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| 一般名 | ブセレリン酢酸塩噴霧剤 |
|---|---|
| YJコード | 2499701R1052 |
| 剤型・規格 | 目・耳鼻用剤・１５．７５ｍｇ１０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 7014.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．子宮内膜症。２）．中枢性思春期早発症。３）．子宮筋腫の縮小及び子宮筋腫に基づく次記諸症状の改善：過多月経、下腹痛、腰痛、貧血。４）．生殖補助医療における卵胞成熟。５）．生殖補助医療における早発排卵の防止。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈子宮筋腫〉手術が適応となる患者の手術までの保存療法としての適用を原則とすること（なお、下腹痛、腰痛に対する効果は、投与初期には認められないので、その間は、適当な対症療法を考慮すること）。５．２．〈生殖補助医療における卵胞成熟〉全胚凍結を予定する患者への投与を考慮すること（また、患者の卵巣過剰刺激症候群のリスク等を考慮して、本剤の投与の適否を判断すること）。５．３．〈生殖補助医療における早発排卵の防止〉本剤の投与にあたっては、患者及びパートナーの検査を十分に行い、本剤の投与の適否を判断すること（特に、甲状腺機能低下、副腎機能低下、高プロラクチン血症及び下垂体腫瘍又は視床下部腫瘍等が認められた場合、当該疾患の治療を優先すること）。
用法・用量
〈子宮内膜症、子宮筋腫〉通常、成人には１回あたり左右の鼻腔に各々１噴霧（１回あたりブセレリンとして計３００μｇ）を１日３回、月経周期１～２日目より投与する。なお、症状により適宜増減する。〈中枢性思春期早発症〉左右の鼻腔に各々１噴霧投与を１回投与（１回あたりブセレリンとして計３００μｇ）とし、通常１日３～６回投与する。効果不十分のときは皮下注射法に切り替える。本剤の効果は、本剤投与前と比較した投与２週以降におけるＧｎＲＨテストの血中ＬＨ、ＦＳＨの反応性の低下及び血中性ステロイドの低下で判断する。〈生殖補助医療における卵胞成熟〉左右の鼻腔に各々１噴霧投与を１回投与（１回あたりブセレリンとして計３００μｇ）とし、通常、採卵の３４～３６時間前に２回投与するが、患者の反応に応じて、投与回数は１回～４回の範囲で適宜調節する。〈生殖補助医療における早発排卵の防止〉通常、１回あたり左右の鼻腔に各々１噴霧（１回あたりブセレリンとして計３００μｇ）を１日２～３回投与し、十分な効果が得られない場合は、１日４回投与することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉ＧｎＲＨ誘導体製剤の６ヶ月を超える継続投与は原則として行わないこと〔８．２参照〕。７．２．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉子宮内膜症、子宮筋腫の場合、治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期１～２日目より投与を開始すること。また、子宮内膜症、子宮筋腫の治療期間中は避妊させること〔２．２、９．５妊婦の項参照〕。７．３．〈生殖補助医療における卵胞成熟〉生殖補助医療における卵胞成熟の場合、超音波検査や血清エストラジオール濃度により十分な卵胞の発育を確認した上で投与すること。７．４．〈生殖補助医療における早発排卵の防止〉次のいずれかの方法で投与する。・〈生殖補助医療における早発排卵の防止〉通常、調節卵巣刺激を行う前の月経周期の黄体期中期又は２日目から本剤の投与を開始し、下垂体脱感作を確認した後に調節卵巣刺激を開始し、調節卵巣刺激に引き続く最終的な卵胞成熟の誘発まで本剤の投与を継続する。・〈生殖補助医療における早発排卵の防止〉通常、調節卵巣刺激を行う月経周期の１又は２日目から本剤の投与を開始し、調節卵巣刺激に引き続く最終的な卵胞成熟の誘発まで本剤の投与を継続する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．診断のつかない異常性器出血のある患者［類似疾患（悪性腫瘍など）のおそれがある］〔８．１参照〕。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある患者〔７．２、９．５妊婦の項参照〕。２．３．授乳期の患者〔９．６授乳婦の項参照〕。２．４．本剤の成分又は他のＧｎＲＨ誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉投与に際して、類似疾患（悪性腫瘍など）との鑑別に留意し、投与中腫瘤が増大したり臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること〔２．１参照〕。８．２．〈子宮内膜症、子宮筋腫〉本剤及び他のＧｎＲＨ誘導体製剤の長期投与により、エストロゲン低下作用に基づく骨塩量低下がみられることがあるので、ＧｎＲＨ誘導体製剤をやむを得ず６ヶ月を超えて投与する場合や、再投与が必要な場合には可能な限り骨塩量の検査を行い、骨塩量の変動に留意しながら慎重に投与すること〔７．