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ノボセブンＨＩ静注用５ｍｇシリンジ
| 一般名 | エプタコグアルファ（活性型）（遺伝子組換え）注射用（２） |
|---|---|
| YJコード | 6343434D8022 |
| 剤型・規格 | 散剤・５ｍｇ５ｍＬ１瓶（溶解液付） |
| 薬価 | 398849.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．血液凝固第８因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病又は血液凝固第９因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の出血抑制。２）．後天性血友病患者の出血抑制。３）．先天性第７因子欠乏症患者における出血傾向の抑制。４）．血小板に対する同種抗体を保有し、血小板輸血不応状態が過去又は現在みられるグランツマン血小板無力症患者の出血傾向の抑制。（効能又は効果に関連する注意）〈グランツマン血小板無力症〉血小板に対する同種抗体は、抗血小板抗体検査等により確認すること。
用法・用量
本剤は製剤に添付された専用溶解用液を全量用いて溶解し、２～５分かけて静脈内に注射する。１）．血液凝固第８因子又は第９因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の出血抑制：初回投与量は９０μｇ／ｋｇ（４．５ＫＩＵ／ｋｇ）とする。その後は１回投与量として６０～１２０μｇ／ｋｇ（３～６ＫＩＵ／ｋｇ）を、出血の種類及び程度に応じて適宜増減する。初期は、止血が得られ、臨床的改善が観察されるまで、２～３時間ごとに投与する。その後も治療が必要と判断される期間は、投与間隔を適宜延長する。なお、軽度から中等度の出血に対しては２７０μｇ／ｋｇ（１３．５ＫＩＵ／ｋｇ）を単回投与することができる。２）．後天性血友病患者の出血抑制：初回投与量は９０μｇ／ｋｇ（４．５ＫＩＵ／ｋｇ）とする。その後は１回投与量として６０～１２０μｇ／ｋｇ（３～６ＫＩＵ／ｋｇ）を、出血の種類及び程度に応じて適宜増減する。初期は、止血が得られ、臨床的改善が観察されるまで、２～３時間ごとに投与する。その後も治療が必要と判断される期間は、投与間隔を適宜延長する。３）．先天性第７因子欠乏症患者における出血傾向の抑制：１５～３０μｇ／ｋｇ（０．７５～１．５ＫＩＵ／ｋｇ）を止血が得られるまで４～６時間ごとに投与する。出血の種類及び程度に応じて投与量は適宜増減できる。また、投与間隔も適宜調整できる。４）．血小板に対する同種抗体を保有し、血小板輸血不応状態が過去又は現在みられるグランツマン血小板無力症患者の出血傾向の抑制：８０～１２０μｇ／ｋｇ（４．０～６．０ＫＩＵ／ｋｇ）を止血が得られ、臨床的改善が観察されるまで、１．５～２．５時間ごとに投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈インヒビターを保有する先天性血友病〉２７０μｇ／ｋｇ（１３．５ＫＩＵ／ｋｇ）単回投与後も治療が必要と判断される場合は、本剤の追加投与の使用経験は限られているため、慎重に投与すること。７．２．〈インヒビターを保有する先天性血友病〉本剤の投与に際しては、国内外の最新のガイドラインも参照すること。７．３．〈グランツマン血小板無力症〉血小板輸血不応状態ではない患者の場合、グランツマン血小板無力症の第一選択療法は血小板輸血である。
使用上の注意情報
（注意）本剤の製造工程においてはウイルスの不活化及び除去を目的とした精製を施す等、感染症に対する安全対策を講じているが、製造工程中にＢＨＫ細胞株（仔ハムスター腎細胞由来）等の動物由来の原料を使用しており、本剤は血液製剤と代替性がある医薬品（血液製剤代替医薬品）であるため、血友病、先天性第７因子欠乏症及びグランツマン血小板無力症の治療においては血液製剤と同様に、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめること。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤の血友病、先天性第７因子欠乏症及びグランツマン血小板無力症患者への使用に際しては、疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤の製造工程において感染症を防止するための安全対策が講じられていること、動物由来の原料を製造工程に使用していることから感染症伝播の危険性を完全には排除することができないことを患者に対して説明し、理解を得るよう努めること。８．２．〈効能共通〉本剤と他の血液凝固因子製剤を併用する場合は、血栓形成等の相互作用が生じる可能性を否定できないため、治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。