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2024/10/23 ざわつく水曜日
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https://www.carenet.com/hihyowed/235.html
フェブキソスタットＯＤ錠２０ｍｇ「ケミファ」
| 一般名 | フェブキソスタット口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3949003F5037 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 10.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．痛風、高尿酸血症。２）．がん化学療法に伴う高尿酸血症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈痛風、高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。５．２．〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適応患者を選択すること。５．３．〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は既に生成された尿酸を分解する作用はないため、血中尿酸値を急速に低下させる効果は期待できない。５．４．〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉がん化学療法後に発症した高尿酸血症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
〈痛風、高尿酸血症〉通常、成人にはフェブキソスタットとして１日１０ｍｇより開始し、１日１回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常１日１回４０ｍｇで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日１回６０ｍｇとする。〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉通常、成人にはフェブキソスタットとして６０ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈痛風、高尿酸血症〉尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は１０ｍｇ１日１回から開始し、投与開始から２週間以降に２０ｍｇ１日１回、投与開始から６週間以降に４０ｍｇ１日１回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔８．４、１７．１．１－１７．１．３参照〕。７．２．〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は、がん化学療法開始１～２日前から投与を開始すること。７．３．〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉臨床症状及び血中尿酸値をモニタリングしながら、化学療法開始５日目まで投与すること。なお、患者の状態に応じて、投与期間を適宜延長すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．メルカプトプリン水和物投与中又はアザチオプリン投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉本剤投与中は甲状腺関連の所見の有無を確認し、異常が認められた場合には甲状腺機能関連の検査を実施すること。８．３．〈効能共通〉心血管疾患を有する痛風患者を対象とした海外臨床試験において、アロプリノール群に比較してフェブキソスタット群で心血管死の発現割合が高かったとの報告があるので、本剤を投与する場合には心血管疾患増悪や心血管疾患の新たな発現に注意すること〔１５．１参照〕。８．４．〈痛風、高尿酸血症〉本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪（痛風発作増悪）させるおそれがあるので、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔７．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．重度の腎機能障害患者：重度腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤が乳汁中に移行することが報告されており、また、動物実験（ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の１２ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の１１．１倍）以上でキサンチンと推定される出生仔腎臓結晶沈着あるいはキサンチンと推定される出生仔腎臓結石、４８ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の３９．３倍）で出生仔離乳率低下、出生仔体重低値などの出生仔発育抑制、出生仔甲状腺大型化及び出生仔甲状腺重量増加の傾向が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）１０．１．併用禁忌：メルカプトプリン水和物＜ロイケリン＞、アザチオプリン＜イムラン、アザニン＞〔２．２参照〕［骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある（アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．ビダラビン［ビダラビンの幻覚・振戦・神経障害等の副作用を増強する可能性がある（ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール（類薬）で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。２）．ジダノシン［ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること（ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により健康成人・ＨＩＶ患者においてジダノシンのＣｍａｘ・ＡＵＣ上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。３）．ロスバスタチン［ロスバスタチンの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤がＢＣＲＰを阻害することにより、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．９倍、Ｃｍａｘが約２．１倍上昇したとの報告がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施された心血管疾患を有する痛風患者を対象とした二重盲検非劣性試験において、主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント）についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ４．