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ゾラデックス３．６ｍｇデポ
| 一般名 | ゴセレリン酢酸塩キット |
|---|---|
| YJコード | 2499406G1025 |
| 剤型・規格 | キット類・３．６ｍｇ１筒（ゴセレリンとして） |
| 薬価 | 22661.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．前立腺癌。２）．閉経前乳癌。（効能又は効果に関連する注意）〈閉経前乳癌〉本剤の使用開始にあたっては、原則としてホルモン受容体の発現の有無を確認し、ホルモン受容体が陰性と判断された場合には本剤を使用しないこと。
用法・用量
通常、成人には本剤１筒（ゴセレリンとして３．６ｍｇ含有）を前腹部に４週（２８日）ごとに１回皮下投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．２．授乳中の女性〔９．６授乳婦の項参照〕。２．３．本剤の成分又はＬＨ－ＲＨ作動薬に対して過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．ＬＨ－ＲＨ作動薬の投与開始初期に、男性では血中テストステロンの一過性上昇、投与開始初期に、女性では血中エストラジオールの一過性上昇を認める。投与開始初期に骨性疼痛の一過性増悪がみられることがあるが、このような症状があらわれた場合には対症療法を行うこと。また、前立腺癌患者において尿路閉塞あるいは脊髄圧迫のみられるおそれがあるので、慎重に投与し、投与開始１ヵ月間は十分観察を行い、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。８．２．本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。８．３．本剤投与部位周囲から出血し、出血性ショックに至った例が報告されているので、血管を損傷する可能性の少ない部位を選択すること〔１４．２．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．易出血状態の患者（抗凝固剤投与中の患者等）：本剤投与の可否を慎重に判断すること（本剤投与部位周囲から出血し、出血性ショックに至った例が報告されている）。９．１．２．〈前立腺癌〉前立腺癌で脊髄圧迫による腎障害又は前立腺癌で尿路閉塞による腎障害を既に呈しているか、又は新たに発生するおそれのある患者〔８．１参照〕。９．１．３．〈閉経前乳癌〉閉経前乳癌で骨転移のある患者：投与開始初期に、高カルシウム血症があらわれることがある。（生殖能を有する者）生殖能を有する者：治療に際して妊娠していないことを確認すること（また、治療中はホルモン剤以外の避妊法を用いること）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で流産又は分娩障害が認められており、また他のＬＨ－ＲＨ作動薬による流産の報告がある）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）投与しないこと（動物実験で乳汁移行が報告されている）〔２．２参照〕。（小児等）国内において、小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．アルミパウチを開封及び取り出す際に、プランジャー（押棒）は引っ張ると抜けるので開封部付近にプランジャー（押棒）が無いことを確認して開封し、開封部を十分広げた上でプランジャーを引っ張らずに慎重に取り出すこと。１４．１．２．プランジャー（押棒）からクリップを外す際に、注入器本体からプランジャー（押棒）が抜けないようにすること。１４．１．３．本剤は針刺し事故防止機能付き専用注入器のため、使用前に添付文書の末尾掲載の「投与方法」を確認すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与時（１）．必要に応じて投与部位にあらかじめ局所麻酔を施行する。（２）．プランジャー（押棒）を注入器本体の内側までしっかりと押し込み、デポ剤の注入と注射針カバーを作動させること。（３）．注射針カバーが十分に作動しない場合には、針刺し事故に注意しながら投与部位から注射針を抜くこと。（４）．使用後は感染防止に留意し、安全な方法で処分すること。１４．２．２．投与部位（１）．血管を損傷する可能性の少ない投与部位を慎重に選択すること〔８．