８．３．〈インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病〉在宅治療は、軽度～中等度の出血の場合に可能であるが、患者が定期的に診察を受けている医師と密接な関係が得られている場合のみ行うこと。８．４．〈インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病〉インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病の場合、在宅治療は２４時間以上は行わないこと。インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病で、出血が制御されなかった場合は、医師の治療を受けること。８．５．〈インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病〉手術時における本剤の有効性は、国内では証明されていない。８．６．〈先天性第７因子欠乏症患者〉本剤の投与は先天性第７因子欠乏症に関する十分な知識を有する医師のもとで行うこと。８．７．〈先天性第７因子欠乏症患者〉原則として本剤の投与前と投与後にプロトロンビン時間を測定すること（また、第７因子凝固活性も測定することが望ましい）。８．８．〈先天性第７因子欠乏症患者〉外国において、本剤を投与した第７因子欠乏症患者に第７因子に対する抗体産生やインヒビター産生したとの報告がある（本剤を投与してもプロトロンビン時間の短縮がみられない及び第７因子凝固活性の上昇がみられない場合、あるいは十分な止血効果が得られない場合には第７因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと）。８．９．〈先天性第７因子欠乏症患者〉本剤投与により血栓症が起こることがあるため、血栓症のリスクがある患者には注意して投与すること。また、先天性第７因子欠乏症患者の場合、本剤を追加投与する際には、プロトロンビン時間の測定結果などを踏まえ、慎重に対応すること〔９．１．２、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１、９．８．１、１１．１．１参照〕。８．１０．〈グランツマン血小板無力症〉本剤の投与はグランツマン血小板無力症に関する十分な知識を有する医師のもとで行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．敗血症（特に、重度のグラム陰性菌感染に伴う敗血症）患者：治療上、やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（エンドトキシン血症に伴う播種性血管内凝固（ＤＩＣ）誘発の危険性を否定できない）〔９．１．２、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１、９．８．１、１１．１．２参照〕。９．１．２．大手術後、挫滅創、ＤＩＣ、進行性アテローム硬化症のある患者、冠動脈疾患の既往歴のある患者：本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと（これらの患者では組織因子が循環血中に正常とされる範囲を超えて発現していること、あるいは凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはＤＩＣ誘発及びＤＩＣ悪化の危険性が高くなっている可能性がある）〔８．９、９．１．１、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１、９．８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。９．１．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者：治療上、やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。９．１．４．マウスたん白質に対する過敏症、ハムスターたん白質に対する過敏症又はウシたん白質に対する過敏症があると思われる患者。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと（凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはＤＩＣ誘発及びＤＩＣ悪化の危険性が高くなっている可能性がある）〔８．９、９．１．１、９．１．２、９．７．１、９．８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（母乳への移行等のデータがない）。（小児等）９．７．１．