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マンジャロ皮下注５ｍｇアテオス
| 一般名 | チルゼパチドキット |
|---|---|
| YJコード | 2499422G2020 |
| 剤型・規格 | キット類・５ｍｇ０．５ｍＬ１キット |
| 薬価 | 3848.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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減量薬のアクセス拡大が年4万人以上の米国人の命を救う可能性
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https://www.carenet.com/report/series/internal/kurahara/cg003441_269.html
添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人には、チルゼパチドとして週１回５ｍｇを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週１回２．５ｍｇから開始し、４週間投与した後、週１回５ｍｇに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週１回５ｍｇで効果不十分な場合は、４週間以上の間隔で２．５ｍｇずつ増量できる。ただし、最大用量は週１回１５ｍｇまでとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は週１回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。７．２．投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が３日間（７２時間）以上であれば気づいた時点で直ちに投与しその後はあらかじめ定めた曜日に投与、３日間（７２時間）未満であれば投与せず次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週１回投与の曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも３日間（７２時間）以上間隔を空けること。７．３．胃腸障害等の発現により忍容性が得られない患者では減量又は漸増の延期を考慮すること。７．４．本剤投与による用量依存的な体重減少が認められているため、血糖コントロールだけでなく、体重減少にも注意し、本剤の増量の必要性を慎重に判断すること〔９．８高齢者の項参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。２．３．重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤はインスリンの代替薬ではないため、本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること（インスリン依存状態の患者で、インスリンからＧＬＰ－１受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている）。８．２．投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３～４ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．３．本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること〔１６．１参照〕。８．４．本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。８．５．低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。８．６．急性膵炎が発現することがあるので、急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．７．胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．８．本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２参照〕。８．９．過度の体重減少がみられた場合は、本剤の減量又は投与中止を考慮すること。投与開始時のＢｏｄｙＭａｓｓＩｎｄｅｘ＜ＢＭＩ＞が２３ｋｇ／㎡未満の患者での本剤の有効性及び安全性は検討されていない〔９．８高齢者の項参照〕。８．１０．胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．３参照〕。８．１１．急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪があらわれることがあるので、注意すること〔９．１．４参照〕。８．１２．下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。８．１３．血圧低下がみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔１７．