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ビクトーザ皮下注１８ｍｇ
| 一般名 | リラグルチド（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 2499410G1021 |
| 剤型・規格 | キット類・１８ｍｇ３ｍＬ１キット |
| 薬価 | 8902.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人には、リラグルチド（遺伝子組換え）として、０．９ｍｇを維持用量とし、１日１回朝又は夕に皮下注射する。ただし、１日１回０．３ｍｇから開始し、１週間以上の間隔で０．３ｍｇずつ増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減し、１日０．９ｍｇで効果不十分な場合には、１週間以上の間隔で０．３ｍｇずつ最高１．８ｍｇまで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、１日１回朝又は夕に投与するが、投与は可能な限り同じ時刻に行うこと。７．２．胃腸障害の発現を軽減するため、低用量より投与を開始し、用量の漸増を行うこと。良好な忍容性が得られない患者では減量を考慮し、さらに症状が持続する場合は、休薬を考慮すること（１～２日間の減量又は休薬で症状が消失すれば、減量前又は休薬前の用量の投与を再開できる）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、１型糖尿病患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。２．３．重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤はインスリンの代替薬ではないため、本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること（インスリン依存状態の患者で、インスリンから本剤に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている）。８．２．投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３～４ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。８．３．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．４、１１．１．１参照〕。８．４．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．６．胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．７．本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２参照〕。８．８．胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．４参照〕。８．９．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。８．１０．本剤とＤＰＰ－４阻害剤はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＤＰＰ－４阻害剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．２．膵炎の既往歴のある患者〔８．５、８．６、１１．１．２参照〕。９．１．３．糖尿病胃不全麻痺、炎症性腸疾患等の胃腸障害のある患者：十分な使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。９．１．４．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．３、１１．１．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリンを使用すること（ラットにおいて最大臨床用量である１．８ｍｇ投与時の約１８．３倍の曝露量に相当する１．０ｍｇ／ｋｇ／日で早期胚死亡増加、ウサギにおいて最大臨床用量である１．８ｍｇ投与時の約０．７６倍の曝露量に相当する０．０５ｍｇ／ｋｇ／日で母動物摂餌量減少に起因するものと推測される軽度の胎仔骨格異常が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されているが、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、胃腸障害及び低血糖が発現しやすい）。