事象が報告されているため、次の点に注意すること。・５歳未満の患者において頭蓋骨縫合早期癒合症があらわれるおそれがあるので、頭蓋内圧の測定や視神経乳頭浮腫を確認する眼底検査を定期的に実施するなど、観察を十分に行うこと。・眼異所性石灰化や腎臓異所性石灰化など異所性石灰化があらわれるおそれがあるので、眼科検査や腎臓の画像検査（超音波検査等）を定期的に実施するなど、観察を十分に行うこと。８．６．本剤の自己注射にあたっては、患者又はその保護者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。８．６．１．本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又はその保護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。８．６．２．本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。８．６．３．本剤の自己注射にあたっては、注射方法の説明書を必ず読むよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（高齢者）副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（臨床検査結果に及ぼす影響）アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を含む免疫反応試薬を用いた臨床検査の測定値に影響を与えることがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤を投与する際は、必要な液量を正確に吸引できるよう、適切な小容量注射器を選択すること。１４．１．２．本剤を冷蔵庫から取り出した後は、次の点に注意すること。・本剤を冷蔵庫から取り出した後は、１５～３０分かけて室温に戻す（加熱、加温しない）。・本剤を冷蔵庫から取り出した後は、３時間以内に使用すること。１４．１．３．他剤との混注は行わないこと。１４．１．４．本剤は、一回限りの使用とし、使用後の残液は使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は皮下にのみ投与すること。１４．２．２．注射部位１ヵ所あたりの最大投与液量は、１ｍＬとすること。１４．２．３．注射部位反応が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること〔８．４参照〕。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．成人型低ホスファターゼ症に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない（使用経験が少ない）。１５．１．２．市販後において、本剤に対する中和抗体が確認され、治療効果の減弱が認められた症例も報告されている。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存する。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低カルシウム血症（４．２％）〔８．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．全身障害及び投与部位：（１０％以上）発熱、易刺激性、注射部位紅斑、注射部位変色、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位斑、注射部位腫脹、注射部位内出血、注射部位肥厚、注射部位硬結、注射部位反応、注射部位萎縮、（１～１０％未満）悪寒、注射部位結節、注射部位発疹、注射部位丘疹。２）．皮膚：（１０％以上）紅斑、（１～１０％未満）脂肪肥大症、皮膚弛緩症、皮膚変色、皮膚障害、皮膚色素減少。３）．胃腸：（１～１０％未満）口の感覚鈍麻、悪心。４）．筋骨格：（１０％以上）四肢痛、（１～１０％未満）筋肉痛。５）．傷害：（１０％以上）挫傷、（１～１０％未満）瘢痕。６）．血管：（１～１０％未満）ほてり。７）．血液：（１～１０％未満）内出血。８）．感染症：（１～１０％未満）注射部位蜂巣炎。９）．神経系：（１０％以上）頭痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序低ホスファターゼ症は、組織非特異型アルカリホスファターゼ（ＴＮＳＡＬＰ）の遺伝子変異による遺伝子疾患である。