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アディノベイト静注用キット２０００
| 一般名 | ルリオクトコグアルファペゴル（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 6343446G4026 |
| 剤型・規格 | キット類・２，０００国際単位１キット（溶解液付） |
| 薬価 | 173724.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
血液凝固第８因子欠乏患者における出血傾向の抑制。
用法・用量
本剤を添付の溶解液５ｍＬで溶解し、緩徐に静脈内に注射する。なお、１０ｍＬ／分を超えない速度で注入すること。通常、１回体重１ｋｇ当たり１０～３０国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。定期的に投与する場合、通常、成人及び１２歳以上の小児には、１回体重１ｋｇ当たり４０～５０国際単位を週２回投与するが、患者の状態に応じて、１回体重１ｋｇ当たり４０～５０国際単位を２日間隔、１回体重１ｋｇ当たり４０～８０国際単位を３～７日間隔で投与できる。ただし、投与間隔を４～７日間隔に延長する場合は、一定期間出血が認められないことを確認のうえで、５日間隔投与まで、さらに７日間隔投与まで段階的に延長すること。１２歳未満の小児には、１回体重１ｋｇ当たり４０～６０国際単位を週２回投与するが、患者の状態に応じて、１回体重１ｋｇ当たり４０～６０国際単位を２日間隔、１回体重１ｋｇ当たり４０～８０国際単位を３～４日間隔で投与できる。ただし、投与間隔を４日間隔に延長する場合は、一定期間出血が認められないことを確認のうえで延長すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．体重１ｋｇ当たり１国際単位（ＩＵ）の本剤を投与することにより、血漿中の第８因子レベルが２％（２ＩＵ／ｄＬ）上昇することが見込まれる。必要量は次の計算式に基づいて算出すること。必要量［ＩＵ］＝体重［ｋｇ］×第８因子の目標上昇値［％又はＩＵ／ｄＬ］×０．５［（ＩＵ／ｋｇ）／（ＩＵ／ｄＬ）］。７．２．出血時に使用する場合は、出血の程度に応じて次の目標第８因子レベルを参考に、個々の症例において投与量及び投与頻度を調整すること。［出血時における投与量及び投与頻度の目安］１）．軽度（初期の関節内出血、軽度の筋肉内出血、軽度の口腔内出血）：目標第８因子レベル２０－４０（％又はＩＵ／ｄＬ）、投与量１０－２０（ＩＵ／ｋｇ）、投与頻度は１２－２４時間おきに出血症状消失まで。２）．中等度（中等度の筋肉内出血、口腔内出血、著明な／より広範な関節内出血、及び既知の外傷）：目標第８因子レベル３０－６０（％又はＩＵ／ｄＬ）、投与量１５－３０（ＩＵ／ｋｇ）、投与頻度は１２－２４時間おきに出血症状消失まで。３）．重度（消化管出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、胸郭内出血、中枢神経系の出血、咽頭後隙／後腹膜腔又は腸腰筋鞘内の出血、骨折、頭部外傷）：目標第８因子レベル６０－１００（％又はＩＵ／ｄＬ）、＊投与量３０－６０（ＩＵ／ｋｇ）、投与頻度は８－１２時間おきに出血症状消失まで［＊：通常、５０ＩＵ／ｋｇ投与で１００％（ＩＵ／ｄＬ）の第８因子レベル上昇が見込まれる］。７．３．周術期に使用する場合は、手術・処置に応じて必要な第８因子レベル以上を保つように投与量及び投与頻度を調整すること。［周術期における投与量及び投与頻度の目安］１）．小手術（抜歯を含む）：必要な第８因子レベル３０－６０（％又はＩＵ／ｄＬ）、投与量１５－３０（ＩＵ／ｋｇ）、投与頻度は８－２４時間おきに出血消失まで。２）．大手術（頭蓋内、腹腔内、胸腔内の手術、関節置換術）：必要な第８因子レベル８０－１００（％又はＩＵ／ｄＬ）、投与量４０－５０（ＩＵ／ｋｇ）、投与頻度は８－２４時間おきに創傷治癒まで。７．４．定期的な投与の用法及び用量は患者の薬物動態、患者の状態等を考慮して決定すること。なお、投与間隔を４～５日間隔に延長、さらに投与間隔を６～７日間隔に延長する場合は、投与中の投与間隔において直近６ヵ月間程度出血状況が安定していることを確認したうえで、投与間隔延長の要否及び適切な投与量を慎重に判断すること。また、投与間隔延長後に出血が増加した場合は、速やかに用法及び用量の変更を検討すること。
使用上の注意情報
