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メトレレプチン皮下注用１１．２５ｍｇ「シオノギ」
| 一般名 | メトレレプチン（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 2499414D1023 |
| 剤型・規格 | 散剤・１１．２５ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 35490.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
脂肪萎縮症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は、インスリン抵抗性を有する脂肪萎縮症と診断された患者にのみ使用すること。５．２．本剤の適用はあらかじめ食事療法、運動療法を十分に行った上で考慮すること。５．３．糖尿病を有しない脂肪萎縮症、高インスリン血症を有しない脂肪萎縮症又は高トリグリセライド血症を有しない脂肪萎縮症患者に対する有効性は確立していない。５．４．ＨＩＶに関連する脂肪萎縮症における有効性は確立していない。
用法・用量
通常、メトレレプチンとして、男性には０．０４ｍｇ／ｋｇ、１８歳未満の女性には０．０６ｍｇ／ｋｇ、１８歳以上の女性には０．０８ｍｇ／ｋｇを１日１回皮下注射する。投与はそれぞれ０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇから投与開始し、１ヵ月程度をかけ、前記投与量まで増量する。なお、症状に応じて適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）性別及び年齢別の投与量は次のとおりである。１）．男性：開始用量は０．０２ｍｇ／ｋｇ、維持用量は０．０４ｍｇ／ｋｇ。２）．女性（１８歳未満）：開始用量は０．０３ｍｇ／ｋｇ、維持用量は０．０６ｍｇ／ｋｇ。３）．女性（１８歳以上）：開始用量は０．０４ｍｇ／ｋｇ、維持用量は０．０８ｍｇ／ｋｇ。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．海外臨床試験において、膵炎及び高トリグリセライド血症の既往歴のある患者で、本剤の突然の中止後に急性膵炎が起きたとの報告があるので、投与を中止する場合には、持続する重度の腹痛、背部への放散痛等の症状を十分に観察し、徐々に減量するなど慎重に行うこと（また、血中トリグリセライドの推移を観察するとともに、必要に応じて脂質異常症治療薬の投与開始あるいは用量調節を行うこと）〔９．１．２参照〕。８．２．本剤の使用にあたっては、患者及びその家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。臨床試験において、インスリン製剤を併用した場合に低血糖が報告されている〔９．１．３、１０．２参照〕。８．３．低血糖を起こすおそれがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。８．４．脂肪萎縮症の治療に精通した医師のもとで治療を行うこと。８．５．在宅自己注射を行う場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。８．５．１．自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、在宅自己注射を行う場合は、溶解時や投与する際の操作方法を指導すること。自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。８．５．２．在宅自己注射を行う場合は、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促すこと。８．５．３．在宅自己注射を行う場合は、すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底し、同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい。８．５．４．在宅自己注射を行う前に、本剤の「在宅自己注射説明書」を必ず読むよう指導すること。８．６．海外臨床試験において、重度血液異常のある後天性脂肪萎縮症（好中球減少症のある後天性脂肪萎縮症等）患者にＴ細胞性リンパ腫が報告されている。本剤との因果関係は不明であるが、Ｔ細胞性リンパ腫等の発現には注意すること〔９．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重度血液異常（好中球減少症等）のある患者〔８．６参照〕。９．１．２．膵炎及び高トリグリセライド血症の既往のある患者〔８．１参照〕。９．１．３．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：主に腎で排泄されると考えられるため、高い血中濃度が持続するおそれがある〔１６．５参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（マウスで出生仔数減少、出生仔生存率低下、出生仔体重低下、出生仔発育遅延が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の乳汁中への移行は不明である）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児又は６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している、また、低血糖をおこすおそれがある。（相互作用）１０．２．併用注意：糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１アナログ、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔８．２参照〕［インスリン製剤との併用により低血糖が起こることがあり、その他の糖尿病用薬との併用でも低血糖のおそれがあるので、併用する場合には、血糖値の推移を観察するとともに、必要に応じてこれらの薬剤を減量すること（共に血糖降下作用を有する）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤１１．２５ｍｇ（１瓶）に注射用水２．２ｍＬを加えて溶解し、メトレレプチン５ｍｇ／ｍＬの濃度とすること。