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カヌマ点滴静注液２０ｍｇ
| 一般名 | セベリパーゼアルファ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3959419A1026 |
| 剤型・規格 | 液剤・２０ｍｇ１０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 1301517.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病）。
用法・用量
通常、セベリパーゼアルファ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり１ｍｇを２週に１回、点滴静注する。効果不十分な場合には、１回体重１ｋｇあたり３ｍｇを２週に１回又は週１回まで増量し、点滴静注する。ただし、乳児期発症の急速進行性の場合には、セベリパーゼアルファ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり１ｍｇを週１回、点滴静注する。効果不十分な場合には、１回体重１ｋｇあたり３ｍｇを週１回まで増量し、点滴静注する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．日局生理食塩液で希釈したのちに投与すること。投与速度が速いとｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現しやすいため、患者の状態を観察しながら、２時間以上かけて点滴静注すること（１ｍｇ／ｋｇ投与で患者の忍容性が良好な場合は、１時間以上かけて点滴静注してもよいが、投与速度は４ｍＬ／ｋｇ／ｈを超えないこと）〔８．６、１４．１．４参照〕。７．２．コレステロールエステル蓄積症では、肝障害が急速に進行するような重症患者に限り、１回体重１ｋｇあたり３ｍｇを週１回投与まで増量することができる（なお、臨床試験において、コレステロールエステル蓄積症には、１回体重１ｋｇあたり３ｍｇ週１回投与を超える投与経験はない、乳児期発症の急速進行性のウォルマン病には、１回体重１ｋｇあたり５ｍｇ週１回投与を超える投与経験はない）〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
使用上の注意情報
（注意）本剤は添加物としてヒト血液由来成分を含有しており、原料となった血液を採取する際には、問診、感染症関連の検査を実施するとともに、製造工程における一定の不活化・除去処理等を実施し、感染症に対する安全対策を講じているが、ヒト血液を原料としていることによる感染症伝播のリスクを完全に排除することができないため、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめること。（警告）本剤投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうち重篤なアナフィラキシーが発現することがあるので、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと〔８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤が添加物として人血清アルブミンを含有しており、感染症発生の可能性をできる限り排除しているが、感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことを患者に対して説明し、理解を得るよう努めること。８．２．本剤の添加物である人血清アルブミンの原料となる血漿については、ＨＢｓ抗原、抗ＨＣＶ抗体、抗ＨＩＶ－１抗体及び抗ＨＩＶ－２抗体が陰性であることを確認している。さらに、プールした試験血漿については、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ及びＨＡＶについて核酸増幅検査（ＮＡＴ）を実施し、適合した血漿を人血清アルブミンの製造に使用しているが、当該ＮＡＴの検出限界以下のウイルスが混入している可能性が常に存在する。また、ヒトパルボウイルスＢ１９についてもＮＡＴによるスクリーニングを実施し、適合した血漿を用いている。その後の製造工程であるコーンの低温エタノール分画法及び６０℃、１０時間液状加熱処理は、ＨＩＶをはじめとする各種ウイルス除去・不活化効果を有することが確認されているが、投与に際しては、次の８．３項及び８．４項に十分注意すること。８．３．添加物に使用している人血清アルブミンの現在の製造工程では、ヒトパルボウイルスＢ１９等のウイルスを完全に不活化・除去することが困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察すること。８．４．現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）等が伝播したとの報告はない。しかしながら、本剤の添加物である人血清アルブミン製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの、理論的なｖＣＪＤ等の伝播リスクを完全に排除できないので、投与の際は患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討の上投与すること。８．５．本剤はタンパク質製剤であり、アナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと〔１．警告の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．