３％（１３４／３０９８例）、３．２％（１００／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．３４［１．０３，１．７３］）、心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった（フェブキソスタット群２．７％（８３／３０９８例）、アロプリノール群１．８％（５６／３０９２例））、また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ７．８％（２４３／３０９８例）、６．４％（１９９／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．２２［１．０１，１．４７］）〔８．３参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報げっ歯類を用いた１０４週間投与によるがん原性試験において、最高用量群（ラット２４ｍｇ／ｋｇ／日［６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の約２５（雄）及び２６（雌）倍］、マウス１８．７５ｍｇ／ｋｇ／日［６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の約４（雄）及び１２（雌）倍］）にキサンチンと推定される膀胱結晶沈着・キサンチンと推定される膀胱結石が認められ、マウスの１８．７５ｍｇ／ｋｇ／日（雌）及びラットの２４ｍｇ／ｋｇ／日（雄）に膀胱腫瘍（膀胱移行上皮乳頭腫及び膀胱移行上皮癌）の発生頻度の増加が認められた。マウスでは膀胱にキサンチン結晶・結石が生成しない条件下で、膀胱移行上皮の過形成は認められなかった。げっ歯類では、結晶・結石などによる機械的刺激が長時間持続することにより、膀胱粘膜腫瘍性変化が誘発されるとの報告がある。また、臨床試験において、キサンチン結晶・結石を疑わせる尿沈渣所見はなかった。（取扱い上の注意）アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．２．過敏症（頻度不明）：全身性皮疹、発疹などの過敏症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．血液：（１％未満）白血球数減少、（頻度不明）血小板数減少、貧血。２）．内分泌系：（１％未満）ＴＳＨ増加。３）．神経系：（１％未満）手足のしびれ感、浮動性めまい、傾眠、（頻度不明）頭痛、味覚異常。４）．心臓：（１％未満）心電図異常、（頻度不明）動悸。５）．胃腸：（１％未満）下痢、腹部不快感、悪心、腹痛。６）．肝・胆道系：（１～５％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加等）。７）．皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒症、紅斑、（頻度不明）蕁麻疹、脱毛。８）．筋骨格系：（１～５％未満）関節痛、（１％未満）四肢痛、四肢不快感、ＣＫ増加、筋肉痛。９）．腎及び尿路：（１％未満）β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加、尿中β２ミクログロブリン増加、血中クレアチニン増加、血中尿素増加、頻尿、（頻度不明）尿量減少。１０）．その他：（１％未満）倦怠感、口渇、血中トリグリセリド増加、ＣＲＰ増加、血中カリウム増加、（頻度不明）浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１フェブキソスタットは、尿酸生成を掌るキサンチンオキシダーゼの酸化型（Ｋｉ値：０．６ｎｍｏｌ／Ｌ）、還元型（Ｋｉ値：３．１ｎｍｏｌ／Ｌ）をいずれも阻害することにより、尿酸生成を抑制する（ｉｎｖｉｔｒｏ試験）。１８．１．２フェブキソスタットは、他の主要なプリン・ピリミジン代謝酵素の活性に影響を及ぼさず、キサンチンオキシダーゼを選択的に阻害する（ｉｎｖｉｔｒｏ試験）。１８．２薬理作用１８．２．１血中尿酸低下作用ラット（正常、高尿酸血症モデル）でフェブキソスタットは経口投与により、血中尿酸値を低下させた。１８．２．２尿中尿酸低下作用ラットでフェブキソスタットは経口投与により、尿中尿酸値を低下させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈痛風、高尿酸血症〉１７．１．１国内後期第ＩＩ相試験痛風を含む高尿酸血症患者２０２例を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検用量反応比較試験を行った。フェブキソスタット１０ｍｇ／日から投与を開始し、各群の固定維持用量（２０、４０、６０又は８０ｍｇ注）／日）まで用量を段階的に増量した。増量のタイミングは投与開始後２、６及び１０週とし、これ以降１６週まで用量を維持した。なお、女性患者はプラセボ群１／３８例、フェブキソスタット２０ｍｇ／日群２／４３例、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群０／４１例、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群１／３６例、フェブキソスタット８０ｍｇ／日群１／４１例であった。投与開始後１６週時（各群の維持用量まで用量を段階的に増量した期間を含む）に、血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下に到達した患者の割合（達成率）は、次表のとおりであった。投与開始後１６週の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下達成率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下達成率プラセボ群との差プラセボ（３８例）２．６％－２０ｍｇ／日（４３例）４６．５％４３．９％４０ｍｇ／日（４１例）８２．９％８０．３％６０ｍｇ／日（３６例）８３．３％８０．７％８０ｍｇ／日（４１例）８７．８％８５．２％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象１９９例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、プラセボ群１８．４％（７／３８例）、フェブキソスタット２０ｍｇ／日群２３．３％（１０／４３例）、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群２９．３％（１２／４１例）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群１３．９％（５／３６例）、フェブキソスタット８０ｍｇ／日群２９．３％（１２／４１例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、フェブキソスタット２０ｍｇ／日群で痛風関節炎４例（９．３％）、倦怠感２例（４．７％）、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群で痛風関節炎３例（７．３％）、ＴＳＨ増加２例（４．９％）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群で痛風関節炎３例（８．３％）、フェブキソスタット８０ｍｇ／日群で痛風関節炎８例（１９．５％）、関節痛２例（４．９％）、四肢不快感２例（４．９％）、ＡＬＴ増加２例（４．９％）、ＣＫ増加２例（４．９％）であった。