１．２参照〕。８．１４．本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもと実施すること。また、本剤の自己注射にあたっては、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。８．１５．本剤とＤＰＰ－４阻害剤はいずれもＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＤＰＰ－４阻害剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重症胃不全麻痺等の重度胃腸障害のある患者：使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。９．１．２．膵炎の既往歴のある患者〔８．６、８．７、１１．１．２参照〕。９．１．３．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取。〔８．４、１１．１．１参照〕。９．１．４．増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、急性期治療を要する非増殖糖尿病網膜症を合併する患者又はこれらの既往歴のある患者〔８．１１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤を使用すること（生殖発生毒性試験において、妊娠ラットに本剤を投与した場合、臨床最大用量でヒトに投与したときの本薬の曝露量を下回る用量（臨床最大用量でのＣｍａｘ比較において０．７４倍、ＡＵＣ比較において０．４５倍）で、胎仔毒性（胎仔骨格奇形、胎仔内臓奇形等）が認められ、これらの所見は母動物摂餌量低値及び母動物体重低値を伴うものであった）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）体重も含め、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）〔７．４、８．９参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、インスリン製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖の発現に注意すること（血糖降下作用が増強される）。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。２）．経口避妊薬〔１６．７参照〕［特に投与開始初期又は漸増後初期では併用する経口避妊薬の効果を減弱させるおそれがある（本剤の胃内容物排出遅延作用による）］。３）．クマリン系薬剤＜経口＞（ワルファリンカリウム＜経口＞）〔１６．７参照〕［ＧＬＰ－１受容体作動薬との併用によりワルファリンのｔｍａｘが遅延したとの報告があり、エキセナチドで出血を伴うＩＮＲ増加が報告されている（本剤の胃内容物排出遅延作用による）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意注入器の破損又は異常がないこと、薬液の変色や浮遊物がないことを確認すること。１４．２．薬剤投与時の注意皮下注射は腹部・大腿部又は上腕部に行う。同じ部位の中で注射する場合、毎回注射する場所を変更すること。静脈内及び筋肉内に投与しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報国内外の第３相試験７試験（５１１９例）において、抗薬物抗体が評価可能な５０２５例のうち、抗チルゼパチド抗体が５１．１％（２５７０例）に、内因性ＧＩＰに対する交差抗体又は内因性ＧＬＰ－１に対する交差抗体はそれぞれ３３．９％（１７０５例）及び１４．２％（７１６例）に発現した。チルゼパチドのＧＩＰ受容体又はＧＬＰ－１受容体への活性化に対する中和抗体はそれぞれ１．９％（９４例）及び２．１％（１０７例）に発現した。１５．２．非臨床試験に基づく情報雌雄ラットを用いた２年間がん原性試験において、本剤を０．１５、０．５０及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量（それぞれ最大臨床推奨用量をヒトに皮下投与した際のＡＵＣの０．１２、０．３６及び１．０２倍のＡＵＣをもたらす用量）で週２回皮下投与したところ、対照群と比較して、甲状腺Ｃ細胞腫瘍（甲状腺Ｃ細胞腺腫及び甲状腺Ｃ細胞癌）の発生頻度の増加がすべての用量でみられた。ｒａｓＨ２トランスジェニックマウスを用いた６ヵ月間がん原性試験において、本剤を１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回皮下投与したところ、甲状腺Ｃ細胞の過形成あるいは腫瘍の発生頻度に増加は認められなかった。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する本剤の安全性は確立していない〔８．８参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．凍結を避け、２～８℃で遮光保存すること。凍結した場合は、使用しないこと。２０．２．室温で保存する場合は、３０℃を超えない場所で外箱から出さずに保存し、２１日以内に使用すること。