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フィアスプ注１００単位／ｍＬ
| 一般名 | インスリンアスパルト（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 2492415A5026 |
| 剤型・規格 | 液剤・１００単位１ｍＬバイアル |
| 薬価 | 278.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
インスリン療法が適応となる糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）２型糖尿病患者においては、急を要する場合以外は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人では、初期は１回２～２０単位を毎食事開始時に皮下投与するが、必要な場合は食事開始後の投与とすることもできる。また、持続型インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常１日４～１００単位である。通常、小児では、毎食事開始時に皮下投与するが、必要な場合は食事開始後の投与とすることもできる。また、持続型インスリン製剤と併用することがある。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常１日０．５～１．５単位／ｋｇである。必要に応じポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する。また、必要に応じ静脈内注射を行う。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、ノボラピッド注より作用発現が速いため、食事開始時（食事開始前の２分以内）に投与し、また、食事開始後の投与の場合は、食事開始から２０分以内に投与すること。なお、食事開始後の投与については、血糖コントロールや低血糖の発現に関する臨床試験成績を踏まえた上で、患者の状況に応じて判断すること〔１６．１、１６．８．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．２．他の追加インスリン製剤から本剤へ切り替える場合、前治療で使用していた製剤と同じ単位数を目安として投与を開始し、本剤への切替え時及びその後の数週間は血糖コントロールのモニタリングを十分に行うこと。７．３．小児では、インスリン治療開始時の初期投与量は、患者の状態により個別に決定すること。７．４．静脈内注射は、自己注射では行わず、医師等の管理下で行うこと。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．低血糖症状を呈している患者〔１１．１．１参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させる（本剤は、作用発現が速いため、ノボラピッド注と比べて低血糖が速く発現する可能性がある）〔９．１．２、１１．１．１、１６．１、１６．８．１参照〕。８．２．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．３．肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。８．４．急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪、眼の屈折異常、末梢浮腫、治療後神経障害（主として有痛性神経障害）があらわれることがあるので注意すること。８．５．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。８．６．本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。８．７．同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、次の点を患者に指導すること。・本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から２～３ｃｍ離すこと〔１４．１．３参照〕。・注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。８．８．皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがあるので、血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと（血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている）。８．９．インスリン含有単位（ＵＮＩＴＳ）と液量の単位（ｍＬ）を混同することにより、誤ったインスリン量を投与する可能性があるので、本剤を調製又は投与する場合は、「単位」もしくは「ＵＮＩＴＳ」の目盛が表示されているインスリンバイアル専用注射器（持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）療法に用いる場合はポータブルインスリン用輸液ポンプの取扱説明書に記載の器具）を用いる。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．手術、外傷、感染症等の患者：インスリン需要の変動が激しい。９．１．２．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・下痢、嘔吐等の胃腸障害。・飢餓状態、不規則な食事摂取。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．食物の吸収遅延が予測される疾患を有する患者又は食物の吸収を遅延させる薬剤服用中の患者：本剤は作用発現が速いことから、低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害患者：低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者：低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。（妊婦）妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること（通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する）。（授乳婦）用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること（インスリンの需要量が変化しやすい）。（小児等）９．７．１．定期的に検査を行い投与量を調整すること（成長、思春期及び活動性によりインスリンの需要量が変化する）。９．７．２．小児等に夕食開始後に投与する場合は、夜間低血糖の発現に注意するよう指導すること〔１７．１．２参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい）〔１１．１．