新生児：本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと（凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはＤＩＣ誘発及びＤＩＣ悪化の危険性が高くなっている可能性がある）〔８．９、９．１．１、９．１．２、９．３肝機能障害患者の項、９．８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。（高齢者）９．８．１．本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと（凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはＤＩＣ誘発及びＤＩＣ悪化の危険性が高くなっている可能性がある）〔８．９、９．１．１、９．１．２、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。９．８．２．高齢者への２７０μｇ／ｋｇ単回投与における使用経験はない。（相互作用）１０．２．併用注意：抗線溶剤（トラネキサム酸、アミノカプロン酸等）［口腔等、線溶系活性が強い部位での手術に併用するような場合、凝固系がより亢進されるおそれがある（抗線溶剤はプラスミンによるフィブリン分解の阻害等、線溶系の活性を阻害することにより止血作用を発現し、一方、本剤は外因系の凝固能を活性化させる）］。（過量投与）本剤を過量投与した場合に血栓形成のおそれがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．用時、添付の専用溶解用液の全量をバイアルに加えた後、静かに円を描くように回して溶解する（激しく振とうしない）。１４．１．２．溶解後は、直ちに使用すること。１４．１．３．溶解後、２５℃以下で保存し、６時間以内に使用する、あるいは速やかに冷蔵庫に入れ、凍結を避け保存し、２４時間以内に使用する（溶解後、凍結した場合は使用しない）。１４．１．４．細菌感染を防ぐため、溶解した液はバイアル中にて保存すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．他の製剤との混注、あるいは点滴投与はしないこと。１４．２．２．溶解後、完全に溶けなかったり液が無色澄明にならない場合は使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報〈グランツマン血小板無力症〉本剤を持続注入した症例で、血栓症（肺塞栓を伴う深部静脈血栓症及び尿管内血栓）が報告されていることから、持続注入による投与は行わないこと。１５．２．非臨床試験に基づく情報カニクイザルの心血管系モデルを用いた試験において、遺伝子組換え活性型血液凝固第７因子と遺伝子組換え血液凝固第１３因子を併用投与した場合、それぞれを単独で投与したときよりも低用量で過度の薬理作用による血栓及び死亡が認められた。本剤と遺伝子組換え血液凝固第１３因子製剤は併用しないこと。（取扱い上の注意）本剤は特定生物由来製品でないが血液製剤代替医薬品のため、血友病・先天性第７因子欠乏症・グランツマン血小板無力症に投与（処方）した場合、医薬品名、製造番号、投与（処方）日、患者名、住所等を少なくとも２０年保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、室温（１～３０℃）で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血栓塞栓症（頻度不明）：動脈血栓塞栓症（心筋梗塞、脳梗塞、腸管虚血等）、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症等）が起こることがある〔８．９、９．１．２、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１、９．８．１参照〕。１１．１．２．ＤＩＣ（頻度不明）：血小板数減少及びフィブリノゲン値減少並びにＦＤＰ増加、Ｄ－ダイマー増加等の凝固系検査異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔９．１．１、９．１．２、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１、９．８．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）アレルギー反応、発疹、そう痒感。２）．心血管系：（頻度不明）血圧変動。３）．消化器：（頻度不明）嘔吐。４）．その他：（頻度不明）頭痛、発熱、疼痛、浮腫、プロトロンビン時間短縮。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤が含有する遺伝子組換え活性型血液凝固第ＶＩＩ因子が、損傷部位において組織因子と複合体を形成し、第Ｘ因子を活性化させることによるものと考えられている。