６．本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（腹痛、発熱／体温上昇、悪寒、下痢、喉頭浮腫、悪心、蒼白、そう痒症、発疹、頻脈、蕁麻疹、嘔吐等）が発現することがあるので、これらの症状があらわれた場合には、重症度により、投与速度を下げるか、一旦投与を中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は副腎皮質ホルモン剤等）や緊急処置を行い、投与を中断した後に投与を再開する場合は、投与速度を下げて、忍容性を確認しながら投与すること（次回以降の投与に際しては、症状発現を防ぐために、本剤投与前に抗ヒスタミン剤や解熱鎮痛剤等の前投与を考慮すること）〔７．１、１４．１．４参照〕。８．７．重度過敏症が発現した場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行い、本剤投与の再開については、有益性と危険性を考慮し決定すること。８．８．本剤の投与に際しては、アレルギー歴等について十分な問診を行うこと〔９．１．２参照〕。８．９．本剤の投与により抗体産生が予測されるため、定期的にセベリパーゼアルファ（遺伝子組換え）に対する抗体検査を行うことが望ましい〔１７．３．１参照〕。８．１０．本剤投与後に一過性脂質異常増悪（一過性血中コレステロール上昇、一過性トリグリセリド上昇）が認められることがあるので留意すること（なお、概ね投与後２～４週間以内に発現が認められ、投与後８週間以内に改善がみられる）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔１．警告の項、８．５、１１．１．１参照〕。９．１．２．卵に対する全身性の過敏症又は卵製品に対する全身性の過敏症の既往歴のある患者：本剤使用の有益性と危険性を考慮した上で投与を決定すること（臨床試験において、卵アレルギーを有する患者は除外されているが、本剤はトランスジェニックニワトリの卵白から製造されている）〔８．８参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（高齢者）患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注はしないこと。１４．１．２．各バイアルは１回限りの使用とすること。１４．１．３．患者の体重に基づき、投与に必要なバイアル数を決めること。冷蔵庫より必要バイアルを取り出し、室温になるまで放置すること。１４．１．４．算出した必要量のバイアルから本剤の投与量をとり、セベリパーゼアルファ（遺伝子組換え）の最終濃度が０．１～１．５ｍｇ／ｍＬとなるよう日局生理食塩液で希釈すること。静かに混和し、急激な振盪は避けること。なお、投与液量は次を参考にしてもよい〔７．１、８．６参照〕。１）．体重範囲１－２．９ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量４ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量８ｍＬ。２）．体重範囲３－５．９ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量６ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量１２ｍＬ。３）．体重範囲６－１０．９ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量１０ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量２５ｍＬ。４）．体重範囲１１－２４．９ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量２５ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量５０ｍＬ。５）．体重範囲２５－４９．９ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量５０ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量１００ｍＬ。６）．体重範囲５０－９９．９ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量１００ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量２５０ｍＬ。７）．体重範囲１００－１２０．９ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量２５０ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ点滴静注時の総投与液量５００ｍＬ。１４．１．５．希釈後は、無色から微黄色又はわずかに白濁した液であり、また、タンパク質のためわずかな微粒子を認めることがある（目視で溶液中に異物の混入や変色が認められる場合は使用しないこと）。１４．１．６．本剤には保存剤が含まれていないことから、希釈後直ちに使用すること（希釈後直ちに使用できない場合は、２～８℃で保存し、２４時間以内に使用すること）。１４．２．薬剤投与時の注意希釈後は、タンパク低結合性インラインフィルター（孔径０．２μｍ）を用いて投与すること。（取扱い上の注意）２０．１．外箱開封後は遮光して保存すること。２０．２．