１参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、ＤＰＰ－４阻害薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（血糖降下作用が増強される）］。２）．モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌促進、糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する）］。３）．三環系抗うつ剤（ノルトリプチリン塩酸塩等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある）］。４）．サリチル酸誘導体（アスピリン、エテンザミド）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（糖に対するβ細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有し、また、末梢で弱いインスリン様作用を有する）］。５）．抗腫瘍剤（シクロホスファミド水和物）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある）］。６）．β－遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制し、また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある）］。７）．クマリン系薬剤（ワルファリンカリウム）、クロラムフェニコール［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序不明）］。８）．ベザフィブラート［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する）］。９）．サルファ剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられており、腎機能低下、空腹状態遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる）］。１０）．シベンゾリンコハク酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩水和物［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌作用を認めたとの報告がある）］。１１）．チアジド系利尿剤（トリクロルメチアジド）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（カリウム喪失が関与すると考えられており、カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある）］。１２）．副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン、トリアムシノロン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。１３）．ＡＣＴＨ（テトラコサクチド酢酸塩）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加し、糖質コルチコイドは、糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。１４）．アドレナリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する）］。１５）．グルカゴン、甲状腺ホルモン（レボチロキシンナトリウム水和物）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する）］。１６）．成長ホルモン（ソマトロピン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する）］。１７）．卵胞ホルモン（エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン）、経口避妊薬［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でインスリンの作用に拮抗する）］。１８）．ニコチン酸［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす）］。１９）．濃グリセリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する）］。２０）．イソニアジド［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有する）］。２１）．ダナゾール［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン抵抗性を増強するおそれがある）］。２２）．フェニトイン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン分泌抑制作用を有する）］。２３）．蛋白同化ステロイド（メテノロン）［血糖降下作用の増強による低血糖症状〔１１．１．１参照〕、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明）］。２４）．ソマトスタチンアナログ製剤（オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩）［血糖降下作用の増強による低血糖症状〔１１．１．１参照〕、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．調製時・調製方法（１）．本剤を０．９％生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液に混合し、０．５単位／ｍＬから１．０単位／ｍＬの範囲の濃度に調製し、ポリエチレン製の容器中で放置したとき、２４時間後までは安定である。インスリン製剤は混合した直後に容器への吸着が起きるので、持続静脈内注入は血糖値を観察しながら行うこと。（２）．本剤と他の薬剤＜０．９％生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液以外＞を混合しないこと（他の薬剤との混合に関するデータはない）。（３）．ポータブルインスリン用輸液ポンプを用いる際は、本剤を希釈液や他のインスリン製剤と混合しないこと。１４．１．２．投与時：ポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する際は、次の点について留意し、患者にも指導すること。また、ポータブルインスリン用輸液ポンプや注入器具（チューブやシリンジ等）が正常に機能しない場合に備えて、他のインスリン注射手段（ペン型インスリン注入器製剤等）を常に携帯するよう患者に指導すること。・注入器具（シリンジやチューブ等）の取扱説明書に従って、注入器具の交換を行うこと。・ポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて投与する際は、インスリンポンプの内部を確認し、注射液の外観に変化がみられた場合は使用しないこと。