１８．２止血効果Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、第ＶＩＩＩ因子欠乏又は第ＩＸ因子欠乏血漿に本剤を添加すると、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間の短縮が認められた。また、抗第ＶＩＩＩ因子抗体の投与により、血友病Ａを誘発させたウサギ又は、血友病Ａ及びＢのイヌにおいて、本剤投与による出血時間の改善が認められた。ウサギ鬱血モデルを用いた試験では、本剤の投与により、局所的な血栓形成が示されたが、血小板数及びフィブリノゲンに影響は認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験＜インヒビターを保有する先天性血友病＞１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験インヒビターを保有する血友病Ａ又は血友病Ｂ患者１０例１５７出血において、本剤の初回投与量は原則として９０μｇ／ｋｇとし、出血部位、程度及び症状等により６０～１２０μｇ／ｋｇの範囲で増減した場合の止血効果は、著効３１．２％、有効２６．８％、やや有効３８．９％、無効３．２％であり、総有効率（「有効」以上）は５８．０％（９１／１５７出血）であった。また、投与間隔が３時間以下の場合の止血効果は、著効４２．５％、有効４７．５％、やや有効７．５％、無効２．５％であり、総有効率（「有効」以上）は９０．０％（３６／４０出血）であった。本試験では副作用は認められなかった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（軽度～中等度の出血に９０μｇ／ｋｇ投与（在宅治療））本試験において、少なくとも本剤を１回投与されたインヒビターを保有する血友病Ａ又は血友病Ｂ患者計６０例の内、有効性評価の基準を満たした５２例６１４出血について有効性解析結果を示す。これらの出血において、本剤を原則として９０μｇ／ｋｇを３時間ごとに１～３回投与し、止血後効果を維持するためにさらに１回投与したときの止血効果は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－出血数有効（％）やや有効（％）無効（％）評価なし（％）合計６１４５６６（９２．２％）３１（５．０％）１１（１．８％）６（１．０％）軽度２３９２２８（９５．４％）７（２．９％）３（１．３％）１（０．４％）中等度３７５３３８（９０．１％）２４（６．４％）８（２．１％）５（１．３％）出血部位関節内４９０４５２（９２．２％）２４（４．９％）８（１．６％）６（１．２％）筋肉内１１６１０７（９２．２％）６（５．２％）３（２．６％）０皮膚粘膜６５（８３．３％）１（１６．７％）００部位不明２２（１００％）０００－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験において、安全性解析対象とされた６０例中１３例（２１．７％）に３２件の副作用が認められ、その主なものは、関節出血（１３件）及び疼痛（５件）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（軽度～中等度の出血に２７０μｇ／ｋｇ単回投与（在宅治療））インヒビターを保有する血友病Ａ又はＢ患者を対象として、本剤９０μｇ／ｋｇの３回投与（標準投与法）と２７０μｇ／ｋｇの単回投与（単回投与法）を比較検討する無作為割り付け、クロスオーバー、二重盲検試験を実施した。本試験において、有効性は次表に示した指標で評価され、単回投与法は標準投与法と同様の有効性を示した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群／指標止血の成功注１）止血有効率注２）標準投与法群８５．７％（１８／２１出血）７０％（１４／２０出血）単回投与法群９０．５％（１９／２１出血）６５％（１３／２０出血）注１）４８時間以内に追加の止血治療を必要としなかった患者の割合注２）全般的な治療反応指標（疼痛及び関節可動域に基づく総合的な評価）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験において、副作用は認められなかった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（軽度～中等度の出血に２７０μｇ／ｋｇ単回投与（在宅治療））インヒビターを保有する血友病Ａ又はＢ患者を対象として、本剤の標準投与法、単回投与法及び活性型プロトロンビン複合体製剤（ＡＰＣＣ）７５Ｕ／ｋｇの単回投与を比較検討する無作為割り付け、クロスオーバー試験（本剤投与法については二重盲検）を実施した。本試験において、有効性は次表に示した指標で評価された。９時間以内に追加の止血治療を必要とした患者の割合は、本剤の単回投与群でＡＰＣＣの単回投与群よりも有意に低かった（ｐ＝０．