１参照〕。８．３．〈中枢性思春期早発症〉治療中は定期的にＧｎＲＨテストを行い、血中ＬＨ及びＦＳＨの反応性が抑制されない場合、あるいは血中性ステロイドが抑制されない場合には速やかに皮下注射に切り替えること。８．４．〈生殖補助医療における卵胞成熟、生殖補助医療における早発排卵の防止〉本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。生殖補助医療における卵胞成熟、生殖補助医療における早発排卵の防止の場合、本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。８．５．〈生殖補助医療における卵胞成熟、生殖補助医療における早発排卵の防止〉本剤を用いた不妊治療により卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、患者に対しては、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談するようあらかじめ説明すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者：更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．２．粘膜下筋腫のある患者：出血症状の増悪、あるいは大量出血のおそれがある。９．１．３．高血圧症の患者：血圧を上昇させるおそれがあるので患者の血圧に注意すること。９．１．４．糖尿病の患者：耐糖能が悪化するおそれがあるので患者の血糖値に注意すること〔１１．１．９参照〕。９．１．５．脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者：血管病変が進行し、これらの疾患が増悪することがある。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能が悪化するおそれがある〔１１．１．８参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（他のＧｎＲＨ誘導体による流産の報告があり、また、妊娠状態の継続ができないおそれがある）〔２．２、７．２参照〕。（授乳婦）投与しないこと（動物実験で母乳への移行が認められている）〔２．３参照〕。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．性ホルモン製剤（エストラジオール誘導体、エストリオール誘導体、結合型エストロゲン製剤、卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤、両性混合ホルモン剤等）［本剤の効果を減弱することがある（本剤は性ホルモンの分泌を低下させることにより薬効を示す。従って、性ホルモンの投与は本剤の治療効果を減弱する可能性がある）］。２）．糖尿病薬（インスリン製剤、グリベンクラミド等）〔１１．１．９参照〕［糖尿病薬の作用を減弱するおそれがある（機序は不明であるが、本剤は耐糖能を悪化させることがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意投与前には吸収を安定にするため鼻をかむ等の注意をすること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ブセレリン酢酸塩の徐放性製剤を、ラットに６ヶ月間皮下投与した実験で、下垂体腺腫が認められたとの報告がある。（スプレキュア点鼻液０．１５％の使い方）１．プラスチックケースから噴霧器を取り出し、上部白キャップをはずす。次に台座をしっかりおさえて下部キャップをはずす。２．薬液瓶のふたを取り、噴霧器を取りつける。薬液がもれないように、しっかりとしめる。３．添付文書の図のように指で支えて、可動部が止まるまで強く押し、この操作を数回くり返して薬液が霧状に噴射されることを確認する。（２回目以降の噴霧時には、この操作は必要ない）。４．添付文書の図のように、やや下を向き鼻腔に噴霧器を奥まで垂直に入れ、鼻から息を吸いこみながら、可動部が止まるまで一気に噴霧する。左右とも手早く同様の操作を行った後、すみやかに頭を軽く後ろに傾け薬剤が鼻の奥まで広く行き渡るよう数十秒間、鼻から静かに呼吸する。５．点鼻後は噴霧器をティッシュ等で拭きとり、清潔に保つようにする。使用後は、噴霧器が薬液瓶に固定され、しっかりと閉まっていることを確認の上、ケースに入れて保管する。・直射日光を避け、室温で保管する。・小児の手の届かない所に保管する。使用時の注意点：噴霧の際に上部白キャップをひねりながらはずすと、徐々に噴霧器がゆるんでくる事がある。上部白キャップをはずした時には、必ず噴霧器が薬液瓶にしっかりと固定されていることを確認する。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、熱感、全身紅潮、血圧低下等）を起こすことがある。１１．１．２．うつ症状（頻度不明）：更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されている〔９．１．１参照〕。１１．