特に糖尿病用薬との併用時には低血糖発現リスクが高くなるおそれがある〔１６．６．３参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン製剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖症の発現に注意し、定期的な血糖測定を行うこと（血糖降下作用が増強される）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）。スルホニルウレア剤と本剤の併用時に両剤の投与タイミングを朝とした場合は、低血糖が発現する可能性が高くなることがある（血糖降下作用が増強される）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．投与時（１）．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。（２）．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。（３）．１本の本剤を複数の患者に使用しないこと。１４．１．２．投与部位皮下注射は腹部・大腿・上腕に行う。注射箇所は毎回変更し、前回の注射箇所より少なくとも２～３ｃｍ離すこと。１４．１．３．投与経路静脈内及び筋肉内に投与しないこと。１４．１．４．その他（１）．本剤は他の製剤との混合により、成分が分解するおそれがあるため、本剤と他の製剤を混合しないこと。（２）．注射後は必ず注射針を外し注射針は毎回新しいものを必ず注射直前に取り付ける（針を付けたままにすると液漏れや針詰まりにより正常に注射できない恐れがあり、また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある）。（３）．カートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。（４）．カートリッジに薬液を補充してはならない。（５）．カートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがあり、また、使用中に液が変色することがあるが、これらのような場合は使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤とワルファリンとの薬物相互作用は検討していない。併用する際にはＰＴ－ＩＮＲ等のモニタリングの実施等を考慮すること（類薬でワルファリンとの併用時にＰＴ－ＩＮＲ増加の報告がある）。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット及びマウスにおける２年間がん原性試験において、非致死性甲状腺Ｃ細胞腫瘍が認められた。血中カルシトニン値上昇、甲状腺腫、甲状腺新生物等の甲状腺関連の有害事象が臨床試験において報告されている。なお、国内外で実施された臨床試験プログラムにおいて、甲状腺に関連する有害事象の発現頻度は、本剤投与群（３．３件／１００人・年）及びプラセボ群（３．０件／１００人・年）で同程度であった。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する、本剤の安全性は確立していない〔８．７参照〕。（取扱い上の注意）使用開始後は、キャップ等により遮光して室温に保管し、３０日以内に使用すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常等の低血糖症状があらわれることがある。また、重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。また、低血糖症状が認められた場合には、患者の状態に応じて、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を減量するなど適切な処置を行うこと〔８．３、８．４、９．１．４、１０．２、１７．１．１－１７．１．５参照〕。１１．１．２．膵炎（頻度不明）：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、急性膵炎と診断された場合は、本剤の投与を中止し、再投与は行わないこと。なお海外にて、非常にまれであるが壊死性膵炎の報告がある〔８．５、８．６、９．１．２参照〕。１１．１．３．腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。１１．１．４．胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）〔８．８参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（０．