（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。８．２．患者の血中に血液凝固第８因子に対するインヒビター発生するおそれがある。特に、血液凝固第８因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビター発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、血液凝固第８因子回収率や血液凝固第８因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。８．３．十分な血液凝固第８因子レベルに到達・維持していることを確認するため、必要に応じ血漿中血液凝固第８因子レベルをモニタリングすること。８．４．本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分に対し過敏症、マウスタンパク質に対し過敏症又はハムスタータンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者。９．１．２．他の血液凝固第８因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．調製前に、室温に戻しておくこと。１４．１．２．装着されている溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解する（激しく振とうしない）。１４．１．３．他の製剤と混合しないこと。１４．１．４．使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．溶解した液は、無色澄明である（沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しない）。１４．２．２．溶解後は冷蔵せず、室温（３０℃以下）にて３時間以内に使用する（３時間以内に使用されない場合は、廃棄する）。１４．３．薬剤交付時の注意１４．３．１．患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温（３０℃以下）で保存することもでき、室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で３ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。１４．３．２．子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管には十分注意すること。１４．３．３．使用済の医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤はｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子を含んでいない。（アディノベイト静注用キットの使用方法）（注意）・ブリスター包装の破損や剥がれがないことを確認し、密封されていない場合は使用しないこと。・包装を開封後、すぐに薬液調製すること。・本体から薬剤バイアル及び溶解液バイアルを取りはずさないこと。①．本品を室温に戻す。②．ブリスター包装の上蓋をはがす。③．青線が表示されている溶解液バイアルを上にして平らな場所に置く。この時、青色の保護キャップは外さないこと。④．本体部分を持ち、溶解液バイアルをしっかり押し下げ、溶解液を薬剤バイアルへ移行する。完全に移行するまで容器を傾けない。⑤．泡をたてないようにゆるやかに揺り動かして溶解させる。⑥．青色の保護キャップをはずし、注射筒を接続する。この時、空気を本品に注入しないこと。⑦．本品を上下に反転させ、薬剤バイアルを上にした状態で注射筒の内筒をゆっくり引き、薬液を注射筒に移行させる。⑧．注射筒を本品からはずし、翼付静注針を接続して、ゆっくり静脈内に注射する。（保管上の注意）凍結を避ける、２～８℃で保存すること。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：じん麻疹、悪心、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）じん麻疹、発疹。２）．感染症：（１％未満）中耳炎、上気道感染。３）．血液：（１％未満）好酸球数増加、ヘマトクリット増加、単球数減少。４）．消化器：（１％未満）下痢、悪心。５）．投与部位：（１％未満）注射部位疼痛。６）．肝臓：（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、高ビリルビン血症、脂肪肝。７）．筋骨格系：（１％未満）関節痛。８）．神経系：（１％未満）頭痛、浮動性めまい。９）．眼：（１％未満）眼充血。１０）．血管：（１％未満）潮紅。１１）．呼吸器：（１％未満）喀血。１２）．