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エストリール錠０．５ｍｇ
| 一般名 | エストリオール錠 |
|---|---|
| YJコード | 2475001F2029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 11.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．更年期障害、腟炎（老人腟炎、小児腟炎及び非特異性腟炎）、子宮頸管炎並びに子宮腟部びらん。２）．老人性骨粗鬆症。
用法・用量
〈更年期障害、腟炎（老人、小児及び非特異性）、子宮頸管炎、子宮腟部びらん〉エストリオールとして、通常成人１回０．１～１．０ｍｇを１日１～２回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。〈老人性骨粗鬆症〉エストリオールとして、通常１回１．０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）〈老人性骨粗鬆症〉投与後６ヵ月～１年後に骨密度を測定し、効果が認められない場合には投与を中止し、他の療法を考慮すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］〔８．２参照〕。２．２．乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発するおそれがある］〔８．２参照〕。２．３．未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある］〔８．２参照〕。２．４．血栓性静脈炎、肺塞栓症又はその既往歴のある患者［血栓形成傾向が増強するおそれがある］〔１１．１．１参照〕。２．５．動脈性血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者〔１１．１．１、１５．１．３、１５．１．４参照〕。２．６．重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．７．診断の確定していない異常性器出血のある患者［出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある］〔８．２参照〕。２．８．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の投与にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期投与を行わないこと〔１５．１．２参照〕。８．２．女性に投与する場合には、投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと〔２．１－２．３、２．７、９．１．１、９．１．２、９．１．７参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．子宮筋腫のある患者：子宮筋腫の発育を促進するおそれがある〔８．２参照〕。９．１．２．子宮内膜症のある患者：症状が増悪するおそれがある〔８．２参照〕。９．１．３．心疾患又はその既往歴のある患者：ナトリウム貯留や体液貯留、高カルシウム血症により症状が増悪するおそれがある。９．１．４．てんかん患者：体液貯留を起こし、てんかんが増悪するおそれがある。９．１．５．糖尿病患者：十分管理を行いながら投与すること（糖尿病が増悪するとの報告がある）。９．１．６．骨成長が終了していない可能性がある患者、思春期前の患者：骨端早期閉鎖、性的早熟をきたすおそれがある〔９．７小児等の項参照〕。９．１．７．乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者：症状が増悪するおそれがある〔８．２参照〕。９．１．８．術前又は長期臥床状態の患者：血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある〔１１．１．１参照〕。９．１．９．全身性エリテマトーデスの患者：症状が増悪するおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．腎疾患又はその既往歴のある患者：ナトリウム貯留や体液貯留、高カルシウム血症により症状が増悪するおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある）〔２．６参照〕。９．３．２．肝障害＜重篤な肝障害を除く＞のある患者：代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠直後のラットにエストリオールを経口投与したところ、着床障害が認められた）〔２．８参照〕。９．５．２．卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、仔の成長後腟上皮の癌性変性及び仔の成長後子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている。また、新生仔（マウス）に投与した場合、仔の成長後腟上皮の癌性変性を認めたとの報告がある。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）〔９．１．６参照〕。（高齢者）減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：血糖降下剤（グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド等）［血糖降下作用が減弱することがあるので、血糖値その他患者の状態を十分観察し、血糖降下剤の用量を調節するなど注意すること（卵胞ホルモン（主に結合型エストロゲン、合成エストロゲン）は耐糖能を変化させ血糖を上昇させる作用が認められている）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．薬剤投与時の注意生理的月経の発現に障害を及ぼすような投与を避けること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と子宮内膜癌の危険性：卵胞ホルモン剤を長期間（約１年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（１～５年間で２．８倍、１０年以上で９．５倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して０．８倍）との疫学調査の結果が報告されている。１５．１．２．ＨＲＴと乳癌の危険性（１）．米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Ｗｏｍｅｎ’ｓＨｅａｌｔｈＩｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＷＨＩ）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．２４）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：０．８０）との報告がある〔８．１参照〕。（２）．英国における疫学調査（ＭｉｌｌｉｏｎＷｏｍｅｎＳｔｕｄｙ（ＭＷＳ））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（２．００倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：１．４５倍、１～４年：１．７４倍、５～９年：２．１７倍、１０年以上：２．３１倍）との報告がある〔８．１参照〕。１５．１．３．ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：１．８１）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：０．９１）との報告がある〔２．５参照〕。１５．１．４．ＨＲＴと脳卒中の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．３１）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．３７）との報告がある〔２．５参照〕。１５．１．５．ＨＲＴと認知症の危険性：米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（ＷＨＩＭｅｍｏｒｙＳｔｕｄｙ（ＷＨＩＭＳ））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：２．０５）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：１．４９）との報告がある。１５．１．６．ＨＲＴと卵巣癌の危険性（１）．卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている。（２）．米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：１．５８）との報告がある。１５．１．７．ＨＲＴと胆嚢疾患の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．５９）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．６７）との報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血栓症（頻度不明）：長期連用により、血栓症が起こることが報告されている〔２．４、２．５、９．１．８参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（５％未満＊）発疹、そう痒感等。２）．子宮：（５％未満＊）不正出血、帯下増加。３）．乳房：（５％未満＊）乳房痛、乳房緊満感等。４）．肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇等。５）．消化器：（５％未満＊）悪心、食欲不振等、（頻度不明）嘔吐。６）．その他：（５％未満＊）めまい、脱力感、全身熱感、体重増加。＊）発現頻度は、使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エストリオールは、エストラジオールの代謝産物で、エストロゲン作用を示す。１８．２子宮及び腟に対する作用１８．２．１子宮体部に対するエストリオールの作用はエストラジオールに比べてはるかに弱いのに対し（ラット）、頸管粘液の分泌増加や子宮口開大等の作用は強く、エストラジオールが主として子宮体部に作用するのに対し、エストリオールは子宮頸部及び腟に選択的に作用する（女性患者）。１８．２．２エストリオールはエストロゲンの分泌不足による腟の自浄作用の低下を回復させ、腟粘膜細胞の角化を促進し、炎症に対する腟抵抗を強める。１８．２．３エストリオールは他のエストロゲンとともに少量用いると、相手のエストロゲン作用を抑制する“ａｎｔｉ‐ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ”作用を有する（マウス）。１８．３性上位部に対する抑制作用エストロゲンは性ステロイドの中で最も性中枢に対する調節作用が強く、血中のエストロゲンレベルが下がると性上位の間脳－下垂体が刺激され、卵巣からのエストロゲン分泌が促進される。逆に血中のエストロゲンレベルが上がると下垂体性のゴナドトロピン分泌がおさえられて中枢性の興奮が抑制される（ラット、マウス）。１８．４骨代謝に対する作用加齢に伴い多発する骨粗鬆症の成因は骨形成と骨吸収のアンバランスによるものと考えられる。１８．４．１骨吸収抑制作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、エストリオールは副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）により惹起される骨カルシウムの放出及びクエン酸の蓄積を抑制する。１８．４．２骨形成促進作用低カルシウム飼料により誘発した骨粗鬆症ラットにおいて、エストリオールは骨不溶性コラーゲンの架橋を正常化し、骨カルシウム量の減少を著明に抑制する。また、卵巣摘出により人工的に作製した骨粗鬆症ウサギにエストリオールを投与すると、軟骨全層にカルシウム沈着が著明に認められる。１８．４．３骨塩量増加作用骨粗鬆症患者の骨塩量をＢｏｎｅｍｉｎｅｒａｌａｎａｌｙｚｅｒにより測定すると、エストリオール投与により骨塩量は明らかに増加する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈更年期障害〉１７．１．１国内一般臨床試験更年期障害患者並びに術後卵巣機能欠落症２６例に対して、本剤１ｍｇを１回２錠１日１回２０日間単独投与した結果、１９例に症状の改善を認め、Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎｄｅｘも大多数例が改善された。また、投与中、投与後を通じて２例の軽度悪心を除いて特記すべき副作用は認めなかった。〈腟炎〉１７．１．２国内二重盲検プラセボ対照比較試験老人性腟炎又は単純性腟炎を対象として本剤１ｍｇ又はプラセボを１日２回１４日間投与した結果、本剤の有効率７８％（２９／３７例）に対してプラセボ群の有効率５５％（２１／３８例）であり、５％以下の危険率で有意な差を認めた。他覚所見では腟壁発赤と帯下の性状で、自覚症状では帯下感で、本剤の効果がプラセボより優れており有意な差を認めた。副作用はプラセボ投与群で２例の子宮出血と１例の胃腸障害を認めたが、本剤投与群では副作用を認めなかった。〈子宮腟部びらん〉１７．１．３国内一般臨床試験エストリオール投与により、子宮腟部びらん患者のびらん面は治癒又は縮小し、臨床症状も改善される。〈老人性骨粗鬆症〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験骨Ｘ線像によりＳｉｎｇｈの分類で４以下、又は伊丹の分類で２以上と診断された６０～８５歳の骨粗鬆症患者６８例を対象として、本剤１ｍｇ又はプラセボを１日２回、４週間連続投与後１週間休薬を１クールとして連続９クール（４５週間）投与した。骨塩量変化率は、プラセボ群で１．９３％の減少に対し、本剤群では２．６０％の増加で、本剤群が有意に優れていた（ｐ＜０．０５）。自覚症状（自発痛、運動痛及び腰部こわばり感）に対するアナログスケール上の平均スコアは、症状が中等度の症例で本剤群５４．４、プラセボ群３３．０と本剤群が有意に優れていた（ｐ＜０．０５）。副作用発現率はそれぞれ本剤群１７．６％、プラセボ群８．９％であったが、両群間に有意差は認められなかった。