３参照〕。（２）．投与部位は毎回変更し、同一部位への反復投与は行わないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本薬で抗腫瘍効果が得られず進行を認めた場合は、集学的治療法などの治療法を考慮すること。１５．１．２．外国において子宮筋腫の患者で、筋腫変性によると考えられる大量の子宮出血、下腹痛等の症状があらわれたとの報告がある。１５．１．３．まれに本剤治療中に閉経し、本剤を中止しても月経が回復しないことがある。１５．２．非臨床試験に基づく情報雄ラットに長期投与した試験で、対照群に比し、良性下垂体腺腫の発現の増加がみられている。本所見は外科的に去勢した雄ラットにおいても報告されている。（取扱い上の注意）本剤は無菌製剤であり、また吸湿性を有するため使用直前まで開封しないこと。（投与方法）投与する前に注入器のチャンバー（透明箇所）内にデポ剤（ゾラデックス）の存在を必ず確認する。①．アルミパウチから滅菌済みの注入器を取り出す。注）プランジャー（押棒）は引っ張ると抜けるので、開封部付近にプランジャー（押棒）が無いことを確認して開封し、開封部を十分広げた上で、プランジャーを引っ張らずに慎重に取り出す（添付文書の図１）。②．投与する前に注入器のチャンバー（透明箇所）内にデポ剤（ゾラデックス）があることを確かめる（添付文書の図２）。注）デポ剤はシリンジ内で移動するため、チャンバー（透明箇所）内に一部しか見えない場合がある。③．投与部位を消毒する。術創がある場合は術創とは反対側を投与部位に選ぶ。④．プランジャー（押棒）を固定しているクリップをはずした後に注射針キャップをはずす（添付文書の図３）。注）この時、絶対にプランジャーを押したり、引っ張って抜いたり、指ではじいたりしないように注意する（空気抜きの必要はない）。⑤．下腹部の皮下をつまみ上げ注射針の切り口を上向きにして、皮下組織にシリンジ部分が患者に触れるぐらいの深さまで注射針を３０～４０度の角度で速やかに穿刺する。投与に際しては、針先が腹筋や腹膜に到達しないよう、特に術創がある場合や皮下脂肪の少ない場合には血管損傷に注意する（穿刺は血管走行と同じ縦方向にすると出血が少なくてすむ）（添付文書の図４）。⑥．プランジャー（押棒）を注入器本体の内側までしっかりと押し込みデポ剤を注入する。プランジャー（押棒）の先端が注射針の針先より突出し、更に注射針カバーが作動して針刺し事故を防止する（添付文書の図５）。⑦．投与終了後注射針を抜くと、注射針カバーが針先を覆う（添付文書の図６）。注）注射針カバーが十分に作動しない場合には、針刺し事故に注意しながら投与部位から注射針を抜き、安全な方法で処理する（注射針カバーが作動しない場合でもデポ剤の注入は完了している）。⑧．投与部位は止血確認後に滅菌テープなどで保護する。なお、出血を認める場合は、適切な止血処置を確実に行う（添付文書の図７）。（保管上の注意）凍結を避け、冷所に保存すること。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．〈効能共通〉アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー等の過敏症状があらわれることがある。１１．１．２．〈効能共通〉間質性肺炎（頻度不明）。１１．１．３．〈効能共通〉肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．４．〈＊前立腺癌〉前立腺癌随伴症状の増悪（０．１～５％未満）：本剤投与開始初期に骨性疼痛、尿路閉塞、排尿困難、脊髄圧迫等があらわれることがある〔８．１、９．１．２参照〕。１１．１．５．〈＊前立腺癌〉糖尿病の発症又は糖尿病増悪（頻度不明）。１１．１．６．〈＊前立腺癌〉心不全（０．１～５％未満）。１１．１．７．〈＊前立腺癌〉血栓塞栓症（０．１～５％未満）：心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある。１１．１．８．〈閉経前乳癌〉高カルシウム血症（頻度不明）：閉経前乳癌で骨転移のある患者で投与開始初期に、高カルシウム血症があらわれることがある。１１．１．９．〈閉経前乳癌〉血栓塞栓症（頻度不明）：心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．〈前立腺癌〉①．〈＊前立腺癌〉循環器：（０．１～５％未満）血圧変動（高血圧、低血圧等）［通常、一過性で、治療の継続又は休薬により回復するが、必要に応じて本剤投与中止等の適切な処置を取ること］。