１４．１．３．投与部位：皮下注射は腹部・上腕・大腿に行う。同じ部位に注射を行う場合は、その中で注射箇所を毎回変える（前回の注射箇所より２～３ｃｍ離して注射する）〔８．７参照〕。１４．１．４．投与経路：本剤の投与を皮下注射にて行う場合、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。１４．１．５．その他：バイアルの底や壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがあり、また、使用中に液が変色することがあるが、これらのような場合は使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。１５．１．２．ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されているので、併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。（取扱い上の注意）２０．１．使用中は室温に遮光して保管し、４週間以内に使用する（冷蔵庫保管（２～８℃）も可能であるが、凍結を避ける）、残った場合は廃棄すること。２０．２．ポータブルインスリン用輸液ポンプを使用する際はポンプリザーバー内の本剤を６日以内又はポンプの取扱説明書に従っていずれか短い方の期間で交換する（ポンプリザーバー内の本剤を３７℃を超える高温にさらさない）。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。低血糖が無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β－遮断剤投与中あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。低血糖症状が認められ経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。低血糖は臨床的に回復した場合にも再発することがあるので継続的に観察すること〔２．１、８．１、８．２、９．１．２、９．１．３、９．２．１、９．３．１、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。１１．１．２．アナフィラキシーショック（頻度不明）：呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。１１．２．その他の副作用１）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症。２）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）抗インスリン抗体産生に伴う血糖コントロール不良。３）．眼障害：（０．２～３％未満）糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪。４）．皮膚及び皮下組織障害：（０．２～３％未満）リポジストロフィー（皮下脂肪萎縮・皮下脂肪肥厚等）、アレルギー性皮膚疾患（発疹、じん麻疹、皮膚そう痒等）、（頻度不明）皮膚アミロイドーシス。５）．全身障害及び投与部位状態：（０．２～３％未満）注射部位反応／注入部位反応。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ニコチン酸アミドを添加することにより、インスリンアスパルトの初期吸収を速めた製剤である。インスリンアスパルトは、インスリンＢ鎖２８位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、インスリンレセプターと結合することにより、作用を発現する。インスリンレセプターに結合したインスリンは、筋肉・脂肪組織における糖の取り込みを促進し、肝臓におけるグルコース産生を阻害することにより、血糖値を低下させる。インスリンは、脂肪細胞における脂肪分解を阻害し、蛋白分解を阻害するとともに、蛋白合成を促進する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１成人１型糖尿病患者における試験：Ｂａｓａｌ‐Ｂｏｌｕｓ療法（国際共同第ＩＩＩ相試験）Ｂａｓａｌ‐Ｂｏｌｕｓ療法実施中の成人１型糖尿病患者１０２５例〔本剤食前投与群：３４２例（日本人：７３例）、本剤食後投与群：３４１例（日本人：８９例）、ノボラピッド注食前投与群：３４２例（日本人：８３例）〕を対象とし、２６週間試験を実施した（治験薬の投与開始前に基礎インスリンの投与量を調整する８週間のｒｕｎ‐ｉｎ期間を設定）。盲検下で本剤もしくはノボラピッド注を１日３回食前（食事開始前０～２分前）、又は非盲検下で本剤を１日３回食後（食事終了時又は食事が２０分で終了しない場合は食事開始後２０分）に皮下投与し、投与量は食前もしくは就寝前の自己血糖測定値又はカーボカウントに基づいて調節した。また、基礎インスリンとしてインスリンデグルデクを１日１回皮下投与した。主要評価項目であるＨｂＡ１ｃのベースラインから２６週の変化量について、本剤の食前投与及び食後投与いずれについてもノボラピッド注に対する非劣性が検証された（非劣性マージン：０．４％）。低血糖、有害事象及びその他の安全性評価項目に群間で明らかな違いは認められなかった。［７．１参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤食前投与群本剤食後投与群ノボラピッド注食前投与群Ｎ３４２３４１３４２ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン（平均値±ＳＤ）試験終了時（平均値±ＳＤ）７．４６±０．６８７．３３±０．７９７．４０±０．６０７．４１±０．７５７．４１±０．７９７．３１±０．８１変化量（平均値±ＳＤ）－０．１２±０．６４０．００２±０．６４－０．１０±０．６６差（本剤－ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ａ－０．０２［－０．１１；０．０７］０．１０［０．００４；０．１９］－食後１時間の血糖増加量（食事負荷試験）（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン（平均値±ＳＤ）試験終了時（平均値±ＳＤ）９４．１６±６４．２９７４．５７±５３．２２８８．３８±６１．２６１０７．０５±６２．９５９３．２１±６５．２１９０．５２±５６．６１変化量（平均値±ＳＤ）－２０．３０±７２．８６１８．７５±６３．６７－２．７４±６８．１８差（本剤－ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ａ－１６．２４［－２４．４２；－８．０５］１８．２６［１０．０８；２６．４５］－重大な又は血糖値確定低血糖ｂ患者あたりの年間発現件数（件／人・年）及び低血糖を発現した被験者の割合（％）３４．０９（８８．９）３９．４０（８６．５）４０．０８（８８．３）比（本剤／ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ｃ０．８４［０．７０；１．０１］０．