１．３．脱毛（頻度不明）。１１．１．４．狭心症、心筋梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）。１１．１．５．血小板減少、白血球減少（いずれも頻度不明）。１１．１．６．不正出血（頻度不明）：大量の不正出血があらわれることがある。１１．１．７．卵巣のう胞破裂（頻度不明）：膨満感、下腹部痛（下腹部圧痛等）等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．８．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．１．９．糖尿病の発症又は糖尿病増悪（いずれも頻度不明）〔９．１．４、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．低エストロゲン症状：（３％以上）ほてり、（０．１％未満）リビドー減退、外陰部そう痒感、腟乾燥、（頻度不明）腟炎、性交痛、視力異常、眼精疲労。２）．子宮・卵巣：（０．１～３％未満）帯下、（０．１％未満）子宮萎縮、卵巣過剰刺激症状、卵巣のう胞、（頻度不明）卵巣機能不全、卵巣過剰刺激症候群。３）．乳房：（０．１～３％未満）乳房緊満、（０．１％未満）乳房萎縮、乳房痛、（頻度不明）乳汁分泌。４）．皮膚：（０．１～３％未満）ざ瘡、（０．１％未満）爪のわれ、（頻度不明）多毛、皮膚乾燥。５）．過敏症：（０．１～３％未満）発疹、蕁麻疹、（０．１％未満）湿疹、そう痒。６）．消化器：（０．１～３％未満）食欲亢進、嘔気・嘔吐、腹痛、腹部膨満感、食欲減退、便秘、下痢、口渇、（０．１％未満）口内炎。７）．肝臓：（０．１～３％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇、（０．１％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。８）．筋骨格系：（３％以上）肩こり、（０．１～３％未満）関節痛、腰痛、頸部痛・背部痛、（０．１％未満）痙攣、筋肉痛、胸痛、（頻度不明）骨疼痛・四肢疼痛等の疼痛。９）．精神神経系：（３％以上）頭痛、（０．１～３％未満）めまい、多汗、神経過敏、傾眠、不眠、しびれ感、（０．１％未満）嗄声、不安、健忘、（頻度不明）昏迷、片頭痛。１０）．循環器：（０．１～３％未満）動悸、浮腫、（０．１％未満）四肢冷感、血圧上昇。１１）．呼吸器：（０．１～３％未満）鼻炎、（０．１％未満）鼻出血、呼吸困難、（頻度不明）咽頭痛、喘息様症状。１２）．血液：（０．１％未満）貧血。１３）．その他：（０．１～３％未満）体重増加、疲労、倦怠、トリグリセライド上昇、耳鳴、（０．１％未満）咳、耐糖能悪化、体重減少、悪寒、発熱、コレステロール上昇、脱力感、味覚異常・嗅覚異常、（頻度不明）甲状腺腫大、下垂体腺腫、難聴。承認時までの調査及び市販後の使用成績調査結果を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブセレリン酢酸塩はＧｎＲＨ様作用を有し、投与初期には下垂体からのＬＨ産生を増加させ、これにより最終的な卵胞成熟を促す。反復投与により下垂体ＧｎＲＨ受容体量の低下（ダウンレギュレーション）を引き起こし、下垂体のＧｎＲＨ反応性を低下させ、最終的に卵巣からの性ホルモン分泌を抑制する。この下垂体－性腺系機能抑制作用により、性ホルモン依存性疾患である子宮筋腫、中枢性思春期早発症及び子宮内膜症に対する治療効果を発揮する。１８．２薬理作用（動物試験）１８．２．１下垂体－性腺系機能抑制作用〈子宮内膜症、子宮筋腫〉（１）雌ラットあるいは雌モルモットを用いた実験で、下垂体機能の抑制（下垂体中のＧｎＲＨ受容体量、ＬＨ量等の減少）と卵巣機能の抑制（卵巣中のＬＨ受容体量、ＦＳＨ受容体量、エストラジオール量、血中エストラジオール量及びプロゲステロン量の減少、妊娠の抑制）が認められた。雌ザルを用いた実験で正常な性周期に伴う血中エストラジオール量、プロゲステロン量及びＦＳＨ量の増加の抑制、排卵の抑制、無月経、子宮内膜の萎縮や増殖休止像で示される卵巣機能の抑制が認められた。〈中枢性思春期早発症〉（２）未成熟雄ラットを用いた実験で下垂体中のＬＨ量及びＦＳＨ量、血中ＬＨ量の減少とＧｎＲＨテスト時の下垂体反応性低下で示される下垂体機能の抑制と、精巣中のＬＨ受容体量、血中テストステロン量、精巣重量、前立腺重量、精嚢重量の減少と精巣のテストステロン分泌能の低下で示される精巣機能の抑制が認められた。また、未成熟雌ラットを用いた実験で下垂体ＧｎＲＨ受容体量の低下で示される下垂体機能の抑制と、子宮重量の減少で示される卵巣機能の抑制が認められた。〈子宮内膜症〉１８．２．２実験的子宮内膜症に対する効果実験的子宮内膜症ラットの実験で移植子宮片によって形成された嚢胞の体積及び重量が減少し、子宮内膜症の治癒効果が認められた。〈生殖補助医療における卵胞成熟〉１８．２．３単回または短期間投与による薬理作用（１）雌雄ラットを用いた実験で、下垂体からのＬＨ放出作用が認められた。（２）未成熟雌ラットを用いた実験で鼻腔内投与において排卵が誘発された。１８．３薬理作用（臨床薬理試験）１８．３．