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リュープロレリン酢酸塩注射用キット１．８８ｍｇ「あすか」
| 一般名 | リュープロレリン酢酸塩キット |
|---|---|
| YJコード | 2499407G1046 |
| 剤型・規格 | キット類・１．８８ｍｇ１筒 |
| 薬価 | 14661.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．子宮内膜症。２）．過多月経、下腹痛、腰痛及び貧血等を伴う子宮筋腫における筋腫核の縮小及び症状の改善。３）．中枢性思春期早発症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈子宮筋腫〉本剤による子宮筋腫に対する治療は根治療法ではないことに留意し、手術が適応となる患者の手術までの保存療法並びに閉経前の保存療法としての適用を原則とすること（なお、下腹痛、腰痛に対する効果は、投与初期には認められないので、その間は適当な対症療法を考慮すること）。
用法・用量
〈子宮内膜症の場合〉通常、成人には４週に１回リュープロレリン酢酸塩として３．７５ｍｇを皮下に投与する。ただし、体重が５０ｋｇ未満の患者では１．８８ｍｇを投与することができる。なお、初回投与は月経周期１～５日目に行う。〈子宮筋腫の場合〉通常、成人には４週に１回リュープロレリン酢酸塩として１．８８ｍｇを皮下に投与する。ただし、体重の重い患者、子宮腫大が高度な患者では３．７５ｍｇを投与する。なお、初回投与は月経周期１～５日目に行う。〈中枢性思春期早発症の場合〉通常、４週に１回リュープロレリン酢酸塩として３０μｇ／ｋｇを皮下に投与する。なお、症状に応じて１８０μｇ／ｋｇまで増量できる。投与に際しては、注射針を上にしてプランジャーロッドを押して、懸濁用液全量を粉末部に移動させ、泡立てないように注意しながら、十分に懸濁して用いる。本剤は投与量の調節が不可能なため、１回当たり全量投与が必要な患者にのみ使用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤は４週間持続の徐放性製剤であり、４週を超える間隔で投与すると下垂体－性腺系刺激作用により性腺ホルモン濃度が再度上昇し、臨床所見が一過性に悪化するおそれがあるので、４週に１回の用法を遵守すること。７．２．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉一般的に投与量の増加に伴って副作用の発現率が高くなる傾向がみられるので、投与量の決定にあたっては、用法・用量に示された体重、子宮腫大の程度に留意すること〔１７．１．２参照〕。７．３．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉子宮内膜症、子宮筋腫の場合、治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期１～５日目より投与を開始すること。また、子宮内膜症、子宮筋腫の場合、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。７．４．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉エストロゲン低下作用に基づく骨塩量低下がみられることがあるので、６ヵ月を超える投与は原則として行わないこと（６ヵ月を超える投与の安全性は確立していない）〔８．５参照〕。７．５．〈中枢性思春期早発症〉患者の体重や症状等から適切と考えられた用量を超えないように注意して使用すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分又は合成ＬＨ－ＲＨ、ＬＨ－ＲＨ誘導体に対して、過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．授乳中の患者〔９．６授乳婦の項参照〕。２．４．診断のつかない異常性器出血の患者［悪性疾患の可能性がある］〔８．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤は徐放性製剤であるので、最終投与後も薬効持続期間中は患者の状態を観察すること。８．２．〈効能共通〉アナフィラキシーがあらわれることがあるので、問診を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。８．３．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉投与に際して、類似疾患（悪性腫瘍等）との鑑別に留意し、投与中腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること〔２．４参照〕。８．４．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉初回投与初期に、高活性ＬＨ－ＲＨ誘導体としての下垂体－性腺系刺激作用による血清エストロゲン濃度の一過性の上昇に伴い、臨床所見の一過性の悪化が認められることがあるが、通常治療を継続することにより消失する。８．５．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉やむを得ず長期にわたる投与や再投与が必要な場合には、可能な限り骨塩量の検査を行い慎重に投与すること〔７．