２～１％未満）胃腸炎。２）．血液及びリンパ系障害：（０．２～１％未満）貧血。３）．内分泌障害：（１～５％未満）甲状腺腫瘤。４）．代謝及び栄養障害：（１～５％未満）食欲減退、（０．２～１％未満）高脂血症、（頻度不明）脱水。５）．神経系障害：（０．２～１％未満）頭痛、浮動性めまい、感覚鈍麻、味覚異常。６）．眼障害：（１～５％未満）糖尿病性網膜症。７）．心臓障害：（０．２～１％未満）心室性期外収縮、（頻度不明）＊心拍数増加［＊：心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと］。８）．血管障害：（０．２～１％未満）高血圧。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（０．２～１％未満）咳嗽。１０）．胃腸障害：（５％以上）便秘、悪心、（１～５％未満）下痢、腹部不快感、消化不良、腹部膨満、嘔吐、腹痛、（０．２～１％未満）胃食道逆流性疾患、胃炎、おくび、（頻度不明）鼓腸、胃排出遅延。１１）．肝胆道系障害：（０．２～１％未満）肝機能異常、（頻度不明）胆石症。１２）．皮膚及び皮下組織障害：（０．２～１％未満）じん麻疹、皮膚そう痒症、紅斑、湿疹、発疹、（頻度不明）＊皮膚アミロイドーシス［＊：同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシスがあらわれることがある］。１３）．全身障害及び投与部位状態：（１～５％未満）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位発疹、注射部位内出血、注射部位疼痛等）、（０．２～１％未満）倦怠感、胸痛。１４）．臨床検査：（１～５％未満）膵酵素増加（リパーゼ増加、アミラーゼ増加等）、（０．２～１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、体重減少［これらの臨床検査値の変動に関連した症状は認められなかった］。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序生体で分泌されるインクレチンホルモンであるグルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）は、グルコース濃度依存的に膵β細胞からインスリンを分泌させる。本剤はヒトＧＬＰ‐１アナログで、ＧＬＰ‐１受容体を介して作用することにより、ｃＡＭＰを増加させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。さらにグルコース濃度依存的にグルカゴン分泌を抑制する。本剤は自己会合により緩徐に吸収されること、アルブミンと結合して代謝酵素（ＤＰＰ‐４及び中性エンドペプチダーゼ）に対する安定性を示すことで、作用が持続する。１８．２血糖降下作用１８．２．１２型糖尿病モデルであるｏｂ／ｏｂマウス及びｄｂ／ｄｂマウスにおいて、本剤投与により血漿中グルコース濃度が低下し、またｄｂ／ｄｂマウスにおいて膵臓のβ細胞容積を増加させた。１８．２．２１５例の日本人２型糖尿病患者に、本剤５及び１０μｇ／ｋｇ（体重６０ｋｇとすると、０．３及び０．６ｍｇに相当）又はプラセボを１週間に５μｇ／ｋｇずつ漸増する投与方法にて１日１回１４日間反復皮下投与した。反復投与後の血漿中グルコース濃度（ＡＵＣｇｌｕｃｏｓｅ，０－２４ｈ／２４）は、プラセボ投与群に対して５μｇ／ｋｇ投与群で２０％、１０μｇ／ｋｇ投与群で３１％低下した。１８．３糖代謝改善作用１８．３．１ＺＤＦラットにおけるグルコース経口負荷（１ｇ／ｋｇ）試験において、本剤は糖代謝を改善した。１８．３．２１５例の日本人２型糖尿病患者に、本剤５及び１０μｇ／ｋｇ（体重６０ｋｇとすると、０．３及び０．６ｍｇに相当）又はプラセボを１週間に５μｇ／ｋｇずつ漸増する投与方法にて１日１回１４日間反復皮下投与した。反復投与後の血漿中インスリン濃度（ＡＵＣｉｎｓｕｌｉｎ，０－２４ｈ／２４）は、プラセボ投与群に対して５μｇ／ｋｇ投与群で２３％、１０μｇ／ｋｇ投与群で９９％増加した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１単独療法（国内第ＩＩＩ相試験）食事療法又は食事療法に加え経口糖尿病薬単剤投与にて治療中の２型糖尿病患者４００例を対象とし、本剤１日０．９ｍｇ（２６８例）又はグリベンクラミド１日１．２５～２．５ｍｇ（１３２例）を５２週投与した。本剤は、毎週０．３ｍｇずつ漸増し、０．９ｍｇまで増量した。プライマリーエンドポイントである投与後２４週のＨｂＡ１ｃを指標とした血糖コントロールに関して、本剤のグリベンクラミドに対する非劣性が検証された（非劣性マージン：０．４％）。投与後２４週のＨｂＡ１ｃが治療目標である６．