１下垂体ゴナドトロピン分泌能抑制作用〈子宮内膜症〉（１）正常月経周期女子に、卵胞期初期から２１日間連続投与したときＬＨ、ＦＳＨ分泌作用は第１日目に最大反応がみられ、以後、漸減し、ＬＨ、ＦＳＨ分泌能は抑制されることが認められた。また子宮内膜症患者に本剤を２４週投与したときのＬＨ、ＦＳＨ分泌能は、著明に抑制されることがＧｎＲＨテストにより確認された。〈子宮筋腫〉（２）正常月経周期女子に、卵胞期初期から２１日間連続投与したときＬＨ、ＦＳＨ分泌作用は第１日目に最大反応がみられ、以後、漸減し、ＬＨ、ＦＳＨ分泌能は抑制されることが認められた。〈子宮内膜症〉１８．３．２卵巣機能抑制作用血中エストラジオール濃度は、本剤投与初期一過性に上昇し、その後閉経期レベルまで低下し、排卵・月経の停止、子宮内膜の萎縮がみられ、卵巣機能は抑制された。〈子宮筋腫〉１８．３．３子宮筋腫組織に対する効果子宮筋腫患者に本剤を１６週投与したとき、顕微鏡所見において子宮筋腫組織に高度のｈｙａｌｉｎｅ変性が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈子宮内膜症〉１７．１．１国内第２相／第３相試験二重盲検比較試験を含む５試験において総計３３２例の子宮内膜症患者における総合改善率は８３．４％であった。投与量は３００～１２００μｇ／日で、投与期間は３３２例中２５５例が６ヶ月以内であった。本剤の主な症状別の臨床効果（改善率）は次のとおりであった。症状別臨床効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症状例数改善以上月経困難症２６７例２４４例（９１．４％）自覚総合症状３２０例２９６例（９２．５％）ダグラス窩の硬結２８９例２４１例（８３．４％）子宮可動性の制限２９２例２２５例（７７．１％）卵巣腫瘤１３２例１０１例（７６．５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、二重盲検比較試験において、子宮内膜症患者２１６例を対象に、本剤（１０８例）を９００μｇ／日、１日３回噴霧投与又は対照薬ダナゾール（１０８例）を４００μｇ／日、１日２回経口投与した。改善率は、本剤群８１％（８８／１０８例）及び対照薬群６０％（６５／１０８例）であった。〈子宮筋腫〉１７．１．２国内第２相／第３相試験二重盲検比較試験を含む５試験において総計２３７例の子宮筋腫患者における総合改善率は６２．９％であった。投与量は６００～１２００μｇ／日で、投与期間は２３７例中１３６例（５７．４％）が４ヶ月以内であった。本剤の主な症状別の臨床効果（改善率）及び子宮筋腫の縮小度は次のとおりであった。なお、各症状の改善は投与終了後２４週まで、増加した血中Ｈｂ濃度は投与終了後８週まで値を維持した。症状別臨床効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症状例数改善以上過多月経１６３例１５３例（９３．９％）下腹痛１３８例１２１例（８７．７％）腰痛１２４例１１３例（９１．１％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－子宮筋腫縮小効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症状例数縮小以上子宮体積の縮小度２０８例１０９例（５２．４％）筋腫核の縮小度１１２例５１例（４５．５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、子宮筋腫患者１０２例を対象に、本剤（４９例）又はプラセボ（５３例）を９００μｇ／日、１日３回噴霧投与した。改善率は、本剤群６６．７％（３０／４５例）及びプラセボ群１４．０％（６／４３例）であった。子宮筋腫に基づく症状の改善、子宮筋腫の縮小がみられ、安全性を総合して本剤の有用性が認められた。効果発現は、過多月経が４週以降、下腹痛が１２週以降、腰痛が１６週時、子宮筋腫の縮小が８週以降にプラセボと比較して有意差がみられた。〈中枢性思春期早発症〉１７．１．３国内臨床試験非盲検法にて４施設で実施した総計３７例（最終評価時投与法：点鼻液単独１３例、注射液単独２０例、両剤型併用４例）において、本剤の有効性と安全性が検討された。投与量は点鼻液９００～１８００μｇ／日、注射液５．７～４５．９μｇ／ｋｇ／日で、投与期間は８～４１ヶ月であり３７例中１５例が３年以上であった。主要評価項目に対する改善度は「改善」「やや改善」「進行なし」「やや悪化」「悪化」で判定し、症状及び各所見の悪化が認められない「進行なし」以上を有効と判断した。副作用はみられなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症状改善やや改善進行なし進行なし以上二次性徴の抑制７例（１８．９％）１７例（４５．９％）１１例（２９．８％）３５／３７（９４．６％）内分泌に及ぼす影響１９例（５１．４％）１６例（４３．２％）１例（２．７％）３６／３７（９７．３％）身長増加率１４例（３７．９％）１５例（４０．５％）５例（１３．５％）３４／３７（９１．９％）骨成熟抑制１５例（４０．５％）１２例（３２．５％）４例（１０．８％）３１／３７（８３．８％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－