［７．１参照］１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験痛風を含む高尿酸血症患者２４４例を対象としたアロプリノール対照無作為化二重盲検比較試験を行った。フェブキソスタット１０ｍｇ／日又はアロプリノール１００ｍｇ／日を１２日間投与し、その後、それぞれ４０ｍｇ／日又は２００ｍｇ／日に増量し４４日間投与した。なお、女性患者はフェブキソスタット群３／１２２例、アロプリノール群３／１２１例であった。投与開始後８週の血清尿酸値変化率（主要評価項目）において、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群のアロプリノール２００ｍｇ／日群に対する非劣性が示された（Ｐ＜０．００１：非劣性マージンは５％）。また、投与開始後８週の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下達成率（副次評価項目）は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群８２．０％、アロプリノール２００ｍｇ／日群７０．０％であった。各投与期間での痛風関節炎の発現割合は次表のとおりであった。投与開始後８週の血清尿酸値変化率（％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群血清尿酸初期値（ｍｇ／ｄＬ）血清尿酸値変化率ａ）（％）変化率の群間差［９５％信頼区間］（％）共分散分析平均（標準偏差）平均（標準偏差）アロプリノール２００ｍｇ／日（１２０例）８．８９（１．２４）－３５．２（１４．７）－６．２４［－９．６５、－２．８４］Ｐ＜０．００１＃）フェブキソスタット４０ｍｇ／日（１２２例）８．８３（１．３２）－４１．５（１２．１）ａ）血清尿酸初期値（投与開始前の血清尿酸値）に対する投与開始後８週の血清尿酸値の変化率＃）非劣性検定におけるＰ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－痛風関節炎の発現割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群０～１２日以下１２日超６週以下６週超８週以下アロプリノール２００ｍｇ／日（１２１例）１．７％（１００ｍｇ／日）３．３％（２００ｍｇ／日）０．８％（２００ｍｇ／日）フェブキソスタット４０ｍｇ／日（１２２例）１．６％（１０ｍｇ／日）６．６％（４０ｍｇ／日）３．３％（４０ｍｇ／日）（）内は当該時期のアロプリノール又はフェブキソスタットの用量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象２４３例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット群８．２％（１０／１２２例）、アロプリノール群１１．６％（１４／１２１例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、痛風関節炎４例（３．３％）であった。［７．１参照］１７．１．３国内長期投与試験血清尿酸値９．０ｍｇ／ｄＬ以上の痛風を含む高尿酸血症患者１７１例を対象とした長期投与試験を実施した。フェブキソスタット１０ｍｇ／日から投与を開始し、投与開始後３週目にフェブキソスタット２０ｍｇ／日、投与開始後７週目にフェブキソスタット４０ｍｇ／日に増量した。投与開始後１０週目の血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬを超えていた場合は投与開始後１５週目よりフェブキソスタット６０ｍｇ／日に増量し、血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下の場合はフェブキソスタット４０ｍｇ／日を維持した。なお、女性患者はフェブキソスタット４０ｍｇ／日群５／１３１例、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群１／４０例であった。投与開始後１８週、２６週、５２週で血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下に到達した患者の割合（達成率）は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群では、それぞれ９３．５、９１．５、８６．４％、また、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群では、それぞれ７４．４、７１．４、８７．５％であった。本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象１７１例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群３７．４％（４９／１３１例）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群３５．０％（１４／４０例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用（臨床検査値の異常を含む）は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群で痛風関節炎２６例（１９．８％）、関節痛７例（５．３％）、四肢痛４例（３．１％）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群で痛風関節炎９例（２２．５％）、関節痛３例（７．５％）、四肢痛３例（７．５％）、四肢不快感２例（５．０％）であった。［７．１参照］〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験化学療法施行予定の悪性腫瘍患者９９例を対象にアロプリノール対照非盲検無作為化比較試験を行った。フェブキソスタット６０ｍｇ／日又はアロプリノールは３００ｍｇ／日［腎機能障害のある患者（３０≦ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）では２００ｍｇ／日］を化学療法施行開始２４時間前から６日間投与した。投与開始６日後までの血清尿酸値ＡＵＣ（主要評価項目）は、アロプリノール群に対するフェブキソスタット群の非劣性が示された（非劣性マージンは１５０ｍｇ・ｈ／ｄＬ）。また、フェブキソスタット６０ｍｇ／日の投与により血清尿酸値は投与開始６日後まで経時的に減少した。本試験におけるフェブキソスタット６０ｍｇ／日の安全性評価対象４９例中１例（２．０％）に副作用が認められた。その副作用は、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加であった。投与開始６日後までの血清尿酸値ＡＵＣ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群血清尿酸値ＡＵＣ（ｍｇ・ｈ／ｄＬ）群間差［９５％信頼区間］最小二乗平均値±標準誤差アロプリノール２００～３００ｍｇ／日（５０例）５１３．４４±１３．１３－３３．６１［－７０．６７、３．４５］フェブキソスタット６０ｍｇ／日（４９例）４７９．８２±１３．２６群間差：フェブキソスタット群－アロプリノール群－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－血清尿酸値の経時推移図＜＜図省略＞＞注）本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は６０ｍｇ／日である。