９％未満を達成した被験者の割合は、本剤投与群で２６．９％、グリベンクラミド投与群で１０．６％であった。その他の結果は次表のとおりであった。ＨｂＡ１ｃ（％）の推移（平均±ＳＤ）＜＜図省略＞＞－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目投与開始前の平均投与群投与後２４週群差（９５％信頼区間）Ｎ最小二乗平均（標準誤差）ＨｂＡ１ｃ（％）９．３０本剤２６３７．３８（０．０７）－０．５１（－０．７２、－０．３１）グリベンクラミド１３０７．９０（０．１０）ＦＰＧ（ｍｇ／ｄＬ）２０２．６本剤２６１１３７．２（１．９）－１２．９（－１８．２、－７．５）グリベンクラミド１３０１５０．１（２．５）ＡＵＣＰＧ，０－３ｈ（ｈ・ｍｇ／ｄＬ）８８８．６３本剤２４３５７７．５４（９．５３）－９３．０５（－１１９．６１、－６６．５０）グリベンクラミド１１９６７０．６０（１２．６９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始前から投与後２４週までの体重の変化量は、本剤投与群において－０．９２ｋｇ、グリベンクラミド投与群において０．９９ｋｇであった。投与後５２週までの重大でない低血糖（血糖値＜５６ｍｇ／ｄＬ）の発現は、グリベンクラミド群（１．１０注）に比べて、本剤投与群（０．１９注）で低かった（注：被験者１人１年間あたりの低血糖発現件数）。［１１．１．１参照］１７．１．２スルホニルウレア剤（ＳＵ剤）との併用療法（国内第ＩＩＩ相試験）グリベンクラミド、グリクラジド又はグリメピリドにて治療中の２型糖尿病患者２６４例を対象とし、本剤１日０．６ｍｇ（８８例）、０．９ｍｇ（８８例）又はプラセボ（８８例）を朝又は夕に、投与中のＳＵ剤と併用して５２週投与した。プライマリーエンドポイントである投与後２４週のＨｂＡ１ｃを指標とした血糖コントロールに関して、本剤０．９ｍｇとＳＵ剤との併用療法のＳＵ剤単独療法に対する優越性が検証された（ｐ＜０．０００１）。本剤０．９ｍｇとＳＵ剤の併用療法とＳＵ剤単独療法との間に有意差が認められたため、本剤０．６ｍｇとＳＵ剤の併用療法とＳＵ剤単独療法との比較を実施し、本剤０．６ｍｇとＳＵ剤との併用療法についてもＳＵ剤単独療法に対する優越性が認められた（ｐ＜０．０００１）。投与後２４週のＨｂＡ１ｃが治療目標である６．９％未満を達成した被験者の割合は、本剤０．６ｍｇ＋ＳＵ併用療法群で２３．９％、本剤０．９ｍｇ＋ＳＵ併用療法群で４６．６％、ＳＵ単独療法群で４．５％であった。その他の結果は次表のとおりであった。ＨｂＡ１ｃ（％）の推移（平均±ＳＤ）＜＜図省略＞＞－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目投与開始前の平均投与群投与後２４週群差（９５％信頼区間）Ｎ最小二乗平均（標準誤差）ＨｂＡ１ｃ（％）８．８４本剤０．６ｍｇ＋ＳＵ８６７．４１（０．１１）－１．０２（－１．２７、－０．７７）本剤０．９ｍｇ＋ＳＵ８７７．１４（０．１１）－１．２９（－１．５４、－１．０４）ＳＵ剤単独８８８．４３（０．１１）－ＦＰＧ（ｍｇ／ｄＬ）１７１．１本剤０．６ｍｇ＋ＳＵ８５１３２．２（３．５）－２６．４（－３４．５、－１８．２）本剤０．９ｍｇ＋ＳＵ８６１２６．２（３．５）－３２．４（－４０．５、－２４．２）ＳＵ剤単独８７１５８．５（３．５）－ＡＵＣＰＧ，０－３ｈ（ｈ・ｍｇ／ｄＬ）７６７．２８本剤０．６ｍｇ＋ＳＵ８３６１４．５８（１４．７５）－１１１．１５（－１４７．６１、－７４．６８）本剤０．９ｍｇ＋ＳＵ８４５７５．５０（１５．０１）－１５０．２２（－１８６．３２、－１１４．１２）ＳＵ剤単独７１７２５．７２（１５．７１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与開始前から投与後２４週までの体重の変化量は、本剤０．６ｍｇ＋ＳＵ併用療法群において０．０６ｋｇ、本剤０．９ｍｇ＋ＳＵ併用療法群において－０．３７ｋｇ、ＳＵ単独療法群において－１．１２ｋｇであった。投与後５２週までの重大でない低血糖（血糖値＜５６ｍｇ／ｄＬ）の発現において、本剤とＳＵ剤との併用療法群とＳＵ単独療法群との間に差は認められなかった（被験者１人１年間あたりの低血糖発現件数：本剤０．６ｍｇ＋ＳＵ併用療法群１．４４、本剤０．９ｍｇ＋ＳＵ併用療法群１．３７、ＳＵ単独療法群１．２９）。［１１．１．１参照］１７．１．３経口糖尿病薬との併用療法（国内第ＩＩＩ相試験）経口糖尿病薬（速効型インスリン分泌促進剤、メトホルミン、α‐グルコシダーゼ阻害剤又はチアゾリジン系薬剤）単剤にて治療中の２型糖尿病患者３６０例を対象とし、前治療の経口糖尿病薬を層別因子として無作為割り付けを行い、本剤１日０．９ｍｇ（２４０例）又は追加の経口糖尿病薬（前治療と異なる機序による薬剤。