本剤は特定生物由来製品に該当することから本剤を投与又は処方した場合は医薬品名（販売名）、製造番号（ロット番号）、投与又は処方日、投与又は処方を受けた患者の氏名、住所等を記録し使用日から少なくとも２０年間保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存すること。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（２．８％）〔１．警告の項、８．５、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．心臓障害：（５％未満）頻脈。２）．胃腸障害：（５％未満）腹部膨満、胃食道逆流性疾患、悪心、嘔吐、（５％以上）腹痛、下痢。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（５％未満）胸部不快感、発熱、悪寒、疲労、注入部位硬結、浮腫。４）．免疫系障害：（５％未満）眼瞼浮腫。５）．感染症および寄生虫症：（５％未満）尿路感染。６）．臨床検査：（５％未満）体温上昇、酸素飽和度低下。７）．代謝および栄養障害：（５％未満）高コレステロール血症、高トリグリセリド血症。８）．神経系障害：（５％未満）浮動性めまい、筋緊張低下。９）．精神障害：（５％未満）激越、不安、不眠症、易刺激性。１０）．生殖系および乳房障害：（５％未満）月経過多。１１）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、喉頭浮腫、呼吸窮迫。１２）．皮膚および皮下組織障害：（５％未満）皮膚そう痒症、発疹、丘疹性皮疹、（５％以上）蕁麻疹。１３）．血管障害：（５％未満）充血、高血圧、低血圧、蒼白。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症は、ライソゾーム酵素であるライソゾーム酸性リパーゼ遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。ライソゾーム酸性リパーゼの活性が低下することにより、コレステロールエステル及びトリグリセリド等が蓄積し、肝線維症、脂質代謝障害等を呈する。セベリパーゼアルファ（遺伝子組換え）は、ヒトライソゾーム酸性リパーゼに高マンノース型糖鎖及びリン酸化高マンノース型糖鎖を含むＮ‐結合型糖鎖を付加した糖タンパク質であり、マクロファージのマンノース受容体及びマンノース‐６‐リン酸受容体を介して細胞内に取り込まれ、ライソゾームに蓄積したコレステロールエステル及びトリグリセリドを加水分解する。１８．２治療的投与の効果ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症のモデルラットにセベリパーゼアルファ（遺伝子組換え）を週１回又は隔週１回反復投与したとき、肝臓においてライソゾーム酸性リパーゼ活性の回復、組織中コレステロール及びトリグリセリドの減少、血清トランスアミナーゼ値の低下、肝腫大の軽減、体重増加及び生存期間の延長が観察された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１第ＩＩＩ相国際共同試験（ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（コレステロールエステル蓄積症））ＡＬＴが基準値上限（ＵＬＮ）の１．５倍以上である４歳以上のライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（コレステロールエステル蓄積症）患者６６例（本剤群３６例（うち日本人２例）、プラセボ群３０例）を対象とした（割付時の年齢は４～５８歳（３６％が１２歳未満、７１％が１８歳未満））。（１）二重盲検期本剤１ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを隔週投与で２０週間投与された。主要評価項目である二重盲検期終了時（第２０週）にＡＬＴが正常化した患者の割合は本剤群で３１％（１１／３６例）、プラセボ群では７％（２／３０例）であった（ｐ＝０．０２７１）。副次評価項目の結果は表１のとおりであった。表１ＬＡＬ‐ＣＬ０２試験における有効性の副次評価項目－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤（ｎ＝３６）プラセボ（ｎ＝３０）ＬＤＬコレステロール［ベースラインからの平均変化率（％）］－２８†±２２－６±１３ｎｏｎ‐ＨＤＬコレステロール［ベースラインからの平均変化率（％）］－２８†±１９－７±１１ＡＳＴの正常化ａ（％）４２‡（１５／３６）３（１／２９）トリグリセリド［ベースラインからの平均変化率（％）］－２５‡±２９－１１±２９ＨＤＬコレステロール［ベースラインからの平均変化率（％）］２０†±１７－０．３±１２肝脂肪含量ｂ［ベースラインからの平均変化率（％）］－３２†±２７（ｎ＝３２）－４±１６（ｎ＝２５）平均値±標準偏差ａ：正常化を達成した患者の割合。年齢及び性別に応じ、３４～５９Ｕ／Ｌを正常化と定義した。ベースライン値が異常値であった患者（本剤投与群：ｎ＝３６、プラセボ投与群：ｎ＝２９）を対象に評価した。ｂ：ＭＥＧＥＭＲＩによる評価が実施された患者（本剤投与群：ｎ＝３２、プラセボ投与群：ｎ＝２５）を対象に評価した。Ｐ値：正常化の評価項目についてはＦｉｓｈｅｒの正確確率検定、その他すべての評価項目についてはＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定を用いて算出した。†：Ｐ＜０．００１、‡：Ｐ＜０．０５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－一部の患者（２６例）において、肝生検が行われ、形態観察による評価で脂肪肝の改善が認められた患者の割合は、本剤群で６３％（１０／１６例）、プラセボ群で４０％（４／１０例）であった。