②．〈＊前立腺癌〉皮膚：（０．１～５％未満）発疹、皮膚そう痒感、（頻度不明）脱毛。③．〈＊前立腺癌〉内分泌：（０．１～５％未満）乳房腫脹、乳房圧痛、性欲減退、勃起力低下。④．〈＊前立腺癌〉泌尿器：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿。⑤．〈＊前立腺癌〉肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。⑥．〈＊前立腺癌〉精神神経系：（頻度不明）感覚異常（しびれ等）、幻覚、妄想、気分変調（抑うつ等）。⑦．〈＊前立腺癌〉消化器：（０．１％未満）悪心、嘔吐。⑧．〈＊前立腺癌〉筋・骨格系：（０．１～５％未満）骨性疼痛、（頻度不明）関節痛、骨塩量低下。⑨．〈＊前立腺癌〉血液：（０．１～５％未満）貧血、（０．１％未満）白血球減少、血小板減少。⑩．〈＊前立腺癌〉注射部位：（０．１～５％未満）注射部位反応（出血、血腫、膿瘍、硬結、疼痛等）。⑪．〈＊前立腺癌〉その他：（０．１～５％未満）顔面潮紅、発汗、発熱、体のほてり、浮腫、トリグリセライド上昇、コレステロール上昇、食欲不振、体重増加、倦怠感、（０．１％未満）鼻出血、（頻度不明）血糖値上昇、下垂体卒中、下垂体腺腫。２）．〈閉経前乳癌〉①．〈閉経前乳癌〉循環器：（５％未満）血圧変動（高血圧、低血圧等）［通常、一過性で、治療の継続又は休薬により回復するが、必要に応じて本剤投与中止等の適切な処置を取ること］。②．〈閉経前乳癌〉皮膚：（５％未満）皮膚そう痒感、（頻度不明）蕁麻疹、ざ瘡、脱毛。③．〈閉経前乳癌〉内分泌：（５％以上）ほてり（５５．９％）、（５％未満）乳房緊満、白帯下、（頻度不明）性器出血、月経回復遅延、性欲減退、腟乾燥感。④．〈閉経前乳癌〉肝臓：（５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（頻度不明）Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。⑤．〈閉経前乳癌〉精神神経系：（５％以上）めまい、頭重感、（５％未満）頭痛、気分変調（抑うつ等）、いらいら感、不眠、（頻度不明）感覚異常（しびれ等）、幻覚、妄想。⑥．〈閉経前乳癌〉消化器：（５％未満）悪心、（頻度不明）嘔吐。⑦．〈閉経前乳癌〉筋・骨格系：（５％未満）骨痛［骨痛には乳癌随伴症状として本剤投与開始初期にあらわれるものがあるので、異常が認められた場合には対症療法を行うこと］、〈閉経前乳癌〉（頻度不明）関節痛、骨塩量低下。⑧．〈閉経前乳癌〉血液：（５％未満）白血球減少、（頻度不明）貧血、血小板減少。⑨．〈閉経前乳癌〉注射部位：（頻度不明）注射部位反応（出血、血腫、膿瘍、硬結、疼痛等）。⑩．〈閉経前乳癌〉その他：（５％以上）更年期様症状（肩こり、食欲不振等）、発熱、トリグリセライド上昇、（５％未満）鼻出血、（頻度不明）発汗、浮腫、体重増加、倦怠感、卵巣嚢胞、下垂体卒中、下垂体腺腫、コレステロール上昇。＊）前立腺癌の副作用頻度については、承認時までの国内臨床試験及び使用成績調査の合計より算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ゴセレリンはＬＨ‐ＲＨアゴニストとして下垂体ＬＨ‐ＲＨ受容体に作用する。初期刺激時にはゴナドトロピン分泌能を増大させるが、継続的刺激により受容体のダウン・レギュレーションを引き起こし、ゴナドトロピン分泌能を低下させ、その結果、精巣からのテストステロン分泌あるいは卵巣からのエストラジオール分泌を抑制する。この下垂体－性腺系機能抑制作用により、前立腺癌あるいは乳癌に対する抗腫瘍効果を発揮する。１８．２下垂体－性腺系機能抑制作用ラット及びサルにおいて、下垂体機能の抑制（血清ＬＨ値、ＦＳＨ値の低下）及び下垂体機能の低下に伴う性腺機能の抑制（雄では血清テストステロン値の低下、雌では血清エストラジオール値の低下）が認められた。前立腺癌患者に本剤を皮下投与したとき、初回投与日に血清ＬＨ値及びＦＳＨ値の上昇のピークがみられ、以後低下した。ＬＨの変動より少し遅れ、血清テストステロン値上昇のピークは初回投与３日後にみられ、以後漸次低下した。投与２週目から投与前値よりも有意に減少し、平均３週後に去勢域に達した。４週ごとの継続投与により血清テストステロン値は、去勢域内に維持された。乳癌患者に本剤を皮下投与したとき、初回投与３日後では血清ＬＨ値及びＦＳＨ値の上昇がみられたが、以後低下した。