ＴＮＳＡＬＰ活性が低下することにより、無機ピロリン酸（ＰＰｉ）及びピリドキサール‐５’‐リン酸塩（ＰＬＰ）等の生体内基質が蓄積し、骨石灰化障害、呼吸不全及び痙攣発作等の症状を呈する。本剤は、ヒトＴＮＳＡＬＰの触媒領域にヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１のＦｃ領域及びデカアスパラギン酸ペプチドを付加させた糖タンパク質である。本剤は、主に骨組織において骨石灰化を阻害するＰＰｉを分解し、産生した無機リン酸（Ｐｉ）がカルシウムとともにハイドロキシアパタイトを生成することにより、骨石灰化を促進する。１８．２その他１８．２．１予防的投与の効果低ホスファターゼ症モデル動物であるＡｋｐ２－／－マウスに、アスホターゼアルファ（遺伝子組換え）を出生時から生後１５日目まで予防的投与したとき、骨石灰化異常及び成長の改善が認められた。また、出生時から生後４３～５２日目まで予防的投与したとき、生存期間の改善が認められた。１８．２．２治療的投与の効果Ａｋｐ２－／－マウスに、アスホターゼアルファ（遺伝子組換え）を生後１５日目から４３日目まで治療的投与したとき、骨石灰化異常、成長及び生存期間の改善が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１第ＩＩ相国際共同試験（日本人を含む周産期型及び乳児型低ホスファターゼ症患者）国内外の生後６ヵ月未満で発症した５歳以下の周産期型及び乳児型低ホスファターゼ症患者２８例（日本人５例）を対象に、本剤１回１．０ｍｇ／ｋｇを週６回、又は１回２．０ｍｇ／ｋｇを週３回皮下投与とした非盲検非対照試験が実施された。ベースラインから投与２４週までのくる病の重症度変化を評価したＸ線画像所見によるＲＧＩ‐Ｃスコア（中央値（最小値、最大値））は、全集団で１．６７（－１．６７、３．００）であり、ベースラインから有意な改善が認められ、投与１２０週までベースラインから増加傾向が認められた。ベースラインから投与２４週、４８週及び９６週における血漿中無機ピロリン酸（以下ＰＰｉ）濃度と血漿中ピリドキサール‐５’‐リン酸塩（以下ＰＬＰ）濃度の変化量（平均値±標準偏差）は、次表に示すようにすべての測定時点で減少していた。本剤投与後の血漿中ＰＰｉと血漿中ＰＬＰの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－測定時期２４週４８週９６週血漿中ＰＰｉ（μＭ）－３．１１±２．６９（ｎ＝２６）－２．２１±２．４１（ｎ＝１５）－０．２６±７．００（ｎ＝１１）血漿中ＰＬＰ（ｎｇ／ｍＬ）－２１８６±４０９１（ｎ＝１７）－１６４５±２７８８（ｎ＝１１）－３９１７±６０４０（ｎ＝９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与１６８週時のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法により推定された生存率とその９５％信頼区間は８４［５７、９５］％であった。２８例中２２例（７８．６％）（うち日本人５例）に抗アスホターゼアルファ抗体が認められ、２８例中１４例（５０％）（うち日本人２例）に中和抗体が認められた。副作用発現頻度は７８．６％（２２／２８例）であり、主な副作用は注射部位紅斑４２．９％（１２／２８例）、注射部位変色、注射部位硬結の各１７．９％（５／２８例）であった。１７．１．２海外第ＩＩ相試験（乳児型及び小児型低ホスファターゼ症患者）外国人の５歳以上１２歳以下の乳児型及び小児型低ホスファターゼ症患者１３例を対象に、本剤１回２ｍｇ／ｋｇを週３回、又は１回３ｍｇ／ｋｇを週３回、２４週間皮下投与とした非盲検試験が実施された（６ｍｇ／ｋｇ／週群６例（乳児型３例、小児型３例）、９ｍｇ／ｋｇ／週群７例（乳児型２例、小児型５例））。本剤投与２４週後は、本剤１回１ｍｇ／ｋｇを週３回３～９ヵ月間皮下投与とされ、その後、本剤１回１ｍｇ／ｋｇを週６回、又は１回２ｍｇ／ｋｇを週３回の皮下投与とされた。また、低ホスファターゼ症患者の自然歴データベースから選択された１６例が既存対照群とされた。ベースラインから投与２４週までのＸ線画像所見によるＲＧＩ‐Ｃスコア（中央値（最小値、最大値））は、本剤全投与群（６ｍｇ／ｋｇ／週群と９ｍｇ／ｋｇ／週群を併合した群）で２．００（０．０、２．３）、既存対照群で０．００（－１．３、２．０）であり、本剤全投与群では既存対照群と比較して有意な改善が認められ、本剤各群のＲＧＩ‐Ｃスコアは投与９６週までベースラインから増加傾向が認められた。