本剤群の副作用発現頻度は１４％（５／３６例）であり、２例以上に発現した副作用はなかった。（２）非盲検期非盲検期に移行した６５例に対し、本剤を１ｍｇ／ｋｇを隔週１回投与し、患者の状態に応じて３ｍｇ／ｋｇの隔週１回投与が可能とされた。二重盲検期から本剤が継続投与された患者では、ＡＬＴ値の低下が維持され、ＬＤＬコレステロール値及びＨＤＬコレステロール値を含む脂質パラメータに改善が認められた。副作用発現頻度は１４％（９／６６例）であり、２例以上に発現した副作用はなかった。６６例中５例（８％）に、１回以上の抗薬物抗体の陽性が確認された。なお、成人のライソゾーム酸性リパーゼ欠損症患者を対象とした他の臨床試験において、１又は３ｍｇ／ｋｇ週１回８週間投与した経験がある。［７．２参照］１７．１．２海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（乳児期発症の急速進行性のウォルマン病）生後６ヵ月未満で成長不全又は急速進行性の他の臨床的症状を有する外国人ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（ウォルマン病）患者（９例）を対象とした（割付時の年齢は１～６ヵ月齢）。本剤を０．３５ｍｇ／ｋｇ注）週１回２週間投与した後、１ｍｇ／ｋｇを週１回投与し、患者の状態に応じて３ｍｇ／ｋｇの週１回投与、さらに疾患が増悪するか又は中和抗体が生じた場合は５ｍｇ／ｋｇの週１回投与が可能とされた。本剤を投与した９例中６例が生後１２ヵ月を超えて生存した（生後１２ヵ月での生存率と９５％信頼区間は６６．７［２９．９、９２．５］％）。なお、同様の臨床所見を有する乳児期発症の急速進行性のライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（ウォルマン病）患者のヒストリカルコントロールでは生後８ヵ月を超えて生存した患者はなかった（生後１２ヵ月での生存率とその信頼区間は０［０、１６．１］％）。また、成長及び肝酵素パラメータは表２のとおりであった。注）忍容性を確認するためであり、承認された開始用量は１ｍｇ／ｋｇである。表２成長及び肝酵素パラメータの結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目ベースライン（ｎ＝９）４週目（ｎ＝６）１２週目（ｎ＝６）２４週目（ｎ＝５）４８週目（ｎ＝４）６０週目（ｎ＝４）年齢別身長ａ１．７９８（０．００、８０．７８）（ｎ＝８）３．１５７（０．００、８３．１５）（ｎ＝６）６．９３２（０．０６、９４．０６）（ｎ＝６）１０．７５（０．０３、９１．６２）（ｎ＝５）１２．５７（０．２９、７５．４９）（ｎ＝４）１４．９８（０．４３、６１．４１）（ｎ＝４）年齢別体重ａ３．０７６（０．００、７７．０４）（ｎ＝８）３．０５７（０．００、６０．２６）（ｎ＝６）３．４７１（０．１４、５３．５９）（ｎ＝６）１．０４４（０．１０、６４．０６）（ｎ＝５）１４．９３（７．０８、８２．３８）（ｎ＝４）２１．４４（４．９５、８８．８８）（ｎ＝４）ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）１４５．０（１６．０、２９７．０）（ｎ＝９）３１．０（１４．０、７１．０）（ｎ＝５）２７．０（１５．０、４４．０）（ｎ＝５）３９．０（１５．０、９０．０）（ｎ＝５）２８．５（２８．０、２９．０）（ｎ＝４）３３．０（２９．０、４２．０）（ｎ＝４）ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）１２５．０（７１．０、７１６．０）（ｎ＝９）６２．０（３５．０、１２０．０）（ｎ＝４）４４．０（３３．０、７５．０）（ｎ＝５）５６．０（２８．０、１０６．０）（ｎ＝５）３９．５（３２．０、４５．０）（ｎ＝４）４３．０（３７．０、５８．０）（ｎ＝４）中央値（最小値、最大値）ａ：ＷＨＯパーセンタイル値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１２ヵ月を超えて生存した６例中１例では、中和抗体が生じたため５ｍｇ／ｋｇの週１回投与に増量された。なお、乳児期発症の急速進行性の患者を対象とした臨床試験（２０１５年１月データカットオフ）において生存例９例中２例では５ｍｇ／ｋｇ週１回投与に増量された。［７．２参照］副作用発現頻度は、５６％（５／９例）であり、２例以上で発現した副作用は、嘔吐、発熱、頻脈、蕁麻疹、蒼白であった。７例中４例（５７％）に、１回以上の抗薬物抗体の陽性が確認された。１７．３その他１７．３．１抗薬物抗体産生全臨床試験に参加した患者１２５例中１９例（１５％）において、本剤投与開始後１回以上の抗薬物抗体が確認され、抗体陽性を示した患者１９例中１１例（５８％）に中和抗体が確認された。抗体陽性を示した患者の内訳は幼児から成人で９／１０６例（８％）、乳児で１０／１９例（５３％）であり、これらの抗体陽性患者の抗体が陽性になる最初の期間の中央値は、幼児から成人で５７日（最短２３日、最長６２０日）、乳児で５７日（最短３６日、最長４１８日）であった。また、乳児期発症の急速進行性のライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（ウォルマン病）患者を対象とした海外臨床試験において、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症の原因遺伝子であるＬＩＰＡ及びその隣接遺伝子ＣＨ２５Ｈが両アレルとも完全欠失している患者３例に中和抗体の発現による治療効果の減弱が認められた。［８．９参照］