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２４年３月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：低血糖症状（脱力感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常等）があらわれることがある。また、インスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用時に重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合は、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合は、ブドウ糖を投与すること〔８．４、８．５、９．１．３、１０．２、１７．１．１－１７．１．４参照〕。１１．１．２．急性膵炎（０．１％未満）：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等の異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合は、再投与は行わないこと〔８．６、８．７、９．１．２参照〕。１１．１．３．胆嚢炎（頻度不明）、胆管炎（０．１％未満）、胆汁うっ滞性黄疸（頻度不明）〔８．１０参照〕。１１．１．４．アナフィラキシー、血管性浮腫（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．循環器：（１％未満）心拍数増加［心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと］、低血圧、血圧低下。２）．消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退、（１～５％未満）腹部膨満、胃食道逆流性疾患、おくび、（１％未満）鼓腸。３）．肝胆道：（１％未満）胆石症。４）．眼：（１％未満）糖尿病網膜症。５）．注射部位：（１～５％未満）注射部位反応（紅斑、そう痒感、疼痛、腫脹等）。６）．免疫系：（１％未満）過敏症（湿疹、発疹、そう痒性皮疹等）。７）．臨床検査：（１～５％未満）膵アミラーゼ増加、リパーゼ増加、体重減少。８）．その他：（１～５％未満）疲労。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤はＧＩＰ受容体及びＧＬＰ‐１受容体のアゴニストであり、両受容体に結合して活性化することで、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。本剤はＣ２０脂肪酸側鎖を含む３９個のアミノ酸からなるペプチドであり、内因性アルブミンと結合して消失半減期が延長することにより作用が持続する。１８．２薬理作用ヒトでの薬力学的作用の評価は、特記する場合を除き、すべて本剤１５ｍｇの週１回２８週間（用量漸増期間を含む）皮下投与後の定常状態において行われた。１８．２．１ＧＩＰ受容体及びＧＬＰ‐１受容体アゴニスト活性本剤は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＧＩＰ受容体及びＧＬＰ‐１受容体に結合して活性化し、いずれの受容体に対しても細胞内ｃＡＭＰを増加させるアゴニスト活性を示した。１８．２．２血糖降下作用２型糖尿病患者に本剤を投与した結果、空腹時血糖及び食後血糖値はプラセボと比較して低下した（外国人データ）。１８．２．３グルコース応答性インスリン分泌マウス及びラット由来の単離膵島を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤はグルコース依存性インスリン分泌を促進した。ラットを用いたｉｎｖｉｖｏ静脈内グルコース負荷試験において、本剤はグルコース依存性インスリン分泌を刺激した。２型糖尿病患者に本剤を投与した結果、静脈内グルコース急速注入後のインスリンの第１相（グルコース投与直後から８分後）及び第２相（グルコース投与２０分後から１２０分後）の分泌速度は、プラセボと比較して増加した（外国人データ）。１８．２．４グルカゴン分泌２型糖尿病患者に本剤を投与した結果、空腹時グルカゴン濃度及び食後のグルカゴン濃度のＡＵＣ（食後０～４時間）はプラセボと比較して低下した（外国人データ）。１８．２．５インスリン感受性２型糖尿病患者に本剤を投与した結果、全身のインスリン感受性の指標であるＭ値のベースラインからの変化量はプラセボと比較して増加した（外国人データ）。１８．２．６胃内容排出速度２型糖尿病患者において、本剤５ｍｇ以上を週１回４週間反復投与した結果、アセトアミノフェンの血中濃度プロファイル（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を指標とした胃内容排出速度の低下が認められた。胃内容排出速度の低下は初回投与後に最も顕著であり、４週間の反復投与で減弱した（外国人データ）。［１６．７参照］