０３２）。全般的な治療反応指標に基づく止血有効率では、３群間に有意差はなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群／指標追加止血薬の投与注３）止血有効率注４）標準投与法群９．１％（２／２２出血）５４．５％（１２／２２出血）単回投与法群８．３％（２／２４出血）３７．５％（９／２４出血）ＡＰＣＣ単回投与群３６．４％（８／２２出血）２７．３％（６／２２出血）注３）９時間以内に追加の止血治療を必要とした患者の割合注４）全般的な治療反応指標（疼痛及び関節可動域に基づく総合的な評価）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験において、副作用は認められなかった。１７．１．５海外第ＩＩＩ相臨床試験（重篤な出血）インヒビターを保有する血友病Ａ又は血友病Ｂ患者１１例１２出血（ＣＮＳ出血）において、本剤９０μｇ／ｋｇを止血するまで２時間ごとに静脈内投与（投与量は必要に応じて１２０μｇ／ｋｇまで増量）した。止血後は必要に応じて３～４時間ごとに投与を継続したときの止血効果は、有効９０．９％（１０／１１出血）、無効９．１％（１／１１出血）であった。１１例中１例（１出血）は、本剤の投与に関係なく死亡した。本試験において、１１例中１例に１件の副作用（治療効果減弱）が認められた。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験（手術時）手術を受ける予定のある、インヒビターを保有する血友病Ａ又は血友病Ｂ患者１４例（大手術６例、小手術８例）において、９０μｇ／ｋｇを手術直前に投与し、２時間ごとに投与を術後４８時間まで繰り返した。その後３日間は２～６時間ごとに投与を継続したときの止血効果の判定において、「有効」又は「やや有効」と判定された症例及びその割合は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数手術中（％）手術後（％）０ｈｒ８ｈｒ２４ｈｒ４８ｈｒ３ｄａｙ４ｄａｙ５ｄａｙ大手術６６（１００）６（１００）６（１００）６（１００）６（１００）６（１００）６（１００）５（８３）小手術８７（８８）８（１００）８（１００）８（１００）８（１００）８（１００）８（１００）８（１００）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－前記患者１４例中３例に副作用が認められた。１例に血腫（歯ぐき及びへそ等）、軽度の吐血、メレナ並びに鼻出血、１例にカテーテル挿入部位の腫脹を伴った軽度の浮腫、及び１例に線溶活性の軽度の上昇（フィブリン分解物の上昇）が報告されたが、いずれも重篤な副作用ではなかった。＜先天性第ＶＩＩ因子欠乏症＞１７．１．７国内使用経験公表文献の１３例において１０～３５μｇ／ｋｇを２～８時間ごと（その後は適宜延長）に投与したときの有効率は１００％であった。１３例中１例で臨床検査値異常（血小板減少、フィブリノゲン上昇、血清ＦＤＰ上昇、軽度のＡＳＴ及びＡＬＴ上昇）の副作用が認められた。製造販売後調査の７例（手術時５例、出血エピソード１例、手術及び出血エピソード１例）において、１６～３５μｇ／ｋｇ投与したときの有効率は１００％であった。なお、５例は公表文献と製造販売後調査の重複である。（先天性第ＶＩＩ因子欠乏症承認時）国内で製造販売後に実施された使用成績調査において、第ＶＩＩ因子欠乏症患者１３例に本剤が投与されたが、本剤との関連性が疑われる副作用は認められなかった。手術時の使用に関する特定使用成績調査においては、１７例中３例（１７．６％）に８件の副作用が認められ、その主なものは臨床検査値異常であった。（使用成績調査及び特定使用成績調査終了時）１７．１．８海外６カ国における緊急使用プログラム先天性第ＶＩＩ因子欠乏症患者を対象とした海外６カ国における緊急使用プログラムの３２例（手術２６件、出血エピソード４３出血）において、推奨用法・用量として１５～３０μｇ／ｋｇ（実投与量６～９８μｇ／ｋｇ、中央値２２μｇ／ｋｇ）を４～６時間ごとに投与したとき、手術時の出血では９６％（２５／２６件）、出血エピソードでは８６％（３７／４３出血）が有効であった。本剤との関連性が疑われる副作用は４例４件（抗第ＶＩＩ因子抗体産生、発熱、疼痛、高血圧）であった。＜グランツマン血小板無力症＞１７．１．９海外使用経験海外１４カ国、３７施設から、本剤が投与されたグランツマン血小板無力症（ただし、血小板に対する同種抗体や血小板輸血不応状態が確認されていない症例を含む）の症例を集積した結果、重度及び中等度の出血エピソードにおいて８０μｇ／ｋｇ以上を２．５時間以内の投与間隔で３回以上反復投与した場合、本剤投与後４８時間以内に止血できた出血エピソードの割合は７８．０％（３２／４１件）であった。重篤な副作用として、２件の血栓症（肺塞栓症を伴う深部静脈血栓症及び尿管内血栓）が報告された。