９７［０．８１；１．１６］－ａ：共分散分析（ＨｂＡ１ｃは多重補完法により欠測値を補完。投与の中止又は補助的治療の有無に関わらず、得られた観測値に基づく）。ｂ：米国糖尿病学会の低血糖の分類における重大な低血糖又は低血糖症状の有無に関わらず血糖値が５６ｍｇ／ｄＬ未満と確認された低血糖。ｃ：負の二項分布回帰モデル。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２小児１型糖尿病患者における試験：Ｂａｓａｌ‐Ｂｏｌｕｓ療法（国際共同第ＩＩＩ相試験）Ｂａｓａｌ‐Ｂｏｌｕｓ療法実施中の小児（１～１８歳未満）１型糖尿病患者７７７例〔本剤食前投与群：２６０例（日本人：２４例）、本剤食後投与群：２５９例（日本人：１９例）、ノボラピッド注食前投与群：２５８例（日本人：２３例）〕を対象とし、２６週間試験を実施した（治験薬の投与開始前に基礎インスリンの投与量を調整する１２週間のｒｕｎ‐ｉｎ期間を設定）。盲検下で本剤もしくはノボラピッド注を１日３回食前（食事開始前０～２分前）、又は非盲検下で本剤を１日３回食後（食事開始後２０分）に皮下投与し、投与量は食前もしくは就寝前の自己血糖測定値又はカーボカウントに基づいて調節した。また、基礎インスリンとしてインスリンデグルデクを１日１回皮下投与した。主要評価項目であるＨｂＡ１ｃのベースラインから２６週の変化量について、本剤の食前投与及び食後投与いずれについてもノボラピッド注に対する非劣性が検証された（非劣性マージン：０．４％）。夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数は、本剤食前投与群で３．０８件／人・年、本剤食後投与群で３．７４件／人・年、ノボラピッド注食前投与群で２．４５件／人・年であった。全般的な低血糖、有害事象及びその他の安全性評価項目に群間で明らかな違いは認められなかった。［７．１、９．７．２参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤食前投与群本剤食後投与群ノボラピッド注食前投与群Ｎ２６０２５９２５８ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン（平均値±ＳＤ）試験終了時（平均値±ＳＤ）７．５７±０．８０７．６３±０．８９７．５８±０．８４７．９３±０．９７７．５３±０．８３７．７７±１．０５変化量（平均値±ＳＤ）０．０５±０．８００．３５±０．８３０．２３±０．８２差（本剤－ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ａ－０．１７［－０．３０；－０．０３］０．１３［－０．０１；０．２６］－食後１時間の血糖増加量（８点血糖自己測定）（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン（平均値±ＳＤ）試験終了時（平均値±ＳＤ）２１．６４±４８．７０６．９１±３５．６４１８．１４±４４．７３２９．１４±４０．９７１７．４０±４５．９１２１．９３±４１．５６変化量（平均値±ＳＤ）－１６．２４±５２．３０１０．４７±５２．２３３．８８±４８．８２差（本剤－ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ａ－１６．７９［－２４．２７；－９．３０］７．８４［０．２９；１５．３８］－重大な又は血糖値確定低血糖ｂ患者あたりの年間発現件数（件／人・年）及び低血糖を発現した被験者の割合（％）２７．９１（８７．４）２８．１５（８８．０）２５．６６（８４．１）比（本剤／ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ｃ１．１１［０．９０；１．３７］１．１１［０．９０；１．３７］－ａ：共分散分析（多重補完法により欠測値を補完。投与の中止又は補助的治療の有無に関わらず、得られた観測値に基づく）。ｂ：国際小児・若年者糖尿病学会（２０１４）の低血糖の分類における重大な低血糖又は低血糖症状の有無に関わらず血糖値が５６ｍｇ／ｄＬ未満と確認された低血糖。ｃ：負の二項分布回帰モデル。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３成人１型糖尿病患者における試験：持続皮下インスリン注入療法（海外第ＩＩＩ相試験）持続皮下インスリン注入療法実施中の成人１型糖尿病患者４７２例（本剤群：２３６例、ノボラピッド注群：２３６例）を対象とし、１６週間試験を実施した（治験薬の投与開始前に４週間のｒｕｎ‐ｉｎ期間を設定）。盲検下で本剤もしくはノボラピッド注を食前（食事開始前０～２分前）にインスリンポンプを用いて注入し、投与量はカーボカウントに基づいて調節した。空腹時及び夜間の血糖値が７１～１０８ｍｇ／ｄＬとなるよう基礎レートの調節を行った。主要評価項目であるＨｂＡ１ｃのベースラインから１６週の変化量について、本剤のノボラピッド注に対する非劣性が検証された（非劣性マージン：０．４％）。注入部位反応の単位時間あたりの発現件数は本剤投与群で６０．５件／１００人・年、ノボラピッド注投与群で４４．６件／１００人・年であった。週あたりの注入セットの交換回数及びカテーテル閉塞による予定外の注入セットの交換回数は、本剤群及びノボラピッド注群で同様であった。低血糖、有害事象及びその他の安全性評価項目に、群間で明らかな違いは認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群ノボラピッド注投与群Ｎ２３６２３６ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン（平均値±ＳＤ）試験終了時（平均値±ＳＤ）７．４９±０．５５７．４３±０．５７７．４９±０．５３７．３４±０．５４変化量（平均値±ＳＤ）－０．０５±０．４９－０．１５±０．４４差（本剤－ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ａ０．０９［０．０１；０．１７］食後１時間の血糖増加量（食事負荷試験）（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン（平均値±ＳＤ）試験終了時（平均値±ＳＤ）８４．１０±５５．６４６７．４４±５６．０６８３．３１±５４．０２８４．６６±５４．４０変化量（平均値±ＳＤ）－１５．９９±６１．９９０．９８±６０．６５差（本剤－ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ａ－１６．３９［－２５．７３；－７．０６］重大な又は血糖値確定低血糖ｂ患者あたりの年間発現件数（件／人・年）及び低血糖を発現した被験者の割合（％）４５．０７（９７．９）４５．２９（９６．６）比（本剤／ノボラピッド注）［９５％信頼区間］ｃ１．００［０．８５；１．１６］ａ：共分散分析（多重補完法により欠測値を補完。投与の中止又は補助的治療の有無に関わらず、得られた観測値に基づく）。ｂ：米国糖尿病学会の低血糖の分類における重大な低血糖又は低血糖症状の有無に関わらず血糖値が５６ｍｇ／ｄＬ未満と確認された低血糖。ｃ：負の二項分布回帰モデル。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－