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１単独療法：プラセボ対照二重盲検比較試験（第ＩＩＩ相国際共同試験）食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者４７８例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ又はプラセボを週１回、４０週間投与した（本剤５ｍｇ群：１２１例（日本人：２３例）、本剤１０ｍｇ群：１２１例（日本人：２２例）、本剤１５ｍｇ群：１２１例（日本人：２３例）、プラセボ群：１１５例（日本人：２１例））。本剤は、いずれの用量においても週１回２．５ｍｇで投与を開始し、以後４週間ごとに２．５ｍｇずつ増量した。本剤５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇの４０週間投与により、主要評価項目であるＨｂＡ１ｃのベースラインから投与後４０週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもプラセボに対する優越性が検証された（ｐ＜０．００１）。表１）ＨｂＡ１ｃのベースラインから投与４０週時までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）本剤５ｍｇ本剤１０ｍｇ本剤１５ｍｇプラセボベースライン注１）７．９７±０．８４（１２１）７．８８±０．７７（１１８）７．８８±１．０３（１１６）８．０８±０．８０（１１２）投与後４０週までの変化量注２）－１．８７±０．０９（１０８）－１．８９±０．１０（１０５）－２．０７±０．１０（９２）０．０４±０．１１（７０）群間差（本剤－プラセボ）注３）［９５％信頼区間］－１．９１［－２．１８、－１．６３］－１．９３［－２．２１、－１．６５］－２．１１［－２．３９、－１．８３］－注１）平均±標準偏差（症例数）注２）最小二乗平均±標準誤差（症例数）、ＭＭＲＭによる推定値注３）最小二乗平均、ＭＭＲＭによる推定値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインから投与後４０週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤５ｍｇ群で－７．０±０．５２ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：８７．０±２１．２ｋｇ）、本剤１０ｍｇ群で－７．８±０．５３ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：８５．７±１８．９ｋｇ）、本剤１５ｍｇ群で－９．５±０．５４ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：８５．９±１８．５ｋｇ）、プラセボ群で－０．７±０．５７ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：８４．４±２０．１ｋｇ）であった。重症低血糖は報告されず、血糖値５４ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖は、プラセボ群で１／１１５例（０．９％）報告された。副作用発現頻度は、本剤５ｍｇ群で３３．９％（４１／１２１例）、本剤１０ｍｇ群で４６．３％（５６／１２１例）、本剤１５ｍｇ群で４１．３％（５０／１２１例）及びプラセボ群で２３．５％（２７／１１５例）であった。主な副作用は本剤５ｍｇ群では悪心１０．７％（１３／１２１例）、本剤１０ｍｇ群では悪心１２．４％（１５／１２１例）及び下痢１１．６％（１４／１２１例）、本剤１５ｍｇ群では悪心１７．４％（２１／１２１例）及び下痢１０．７％（１３／１２１例）であった。なお、本剤群で認められた主な副作用について、プラセボ群では悪心５．２％（６／１１５例）及び下痢５．２％（６／１１５例）であった。［１１．１．１参照］１７．１．２単独療法：実薬対照二重盲検比較試験（第ＩＩＩ相国内試験）食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人２型糖尿病患者６３６例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ又はデュラグルチド０．７５ｍｇを週１回、５２週間投与した（本剤５ｍｇ群：１５９例、本剤１０ｍｇ群：１５８例、本剤１５ｍｇ群：１６０例、デュラグルチド群：１５９例）。本剤は、いずれの用量においても週１回２．５ｍｇで投与を開始し、以後４週間ごとに２．５ｍｇずつ増量した。本剤５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇの５２週間投与により、主要評価項目であるＨｂＡ１ｃのベースラインから投与後５２週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもデュラグルチド０．７５ｍｇに対する優越性が検証された（ｐ＜０．００１）。表２）ＨｂＡ１ｃのベースラインから投与５２週時までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）本剤５ｍｇ本剤１０ｍｇ本剤１５ｍｇデュラグルチド０．７５ｍｇベースライン注４）８．１７±０．８８（１５８）８．２０±０．８６（１５６）８．２０±０．８９（１５９）８．１５±０．８６（１５９）投与後５２週までの変化量注５）－２．３７±０．０７（１４２）－２．５５±０．０７（１３５）－２．８２±０．０７（１３４）－１．２９±０．