４参照〕。８．６．〈中枢性思春期早発症〉初回投与初期に、高活性ＬＨ－ＲＨ誘導体としての下垂体－性腺系刺激作用による性腺ホルモン濃度の一過性の上昇に伴い、臨床所見の一過性の悪化が認められることがあるが、通常治療を継続することにより消失する。８．７．〈中枢性思春期早発症〉治療中は定期的にＬＨ－ＲＨテストを行い、血中ＬＨ及びＦＳＨの反応性が抑制されない場合には、投与を中止すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈子宮筋腫〉粘膜下筋腫の患者：観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと、また、子宮筋腫の場合、出血症状が増悪した場合には連絡するよう患者に対し注意を与えること（出血症状が増悪することがある）。９．１．２．〈子宮内膜症〉粘膜下筋腫のある患者：出血症状が増悪することがある。（生殖能を有する者）〈子宮内膜症、子宮筋腫〉生殖能を有する者：子宮内膜症、子宮筋腫の場合、治療に際しては妊娠していないことを確認し、子宮内膜症、子宮筋腫の場合、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること〔７．３、９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ＬＨ－ＲＨ誘導体による流産の報告があり、本剤の動物試験で胎仔死亡増加及び胎仔体重低値（ラット、ウサギ）並びに胎仔骨格異常増加傾向（ウサギ）がみられている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）投与しないこと（ラットで乳汁への移行がみられている）〔２．３参照〕。（小児等）〈中枢性思春期早発症〉低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：〈子宮内膜症、子宮筋腫〉性ホルモン剤（エストラジオール誘導体、エストリオール誘導体、結合型エストロゲン製剤、卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤、両性混合ホルモン剤等）［本剤の効果を減弱することがある（本剤は性ホルモンの分泌を低下させることにより薬効を示す、したがって、性ホルモン剤の投与は本剤の治療効果を減弱する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．用時調製し、懸濁後は直ちに使用すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．皮下注射のみに使用すること（静脈注射により血栓症を誘発するおそれがある）。１４．２．２．皮下注射にあたっては次記の点に注意すること。（１）．注射部位は上腕部・腹部・臀部の皮下とすること。（２）．注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。（３）．注射針が血管内に入っていないことを確認すること。（４）．注射部位をもまないように患者に指示すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットにリュープロレリン酢酸塩として４週間持続の徐放性製剤０．８、３．６及び１６ｍｇ／ｋｇ／４週を１年間、並びにリュープロレリン酢酸塩水溶液注射剤０．６、１．５及び４ｍｇ／ｋｇ／日を２年間それぞれ皮下投与した試験で、良性下垂体腺腫が認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．〈効能共通〉間質性肺炎（０．１％未満）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．２．〈効能共通〉アナフィラキシー（０．１％未満）〔８．２参照〕。１１．１．３．〈効能共通〉肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．４．〈効能共通〉糖尿病の発症又は糖尿病増悪（頻度不明）。１１．１．５．〈効能共通〉下垂体卒中（頻度不明）：下垂体卒中が下垂体腺腫患者で報告されているので、初回投与直後に頭痛、視力障害・視野障害等があらわれた場合には、検査のうえ外科的治療等の適切な処置を行うこと。１１．１．６．〈効能共通〉心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症（頻度不明）。１１．１．７．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉更年期障害様のうつ状態（０．１～５％未満）：エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．低エストロゲン症状：（５％以上）ほてり、熱感、のぼせ、肩こり、頭痛、不眠、めまい、発汗、（０．１～５％未満）性欲減退、冷感、視覚障害、情緒不安定。２）．女性生殖器：（０．１～５％未満）不正出血、腟乾燥、性交痛、腟炎、帯下増加、卵巣過剰刺激症状、乳房疼痛・乳房緊満感・乳房萎縮。３）．筋・骨格系：（５％以上）関節痛、骨疼痛等の疼痛、（０．１～５％未満）手指のこわばり等のこわばり、腰痛、筋肉痛、筋痙攣、骨塩量低下、血清リン上昇、高カルシウム血症。