国内で承認された効能又は効果、用法及び用量に従う）（１２０例）を、投与中の経口糖尿病薬と併用して５２週間投与した。投与後５２週におけるＨｂＡ１ｃの変化量（平均±ＳＤ）は、本剤と経口糖尿病薬の併用療法（以下、本剤群）で－１．２１±０．９０％（ベースライン：８．１±０．８％）、経口糖尿病薬を追加した２剤併用療法（以下、追加経口糖尿病薬群）注）で、－０．９５±０．７４％（ベースライン：８．１±０．８％）であった。投与後５２週のＨｂＡ１ｃが治療目標である７．０％未満を達成した被験者の割合は、本剤群で６４．９％、追加経口糖尿病薬群で４５．８％であった。ＨｂＡ１ｃ（％）の推移（平均±ＳＤ）注）追加経口糖尿病薬群における追加の経口糖尿病薬の内訳は、ＤＰＰ‐４阻害剤５１例、メトホルミン３０例、α‐グルコシダーゼ阻害剤１６例、スルホニルウレア剤１４例、チアゾリジン系薬剤５例、速効型インスリン分泌促進剤４例であった。＜＜図省略＞＞注）追加経口糖尿病薬群における追加の経口糖尿病薬の内訳は、ＤＰＰ‐４阻害剤５１例、メトホルミン３０例、α‐グルコシダーゼ阻害剤１６例、スルホニルウレア剤１４例、チアゾリジン系薬剤５例、速効型インスリン分泌促進剤４例であった。本剤群における前治療の経口糖尿病薬別のＨｂＡ１ｃの変化量は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）Ｎ投与開始時投与後５２週までの変化量速効型インスリン分泌促進剤５８８．３（０．８）－１．１８（０．９６）メトホルミン６１８．０（０．７）－１．０２（０．９７）α‐グルコシダーゼ阻害剤６２７．９（０．８）－１．２３（０．８５）チアゾリジン系薬剤５８８．０（０．８）－１．４１（０．７９）平均（ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－重大な低血糖は認められず、重大でない低血糖（血糖値＜５６ｍｇ／ｄＬ）の発現は少なく、５２週間の投与期間中に、本剤群で２４０例中２例（０．８％）（α‐グルコシダーゼ阻害剤併用：１例、チアゾリジン系薬剤併用：１例）に計７件、追加経口糖尿病薬群で１２０例中２例（１．７％）（速効型インスリン分泌促進剤＋メトホルミン併用：１例、チアゾリジン系薬剤＋メトホルミン併用：１例）に計２件報告された。重大でない低血糖の被験者１人１年間あたりの発現件数は、本剤群で０．０３、追加経口糖尿病薬群で０．０２であった。［１１．１．１参照］１７．１．４インスリン製剤との併用療法（国内第ＩＩＩ相試験）インスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン、混合型インスリン又はＢａｓａｌ‐Ｂｏｌｕｓ療法）にて治療中の２型糖尿病患者２５７例を対象とし、前治療のインスリン療法を層別因子として無作為割り付けを行い、本剤０．９ｍｇ（１２７例）又はプラセボ（１３０例）を１日１回、インスリン製剤と併用して３６週間投与した。インスリン投与量は、投与開始後の最初の１６週間では固定し、その後の２０週間では自己測定による血糖値及び投与量調節ガイダンスに従って調節された。プライマリーエンドポイントであるＨｂＡ１ｃのベースラインから投与後１６週までの変化量に関して、本剤とインスリン（固定用量）の併用療法のインスリン単独療法（固定用量；プラセボ併用）に対する優越性が検証された［群差（本剤とインスリンの併用療法－インスリン単独療法）の推定値：－１．３０％［９５％信頼区間：－１．４７；－１．１３］、ｐ＜０．０００１］。インスリン投与量を調節した期間を含む投与後３６週の評価でも、本剤とインスリンの併用療法のインスリン単独療法に対する優越性が確認された［群差（本剤とインスリンの併用療法－インスリン単独療法）の推定値：－０．８１％［９５％信頼区間：－０．９９；－０．６３］、ｐ＜０．０００１］。投与後１６週のＨｂＡ１ｃが治療目標である７．０％未満を達成した被験者の割合は、本剤とインスリンの併用療法で５２．８％、インスリン単独療法で３．１％、投与後３６週では、本剤とインスリンの併用療法で５５．９％、インスリン単独療法で９．３％であった。ＨｂＡ１ｃ（％）の推移（平均±ＳＤ）＜＜図省略＞＞前治療のインスリン療法別のＨｂＡ１ｃの変化量は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）Ｎ投与開始時投与後１６週投与後３６週本剤＋インスリン併用１２７８．８（０．９）－１．７３（０．８８）－１．６８（０．９２）Ｂａｓａｌ５０９．０（０．９）－１．８７（０．６５）－１．６１（０．８６）混合型インスリン５０８．５（１．０）－１．６１（１．０８）－１．８１（１．０２）Ｂａｓａｌ‐ｂｏｌｕｓ２７８．９（０．９）－１．６８（０．７９）－１．５８（０．８２）インスリン単独療法（プラセボ併用）１２９８．８（０．９）－０．