０７（１３８）群間差（本剤－デュラグルチド）注６）［９５％信頼区間］－１．０９［－１．２７、－０．９０］－１．２７［－１．４５、－１．０８］－１．５３［－１．７１、－１．３５］－注４）平均±標準偏差（症例数）注５）最小二乗平均±標準誤差（症例数）、ＭＭＲＭによる推定値注６）最小二乗平均、ＭＭＲＭによる推定値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインから投与後５２週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤５ｍｇ群で－５．８±０．４１ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：７８．６±１６．４ｋｇ）、本剤１０ｍｇ群で－８．５±０．４２ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：７９．１±１３．７ｋｇ）、本剤１５ｍｇ群で－１０．７±０．４１ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：７８．９±１４．３ｋｇ）、デュラグルチド群で－０．５±０．４１ｋｇ（ベースラインの平均±標準偏差：７６．５±１３．２ｋｇ）であった。重症低血糖は報告されず、血糖値５４ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖は、本剤１５ｍｇ群で２／１６０例（１．３％）報告された。副作用発現頻度は、本剤５ｍｇ群５２．８％（８４／１５９例）、本剤１０ｍｇ群で５１．９％（８２／１５８例）、本剤１５ｍｇ群で６０．６％（９７／１６０例）及びデュラグルチド群で３７．１％（５９／１５９例）であった。主な副作用は本剤５ｍｇ群では便秘１３．８％（２２／１５９例）、食欲減退１３．８％（２２／１５９例）、悪心１１．９％（１９／１５９例）及び下痢１０．１％（１６／１５９例）、本剤１０ｍｇ群では悪心１９．６％（３１／１５８例）、便秘１６．５％（２６／１５８例）及び食欲減退１２．０％（１９／１５８例）、本剤１５ｍｇ群では食欲減退２１．３％（３４／１６０例）、悪心１９．４％（３１／１６０例）及び便秘１１．９％（１９／１６０例）であった。なお、本剤群で認められた主な副作用について、デュラグルチド群では便秘８．８％（１４／１５９例）、悪心６．９％（１１／１５９例）、下痢３．８％（６／１５９例）、食欲減退４．４％（７／１５９例）であった。［１１．１．１参照］また、収縮期血圧が９０ｍｍＨｇ以下かつベースラインから２０ｍｍＨｇ以上の低下が認められた被験者の割合は、本剤５ｍｇ群では１．９％（３／１５９例）、本剤１０ｍｇ群では３．２％（５／１５８例）、本剤１５ｍｇ群では５．０％（８／１６０例）であり、デュラグルチド０．７５ｍｇ群では認められなかった。［８．１３参照］１７．１．３併用療法：基礎インスリンとの併用、プラセボ対照二重盲検比較試験（第ＩＩＩ相国際共同試験）基礎インスリンの単独療法又は基礎インスリンとメトホルミンとの併用療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者４７５例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ又はプラセボを週１回、４０週間追加投与した（本剤５ｍｇ群：１１６例（日本人：１９例）、本剤１０ｍｇ群：１１９例（日本人：２１例）、本剤１５ｍｇ群：１２０例（日本人：２０例）、プラセボ群：１２０例（日本人：２２例））。本剤は、いずれの用量においても週１回２．５ｍｇで投与を開始し、以後４週間ごとに２．５ｍｇずつ増量した。本剤５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇの４０週間投与により、主要評価項目であるＨｂＡ１ｃのベースラインから投与後４０週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもプラセボに対する優越性が検証された（ｐ＜０．００１）。表３）ＨｂＡ１ｃのベースラインから投与４０週時までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）本剤５ｍｇ本剤１０ｍｇ本剤１５ｍｇプラセボベースライン注７）８．２９±０．８８（１１５）８．３４±０．８２（１１３）８．２２±０．８５（１１７）８．３９±０．８３（１１８）投与後４０週までの変化量注８）－２．２３±０．０８（１０５）－２．５９±０．０８（１０５）－２．５９±０．０８（９７）－０．９３±０．０８（１１１）群間差（本剤－プラセボ）注９）［９５％信頼区間］－１．３０［－１．５２、－１．０７］－１．６６［－１．８８、－１．４３］－１．６５［－１．８８、－１．４３］－注７）平均±標準偏差（症例数）注８）最小二乗平均±標準誤差（症例数）、ＭＭＲＭによる推定値注９）最小二乗平均、ＭＭＲＭによる推定値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインから投与後４０週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤５ｍｇ群で－６．２±０．５８ｋｇ、本剤１０ｍｇ群で－８．２±０．５８ｋｇ、本剤１５ｍｇ群で－１０．９±０．５９ｋｇ、プラセボ群で１．７±０．