４）．皮膚：（０．１～５％未満）ざ瘡、皮膚乾燥、脱毛、多毛、爪異常。５）．精神神経系：（０．１～５％未満）眠気、いらいら感、記憶力低下、注意力低下、知覚異常。６）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒。７）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇、（０．１％未満）黄疸。８）．消化器：（０．１～５％未満）悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、口内炎、口渇。９）．循環器：（０．１～５％未満）心悸亢進、血圧上昇。１０）．血液：（０．１～５％未満）赤血球増多、貧血、白血球減少、血小板減少、部分トロンボプラスチン時間延長。１１）．泌尿器系：（０．１～５％未満）頻尿、排尿困難、ＢＵＮ上昇。１２）．投与部位：（０．１～５％未満）疼痛、硬結、発赤、（頻度不明）膿瘍、腫脹、潰瘍、そう痒、肉芽腫、腫瘤、熱感、壊死等の注射部位反応［中枢性思春期早発症患者において９０μｇ／ｋｇを超えて投与した場合、７４例中８例（１０．８％）で注射部位反応がみられたとの報告がある］。１３）．その他：（０．１～５％未満）疲労、倦怠感、脱力感、口唇のしびれ・四肢のしびれ、手根管症候群、耳鳴、難聴、胸部不快感、浮腫、体重増加、下肢痛、息苦しさ、発熱、総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇、トリグリセライド上昇、高カリウム血症、（０．１％未満）体重減少、味覚異常、甲状腺機能異常、（頻度不明）痙攣。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序高用量のＬＨ‐ＲＨ又は高活性ＬＨ‐ＲＨ誘導体であるリュープロレリン酢酸塩を反復投与すると、初回投与直後一過性に下垂体－性腺系刺激作用（急性作用）がみられた後、下垂体においては性腺刺激ホルモンの産生・放出が低下する。更に、卵巣及び精巣の性腺刺激ホルモンに対する反応性が低下し、エストラジオール及びテストステロン産生能が低下する（慢性作用）。リュープロレリン酢酸塩のＬＨ放出活性はＬＨ‐ＲＨの約１００倍であり、その下垂体－性腺機能抑制作用はＬＨ‐ＲＨより強い。リュープロレリン酢酸塩が高活性ＬＨ‐ＲＨ誘導体であり、下垂体－性腺機能抑制作用が強い理由は、リュープロレリン酢酸塩が、ＬＨ‐ＲＨと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、ＬＨ‐ＲＨリセプターに対する親和性が高いことなどによる。更に、本剤は徐放性製剤であるので、常時血中にリュープロレリン酢酸塩を放出して効果的に卵巣及び精巣の反応性低下をもたらし、下垂体－性腺機能抑制作用を示す。１８．２性腺ホルモン濃度抑制作用１８．２．１子宮内膜症患者、子宮筋腫患者及び閉経前乳癌患者において、４週に１回の皮下投与により血清エストラジオール濃度は概ね閉経期レベル近くにまで低下し、卵巣機能抑制作用を認め、通常排卵は抑制され、月経は停止する。１８．２．２前立腺癌患者において４週に１回の皮下投与により血清テストステロン濃度が持続的に去勢レベル以下に低下し、薬物的去勢作用が認められる。１８．２．３中枢性思春期早発症の女児及び男児において、４週に１回の皮下投与により性腺ホルモン濃度は、前思春期レベルにまで低下し、二次性徴の進行抑制作用が認められる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈子宮内膜症〉１７．１．１子宮内膜症患者を対象に、４週に１回リュープロレリン酢酸塩として１．８８ｍｇ又は３．７５ｍｇを皮下に６回投与した国内臨床試験（第ＩＩ相試験、第ＩＩＩ相比較試験及び第ＩＩＩ相一般臨床試験）における２４週時点での全般改善率は次のとおりであり、３．７５ｍｇを投与した場合の改善率（著明改善＋改善）は７９．９％であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１．８８ｍｇ著明改善＋改善（改善率）３．７５ｍｇ著明改善＋改善（改善率）体重５０ｋｇ未満２０／２８（７１．４）１０７／１３６（７８．７）５０ｋｇ以上３１／４９（６３．３）１５９／１９７（８０．７）数字は例数、（）内はパーセント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１．８８ｍｇの臨床効果は３．７５ｍｇと比べるとやや低かったものの、体重別に検討したところ体重５０ｋｇ未満では概ね同等の改善率が得られることが示唆された。体重５０ｋｇ未満の子宮内膜症の患者を対象に、４週に１回リュープロレリン酢酸塩として１．８８ｍｇを皮下に６回投与した国内第ＩＩＩ相一般臨床試験を更に行ったところ、８２．０％（４１／５０例）の改善率（「改善」以上）が得られている。なお、子宮内膜症患者を対象とした国内第ＩＩＩ相比較試験の結果、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤の有用性が認められている。〈子宮筋腫〉１７．１．２子宮筋腫患者を対象に、４週に１回リュープロレリン酢酸塩として１．８８ｍｇ又は３．