１４．１．２．溶解後は速やかに使用すること。１４．２．薬剤投与時の注意皮下注射は腹部・大腿・上腕・臀部等に行うこと。注射部位は毎回変更すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報脂肪萎縮症患者を対象とした海外臨床試験において、本剤に対する中和抗体産生が１３．５％（１０／７４例）の症例で確認されており、また、中和抗体が出現した患者において、治療効果が減弱したとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報イヌの反復皮下投与毒性試験で、臨床試験における血漿中濃度（ＡＵＣ０－２４ｈ）の約１０倍で強膜出血及び膀胱粘膜出血、１倍以下で歯肉局所出血がみられ、薬理作用との関連性が示唆されている。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．過敏症（頻度不明）：蕁麻疹、全身性発疹を含む過敏症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（１５％未満）頭痛。２）．注射部位：（１５％以上）腫脹・疼痛・そう痒・発赤等の注射部位反応（５３．３％）。３）．その他：（１５％未満）低血糖、脱毛、（頻度不明）悪心、疲労感、腟出血、体重減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序糖尿病や高トリグリセライド血症、脂肪肝を特徴とする脂肪萎縮症では、脂肪組織の消失及び血中レプチンの欠乏が認められる。レプチンは、脂肪組織より分泌されるホルモンであり、マウス及びラットを用いた試験で、摂食抑制、エネルギー消費亢進、インスリン感受性亢進、脂質代謝亢進をもたらし、糖代謝又は脂質代謝において重要な役割を果たしていることが示唆されている。メトレレプチンはヒトレプチンのＮ末端にメチオニンが１残基付加された遺伝子組換え型ヒトレプチン製剤である。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相臨床試験（医師主導治験）国内の脂肪萎縮症患者４例を対象に、本剤（０．０１～０．０８ｍｇ／ｋｇ）を１日１回５ヵ月間連日皮下投与したときのＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）、トリグリセライドの経時変化を表１７‐１に示す。ＨｂＡ１ｃは投与前に比べすべての症例で低下した。トリグリセライドも投与前に比べ、正常値まで低下したが、症例Ｎｏ．４では副腎皮質ステロイド投与により一時的に上昇した。なお、症例Ｎｏ．３は投与前後ともに正常値であった。また、糖尿病治療薬及び（又は）高脂血症治療薬が本剤投与開始前から投与された３例の患者では、投与開始２ヵ月以内にそれら治療薬の投与が中止された。表１７‐１国内の医師主導治験でのＨｂＡ１ｃ及びトリグリセライドの経時変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症例Ｎｏ．年齢ＨｂＡ１ｃ（％）（ＪＤＳ値）トリグリセライド（ｍｇ／ｄＬ）投与前３ヵ月４ヵ月５ヵ月投与前３ヵ月４ヵ月５ヵ月１１８歳８．６５．５４．８４．８２１０５５５５６２２２３歳７．７５．６５．９６．４２４６５１１４４２０４３１１歳５．８※５．１５．１５．４５９４６６０７７４６歳５．８５．０５．１５．２１８０８３１３１３８２※：登録時にはＨｂＡ１ｃ＝６．１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は４例中４例で発現した。主な副作用は、皮膚乾燥、脱毛症及び頭痛が各２例であった。１７．１．２国内臨床研究国内の脂肪萎縮症患者１１例を対象に、本剤（０．０１～０．０８ｍｇ／ｋｇ）を１日２回分割注１２ヵ月間連日皮下投与したときのＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値、平均値）、トリグリセライド（平均値）の経時変化を表１７‐２に示す。本剤投与により、ＨｂＡ１ｃ及びトリグリセライドは、投与前に比べ、投与４、８及び１２ヵ月後のすべての時点で有意に低下した。表１７‐２国内臨床研究でのＨｂＡ１ｃ及びトリグリセライドの経時変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目ＨｂＡ１ｃ（％）（ＪＤＳ値）トリグリセライド（ｍｇ／ｄＬ）投与前４ヵ月８ヵ月１２ヵ月投与前４ヵ月８ヵ月１２ヵ月例数１１１０９９１１１０９９平均値８．７４６．０１＊５．８９＊５．８３＊３９５．４１０２．２＊１００．４＊８８．７＊標準誤差０．６２０．４１０．２４０．３１１８５．９１６．４２１．９１３．４＊：ｐ＜０．０５（対応のあるｔ検定：投与前値との比較）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は５４．５％（６／１１例）であった。副作用は、注射部位反応５４．５％（６／１１例）であった。１７．１．３海外臨床試験米国の脂肪萎縮症患者５４例を対象に、本剤（０．０１～０．０８ｍｇ／ｋｇ）を１日２回分割注、又は１日１回１２ヵ月間連日皮下投与したときのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値、平均値）、トリグリセライド（平均値）の経時変化を表１７‐３に示す。本剤投与により、ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値、平均値）及びトリグリセライド（平均値）は投与前値より低下した。表１７‐３海外臨床試験でのＨｂＡ１ｃ及びトリグリセライドの経時変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目ＨｂＡ１ｃ（％）（ＮＧＳＰ値）トリグリセライド（ｍｇ／ｄＬ）投与前４ヵ月８ヵ月１２ヵ月投与前４ヵ月８ヵ月１２ヵ月例数５４４０４１３８５４４０４２３９平均値８．４９７．２５６．９１７．０３１１８５４８９３９１３４９標準誤差０．２９０．２８０．２５０．２７３１７１５０９２６２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は３０．９％（１７／５５例）であった。主な副作用は、低血糖症及び疲労が各１０．９％（６／５５例）、脱毛症７．３％（４／５５例）、体重減少５．５％（３／５５例）であった。注）本剤の承認された用法は１日１回である。