５７ｋｇであった。重症低血糖は、本剤１０ｍｇ群で２／１１９例（１．７％）、本剤１５ｍｇ群で１／１２０例（０．８％）報告された。血糖値５４ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖は、本剤５ｍｇ群で１８／１１６例（１５．５％）、本剤１０ｍｇ群で２３／１１９例（１９．３％）、本剤１５ｍｇ群で１７／１２０例（１４．２％）、プラセボ群で１５／１２０例（１２．５％）報告された。副作用発現頻度は、本剤５ｍｇ群で３７．１％（４３／１１６例）、本剤１０ｍｇ群で３８．７％（４６／１１９例）、本剤１５ｍｇ群で５２．５％（６３／１２０例）及びプラセボ群で１４．２％（１７／１２０例）であった。主な副作用は本剤５ｍｇ群では悪心１２．９％（１５／１１６例）及び下痢１０．３％（１２／１１６例）、本剤１０ｍｇ群では悪心１７．６％（２１／１１９例）及び食欲減退１２．６％（１５／１１９例）、本剤１５ｍｇ群では悪心１７．５％（２１／１２０例）、下痢１６．７％（２０／１２０例）、食欲減退１４．２％（１７／１２０例）及び嘔吐１２．５％（１５／１２０例）であった。なお、本剤群で認められた主な副作用について、プラセボ群では下痢４．２％（５／１２０例）及び食欲減退１．７％（２／１２０例）であり、悪心、及び嘔吐は認められなかった。［１１．１．１参照］１７．１．４非盲検長期（５２週間）安全性試験（第ＩＩＩ相国内試験）経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本人２型糖尿病患者４４３例を対象に無作為割り付けを行い、本剤５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇを週１回、経口血糖降下薬単剤（スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤又はＳＧＬＴ２阻害剤のいずれか）に５２週間追加投与した（本剤５ｍｇ群：１４８例、本剤１０ｍｇ群：１４７例、本剤１５ｍｇ群：１４８例）。本剤は、いずれの用量においても週１回２．５ｍｇで投与を開始し、以後４週間ごとに２．５ｍｇずつ増量した。本試験の結果を次表に示す。表４）ＨｂＡ１ｃのベースラインから投与５２週時までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン注１０）投与後５２週までの変化量注１１）本剤５ｍｇ本剤１０ｍｇ本剤１５ｍｇスルホニルウレア剤８．６９±１．０５（１２７）－２．７４±０．１３（４２）－２．９５±０．１３（４１）－３．２９±０．１４（３８）ビグアナイド系薬剤８．４４±０．９６（６２）－２．５９±０．２０（１９）－３．０２±０．１９（１９）－３．０３±０．２２（１６）α‐グルコシダーゼ阻害剤８．５５±１．３１（６４）－２．３１±０．２２（１８）－２．９４±０．２２（１６）－３．００±０．２３（１４）チアゾリジン系薬剤８．３７±１．０８（６１）－２．５３±０．１４（１９）－２．９３±０．１４（１８）－２．７６±０．１４（２０）速効型インスリン分泌促進剤８．８３±１．２３（６２）－２．６６±０．２４（１８）－３．３２±０．２４（２０）－３．２３±０．２４（１８）ＳＧＬＴ２阻害剤８．３０±０．８２（６３）－２．３１±０．１９（２１）－２．７６±０．１９（２０）－２．６６±０．１９（１９）注１０）平均±標準偏差（症例数）注１１）最小二乗平均±標準誤差（症例数）、ＭＭＲＭによる推定値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインから投与後５２週までの体重の変化量（最小二乗平均）は、本剤５ｍｇ群、本剤１０ｍｇ群及び本剤１５ｍｇ群の順に、スルホニルウレア剤併用で－３．８、－６．５及び－８．５ｋｇ、ビグアナイド系薬剤併用で－４．４、－１１．２及び－１３．６ｋｇ、α‐グルコシダーゼ阻害薬併用で－３．７、－８．９及び－８．０ｋｇ、チアゾリジン系薬剤併用で－２．１、－６．４及び－１１．２ｋｇ、速効型インスリン分泌促進剤併用で－４．２、－６．５及び－９．７ｋｇ、ＳＧＬＴ‐２阻害薬併用で－４．３、－６．４及び－１１．６ｋｇであった。重症低血糖は報告されず、血糖値５４ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖は、本剤５ｍｇ群で１／１４８例（０．７％）（スルホニルウレア剤併用）、本剤１０ｍｇ群で１／１４７例（０．７％）（速効型インスリン分泌促進剤併用）、本剤１５ｍｇ群で３／１４８例（２．０％）（いずれもスルホニルウレア剤併用）報告された。副作用発現頻度は、本剤５ｍｇ群４３．２％（６４／１４８例）、本剤１０ｍｇ群で５２．４％（７７／１４７例）及び本剤１５ｍｇ群で６３．５％（９４／１４８例）であった。主な副作用は本剤５ｍｇ群では悪心８．８％（１３／１４８例）、便秘７．４％（１１／１４８例）及び食欲減退７．４％（１１／１４８例）、本剤１０ｍｇ群では悪心１２．９％（１９／１４７例）、便秘１２．２％（１８／１４７例）、下痢１０．９％（１６／１４７例）及び食欲減退１０．２％（１５／１４７例）、本剤１５ｍｇ群では悪心２５．７％（３８／１４８例）、便秘１４．２％（２１／１４８例）、食欲減退１２．２％（１８／１４８例）、嘔吐９．５％（１４／１４８例）及び下痢８．１％（１２／１４８例）であった。［１１．１．１参照］