ベースラインから投与２４週、４８週及び９６週における血漿中ＰＰｉ濃度と血漿中ＰＬＰ濃度の変化量（平均値±標準偏差）は、次表に示すように、ほぼ全測定時点で減少していた。本剤投与後の血漿中ＰＰｉと血漿中ＰＬＰの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－測定時期２４週４８週９６週血漿中ＰＰｉ（μＭ）６ｍｇ／ｋｇ／週群－１．８０±０．５１（ｎ＝６）－２．０９±０．７２（ｎ＝６）－０．５０±１．０３（ｎ＝６）９ｍｇ／ｋｇ／週群－１．９７±０．９４（ｎ＝６）－２．２８±０．７４（ｎ＝６）－０．５７±０．８０（ｎ＝６）血漿中ＰＬＰ（ｎｇ／ｍＬ）６ｍｇ／ｋｇ／週群－１７４±１５５（ｎ＝６）－１９０±１６９（ｎ＝６）－１７１±１５６（ｎ＝６）９ｍｇ／ｋｇ／週群－１５６±９１．６（ｎ＝６）－１８３±９４．７（ｎ＝５）－１３５±９０．３（ｎ＝６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－抗体について評価可能な１２例全例に抗アスホターゼアルファ抗体が認められ、９ｍｇ／ｋｇ／週群の２例に中和抗体が認められた。副作用発現頻度は９２．３％（１２／１３例）であり、主な副作用は注射部位紅斑８４．６％（１１／１３例）、注射部位斑６９．２％（９／１３例）、注射部位そう痒感５３．８％（７／１３例）であった。１７．１．３海外第ＩＩ相試験（乳児型、小児型及び成人型低ホスファターゼ症患者）外国人の１３歳以上６５歳以下の乳児型、小児型及び成人型低ホスファターゼ症患者１９例を対象に、本剤０．３ｍｇ／ｋｇ又は０．５ｍｇ／ｋｇを１日１回２４週間皮下投与とし、本剤非投与例が対照群として設定された非投与対照無作為化非盲検比較試験が実施された（対照群６例（乳児型１例、小児型５例）、本剤群１３例（乳児型３例、小児型７例、成人型２例、発症年齢不明１例））。本剤投与２４～４８週後は、全例に本剤０．５ｍｇ／ｋｇを１日１回皮下投与とされ、投与４８週以降は本剤１回１ｍｇ／ｋｇを週６回皮下投与とされた。対照群及び本剤全投与群（０．３ｍｇ／ｋｇ／日群と０．５ｍｇ／ｋｇ／日群を併合した群）のベースラインから投与２４週までの血漿中ＰＰｉ濃度と血漿中ＰＬＰ濃度の変化量は、次表に示すように、本剤投与により減少していた。血漿中ＰＰｉ（μＭ）の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－測定時期２４週４８週９６週対照群－０．１８（－６．８４、１．０７）ａ）（ｎ＝６）－－本剤投与群全例－２．１９（－４．４０、０．３２）ａ）（ｎ＝１３）－－０．３ｍｇ／ｋｇ／日群－２．０３±１．４４ｂ）（ｎ＝７）－１．４９±１．３７ｂ）（ｎ＝７）－２．０６±３．２５ｂ）（ｎ＝７）０．５ｍｇ／ｋｇ／日群－２．１９±１．３３ｂ）（ｎ＝６）－１．２８±１．５４ｂ）（ｎ＝６）－２．６９±２．０８ｂ）（ｎ＝６）ａ）中央値（最小値、最大値）、ｂ）平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－血漿中ＰＬＰ（ｎｇ／ｍＬ）の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－測定時期２４週４８週９６週対照群１１．０（－３７４．０、３４６．０）ａ）（ｎ＝６）－－本剤投与群全例－２５４．５（－１４６７．０、－１７．２）ａ）（ｎ＝１３）－－０．３ｍｇ／ｋｇ／日群－２５５．０±１９６．２ｂ）（ｎ＝７）－２３５．３±１９１．６ｂ）（ｎ＝６）－３０１．３±２５２．６ｂ）（ｎ＝７）０．５ｍｇ／ｋｇ／日群－５６４．３±６２４．０ｂ）（ｎ＝６）－５９３．４±６０５．２ｂ）（ｎ＝５）－５８４．６±６５４．９ｂ）（ｎ＝６）ａ）中央値（最小値、最大値）、ｂ）平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対照群６例中５例（８３．３％）、０．３ｍｇ／ｋｇ／日群７例中５例（７１．４％）、０．５ｍｇ／ｋｇ／日群６例中５例（８３．３％）に抗アスホターゼアルファ抗体が認められ、０．５ｍｇ／ｋｇ／日群の６例中２例（３３．３％）に中和抗体が認められた。２４週間の本治験期間での副作用発現頻度は、０．３ｍｇ／ｋｇ／日群５７．１％（４／７例）、０．５ｍｇ／ｋｇ／日群３３．３％（２／６例）であり、主な副作用は注射部位紅斑３８．５％（５／１３例）、注射部位血腫、注射部位疼痛の各３０．８％（４／１３例）であった。注）本剤の承認用法・用量は、１回１ｍｇ／ｋｇを週６回、又は１回２ｍｇ／ｋｇを週３回皮下投与である。