７５ｍｇを皮下に４回又は６回投与した国内臨床試験（第ＩＩ相試験、第ＩＩＩ相比較試験及び第ＩＩＩ相一般臨床試験）において、判定不能例を除く最終投与後４週時点での全般改善率（著明改善＋改善）は８４．９％（２１４／２５２例）、著明改善率は３６．１％（９１／２５２例）であった。なお、子宮筋腫患者を対象とした国内第ＩＩＩ相比較試験の結果、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤の有用性が認められている。また、１回０．９４ｍｇ、１．８８ｍｇ、３．７５ｍｇ又は５．６３ｍｇを４回投与した用量設定試験における集計では、それぞれ４８例中３５例（７２．９％）、４５例中３６例（８０．０％）、４３例中３９例（９０．７％）及び４９例中４３例（８７．８％）に、臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。［７．２参照］〈中枢性思春期早発症〉１７．１．３中枢性思春期早発症患者を対象に、４週に１回リュープロレリン酢酸塩として３０又は９０μｇ／ｋｇを皮下に投与した国内長期投与試験において、２４週時点での有効性がほぼ全例で認められた。〈閉経前乳癌〉１７．１．４閉経前乳癌患者を対象に、４週に１回リュープロレリン酢酸塩として３．７５ｍｇを皮下に３回投与した国内第ＩＩ相比較試験において、１２週時点での完全例及び適格例に対する奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）はそれぞれ３０．４％（１４／４６例）、２８．６％（１４／４９例）であった。また、１２週以降も引き続きリュープロレリン酢酸塩徐放性製剤が単独投与され、長期投与時の評価が行われた症例及び投与開始１２週時点で評価が終了した症例を合わせた完全例及び適格例全例の奏効率（全観察期間を通じてみたＢｅｓｔＲｅｓｐｏｎｓｅによる評価）（ＣＲ＋ＰＲ）はそれぞれ３７．０％（１７／４６例）、３４．７％（１７／４９例）であった。［「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準」による評価。（ＣＲ：ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ（著効）、ＰＲ：ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅ（有効））］また、外国（欧州）においてリンパ節転移陽性の閉経前及び閉経周辺期乳癌術後患者を対象に、３ヵ月に１回リュープロレリン酢酸塩１１．２５ｍｇの皮下投与又はＣＭＦ療法を行った海外第ＩＩＩ相無作為割付群間比較試験における無再発生存率は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与薬剤用法・用量投与開始２年後の無再発生存率（主要評価項目）投与開始５年後の無再発生存率（副次評価項目）リュープロレリン酢酸塩１１．２５ｍｇ３ヵ月に１回皮下投与・２４ヵ月間投与８３．０％（２２４／２７０例）６０．５％（１５３／２５３例）ＣＭＦ療法シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２メトトレキサート４０ｍｇ／ｍ２フルオロウラシル６００ｍｇ／ｍ２各薬剤を１ヵ月毎に２回（１日目及び８日目）静脈内投与することを１サイクルとし、６サイクル（６ヵ月間）投与８０．９％（２０７／２５６例）６０．６％（１４６／２４１例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発現頻度は、１２週時点では３．７５ｍｇ群で５９．２％（２９／４９例）、１２週以降も投与された症例を含む全例では３．７５ｍｇ投与で６５．３％（３２／４９例）であり、主な症状は熱感（ほてり・のぼせ）、頭痛・頭重感、めまい及び肩こり等の更年期様症状であった。〈前立腺癌〉１７．１．５前立腺癌患者を対象に、４週に１回リュープロレリン酢酸塩として３．７５ｍｇを皮下に３回投与した国内第ＩＩＩ相比較試験において、１２週時点での完全例及び適格例に対する奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）はそれぞれ５４．９％（５０／９１例）、５０．５％（５０／９９例）であった。また、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤による単独治療が継続された患者を対象に、４週に１回計５～４６回皮下に投与された国内長期投与試験において、評価可能例の完全例に対する奏効率（全観察期間を通じてみたＢｅｓｔＲｅｓｐｏｎｓｅによる評価）（ＣＲ＋ＰＲ）は５１．７％（１５／２９例）であった。［「前立腺癌の薬物療法における治療効果判定基準」による評価。（ＣＲ：ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ（著効）、ＰＲ：ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅ（有効））］なお、前立腺癌患者を対象とした比較対照試験の結果、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤の有用性が認められている。副作用の発現頻度は、国内第ＩＩＩ相比較試験の３．７５ｍｇ群で６４．１％（４１／６４例）であり、主な症状は熱感・ほてり、性欲低下等であった。