ＬＨ、ＦＳＨの変動より少し遅れ、血清プロゲステロン値の上昇が投与１週後までみられた。血清エストラジオール値は投与１週後まで漸次低下した。投与２週目から両ホルモンとも有意に減少し、平均３週後に閉経後のレベルに達した。４週ごとの継続投与により血清エストラジオール値は、閉経後のレベルに維持された。本剤投与による血清エストラジオール値低下に伴い、ほとんどの患者で月経停止が認められる。なお、本剤の投与初期には期間や程度の差はあるが、性器出血がみられる場合がある。出血はおそらくエストロゲン低下による出血と考えられ、これはエストロゲンが低値で安定すれば自然に消失すると考えられる。１８．３抗腫瘍作用ＤｕｎｎｉｎｇＲ３３２７アンドロゲン依存性ラット前立腺癌において、外科的去勢術と同等の抗腫瘍効果を示した。また、ＤＭＢＡ誘発ラット乳癌においても優れた抗腫瘍効果を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈前立腺癌〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相比較試験１２週間の投与期間によるリン酸ジエチルスチルベストロール錠又は去勢術を対照とした国内第ＩＩＩ相比較試験及びエストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物カプセルを対照とした国内第ＩＩＩ相比較試験において、本剤投与により全例に去勢効果が得られ、これらの試験を統合解析した結果、対象病巣改善率は６４．２％（３４／５３例）、自覚症状総合改善率は６３．４％（２６／４１例）、有用率は６６．０％（３５／５３例）であった。リン酸ジエチルスチルベストロール錠又は去勢術を対照とした国内第ＩＩＩ相比較試験における副作用発現頻度は３５．９％（１４／３９例）であり、主な副作用は顔面潮紅・ほてり（１５．４％）等であった。エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物カプセルを対照とした国内第ＩＩＩ相比較試験における副作用発現頻度は１０．０％（２／２０例）であり、主な副作用は性欲減退・勃起力低下（１０．０％）であった。１７．１．２国内第ＩＩ相一般臨床試験１２週間の投与期間による国内第ＩＩ相一般臨床試験においても、国内第ＩＩＩ相比較試験とほぼ同等の有効性の成績が得られた。副作用発現頻度は２０．０％（７／３５例）であり、主な副作用はＡＳＴ・ＡＬＴ上昇（８．６％）等であった。１７．１．３国内長期投与試験４０週間の投与期間による国内長期投与試験において、対象病巣改善率は６８．６％（３５／５１例）、自覚症状総合改善率は７２．３％（３４／４７例）、有用率は７８．８％（４１／５２例）であった。副作用発現頻度は２６．０％（１９／７３例）であり、主な副作用はＡＳＴ・ＡＬＴ上昇（６．８％）等であった。〈閉経前乳癌〉１７．１．４国内前期第ＩＩ相試験及び国内後期第ＩＩ相試験並びに国内長期投与試験進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準に従い、国内前期第ＩＩ相試験及び国内後期第ＩＩ相試験並びに国内長期投与試験を統合解析した結果、適格例奏効率３０．５％（１８／５９例）及び完全例奏効率３２．１％（１８／５６例）が得られ、各転移病巣部位の奏効率は、軟部組織３１．３％（１０／３２例）、骨３７．０％（１０／２７例）、内臓２９．４％（５／１７例）であった。国内前期第ＩＩ相試験における副作用発現頻度は５０．０％（５／１０例）であり、主な副作用は熱感（４０．０％）等であった。国内後期第ＩＩ相試験での副作用発現頻度は４６．９％（２３／４９例）であり、主な副作用は、熱感（３２．７％）、めまい（８．２％）、頭重感（６．１％）等であった。国内長期投与試験においては副作用発現頻度５１．６％（１６／３１例）であり、主な副作用は、熱感（４１．９％）、めまい（６．５％）、頭重感（６．５％）、肩こり（６．５％）等であった。１７．１．５国内市販後臨床試験と欧州の類似臨床試験のメタアナリシス術後補助療法における本剤（３．６ｍｇ／４週）の有効性を検討した国内市販後臨床試験（２０７例）及び類似の欧州の４試験（２，６５９例）とのメタアナリシスの結果、本剤投与群では本剤非投与群と比較して無病生存期間が有意に延長した（ＨＲ：０．８３、９５％信頼区間０．７２－０．９５、ｐ＝０．００７４）。全生存期間については、有意差はないものの延長傾向を認めた（ＨＲ：０．８５、９５％信頼区間０．７０－１．０３、ｐ＝０．１０２３）。