４３（０．６４）－０．８８（０．７５）Ｂａｓａｌ５０９．０（０．９）－０．４１（０．６０）－０．６６（０．８１）混合型インスリン５１８．８（１．０）－０．５３（０．７２）－１．１４（０．６７）Ｂａｓａｌ‐ｂｏｌｕｓ２８８．６（０．８）－０．３１（０．５６）－０．８０（０．６５）平均（ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－重大な低血糖は認められなかった。重大でない低血糖（血糖値＜５６ｍｇ／ｄＬ）は、３６週間の投与期間中に、本剤とインスリンの併用療法で１２７例中４２例（３３．１％）［Ｂａｓａｌインスリン：５０例中８例（１６．０％）、混合型インスリン：５０例中２１例（４２．０％）、Ｂａｓａｌ‐Ｂｏｌｕｓ療法：２７例中１３例（４８．１％）］、インスリン単独療法で１３０例中３６例（２７．７％）［Ｂａｓａｌインスリン：５０例中４例（８．０％）、混合型インスリン：５２例中２３例（４４．２％）、Ｂａｓａｌ‐Ｂｏｌｕｓ療法：２８例中９例（３２．１％）］で報告された。本剤とインスリンの併用療法で血糖コントロールにおける優越性が確認されたが、重大でない低血糖の発現に、本剤とインスリンの併用療法（１．２注）及びインスリン単独療法（１．３注）間で有意差は認められなかった［群比（本剤とインスリンの併用療法／インスリン単独療法）の推定値：０．９４［９５％信頼区間：０．５２；１．７０］、注：被験者１人１年間あたりの発現件数］。［１１．１．１参照］１７．１．５リラグルチド１．８ｍｇ／日の有効性及び安全性の検討（１）単独療法（国内第ＩＩＩ相試験）リラグルチド０．９ｍｇ／日による１２週間（観察期間）の治療で十分な血糖コントロールが得られていない２型糖尿病患者４６６例を対象とし、本剤１日０．９ｍｇ（２３３例）又は本剤１日１．８ｍｇ（２３３例）を２６週間投与した（主要期間）。本剤１．８ｍｇ群ではさらに２６週間延長した（延長期間）。無作為割り付け後、本剤１．８ｍｇ群では１週間に０．３ｍｇずつ、１．８ｍｇまで漸増した。プライマリーエンドポイントである投与後２６週のＨｂＡ１ｃの変化量について、本剤１．８ｍｇの本剤０．９ｍｇに対する優越性が検証された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）Ｎ無作為割り付け時投与後２６週までの変化量群差（９５％信頼区間）本剤１．８ｍｇ２３３８．１４（１．０２）－０．２３（０．９０）－０．４０（－０．５５；－０．２４）本剤０．９ｍｇ２３３８．１０（０．８７）０．１７（０．８５）平均（ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－２６週間の主要期間中、重大な低血糖は認められなかった。重大な又は血糖値確定低血糖注が本剤０．９ｍｇ群で１件報告された［注：重大な低血糖（米国糖尿病学会分類による）又は低血糖症状の有無に関わらず血糖値（血漿）が５６ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖］。（２）経口糖尿病薬との併用療法（国内第ＩＩＩ相試験）経口糖尿病薬（メトホルミン、α‐グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、スルホニルウレア剤、ＳＧＬＴ‐２阻害剤又は速効型インスリン分泌促進剤）単剤にて治療中の２型糖尿病患者を対象とし、本剤１日１．８ｍｇ（２７３例）を投与中の経口糖尿病薬と併用して５２週間投与した。併用した経口糖尿病薬別の投与後５２週におけるＨｂＡ１ｃの変化量は、次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）Ｎ投与開始時投与後５２週までの変化量メトホルミン４７８．３０（０．９０）－２．０９（０．９８）α‐グルコシダーゼ阻害剤４１８．３０（１．０５）－１．９０（１．０９）チアゾリジン系薬剤４２８．１５（０．９４）－１．８４（０．８０）スルホニルウレア剤４２８．４４（１．０８）－１．５６（０．９３）ＳＧＬＴ‐２阻害剤６１８．３３（０．９１）－１．７４（０．８９）速効型インスリン分泌促進剤４０８．３８（１．１１）－１．６７（０．７６）平均（ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－重大な低血糖は認められなかった。重大な又は血糖値確定低血糖注が６例（スルホニルウレア剤併用：４例、チアゾリジン系薬剤併用：１例、速効型インスリン分泌促進剤併用：１例）に計１３件報告された［注：重大な低血糖（米国糖尿病学会分類による）又は低血糖症状の有無に関わらず血糖値（血漿）が５６ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖］。［１１．１．１参照］