その他：（１％未満）脂質異常症、高トリグリセリド血症、血中コレステロール増加、高比重リポ蛋白増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は活性化血液凝固第ＩＸ因子、リン脂質、カルシウムとともに血液凝固第Ｘ因子を活性化することにより内因性凝固に寄与する。１８．２薬理作用血友病Ａマウス（ＦＶＩＩＩノックアウト）を用いた尾端出血モデル及び頸動脈閉塞モデルにおいて、ルリオクトコグアルファと比較し止血効果の延長が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人及び小児）治療歴のある１２歳以上の重症型血友病Ａ患者を対象に、定期投与（４５±５ＩＵ／ｋｇ、週２回（３～４日に１回））及び出血時投与（１０～６０ＩＵ／ｋｇ）における治療効果を多施設非盲検並行群間比較試験により検討した。（１）定期的な投与定期投与及び出血時投与の各群の年間出血回数（中央値）は次表のとおりであり、定期投与を受けた患者のうち４０例（３９．６％）で出血エピソードを認めなかった。年間出血回数（中央値）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－出血部位／原因定期投与（１０１例※）出血時投与（１７例）全ての出血１．９４１．５関節内出血０．０３８．１非関節内出血０．０３．７自然出血０．０２１．６外傷出血０．０９．３※日本人１１例を含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）出血時の止血効果治療歴のある１２歳以上の重症型血友病Ａ患者１１８例で、止血治療した５１８件の出血エピソードのうち、２１９件（４２．３％）が「著効」、２７９件（５３．９％）が「有効」、１５件（２．９％）が「やや有効」、３件（０．６％）が「無効」、２件（０．４％）が「不明」であった。輸注１回あたりの投与量の中央値は２９．０ＩＵ／ｋｇであった。止血効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全ての出血関節内出血非関節内出血治療した出血件数５１８３９４１２４輸注回数１回８５．５％８５．８％８４．７％２回１０．４％１０．７％９．７％合計９５．９％９６．４％９４．４％有効性評価著効／有効９６．１％９７．０％９３．５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）副作用１３７例中７例（５．１％）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛３例（２．２％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（小児）治療歴のある１２歳未満の重症型血友病Ａ患者を対象に、定期投与（５０±１０ＩＵ／ｋｇ、週２回）による治療効果を多施設非対照非盲検試験により検討した（外国人データ）。（１）定期的な投与定期投与を受けた６６例について、全ての出血の年間出血回数（中央値）は２．０であり、２５例（３７．９％）で出血エピソードを認めなかった。（２）出血時の止血効果治療歴のある１２歳未満の重症型血友病Ａ患者６６例で、止血治療した７０件の出血エピソードのうち、「著効」又は「有効」は９０．０％（６３件）、１回又は２回の輸注で止血が達成された割合は９１．４％（６４件）であった。輸注１回あたりの投与量の中央値は４６．１ＩＵ／ｋｇであった。（３）副作用６６例中１例（１．５％）にじん麻疹が報告された。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（成人及び小児）治療歴のある２～７５歳の重症型血友病Ａを有する手術患者１５例を対象に、ＦＶＩＩＩの目標レベル（大手術では正常値の８０～１００％、小手術では正常値の３０～６０％）を達成するよう被験者ごとに設定した用量で、周術期管理に対する有効性を多施設非盲検試験により検討した（外国人データ）。（１）周術期の止血効果治療歴のある重症型血友病Ａを有する手術患者１５例（大手術１１例、小手術４例）での周術期の止血効果は全て「著効」であった。（２）副作用本剤が投与された２２例中、頭痛及び肝酵素（ＡＬＴ）上昇が各１例（４．５％）で報告された。１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（成人及び小児）治療歴のある小児及び７５歳以下の重症型血友病Ａ患者を対象に、固定用量定期投与（４５±５ＩＵ／ｋｇ（１２歳以上）、５０±１０ＩＵ／ｋｇ（１２歳未満）、週２回）及びＰＫテーラード定期投与（ＦＶＩＩＩトラフ値３％を目標として投与レジメンを個別調整）による治療効果を多施設非盲検試験により検討した。固定用量定期投与では連続６ヵ月間年間出血がゼロであった場合には週２回投与から５日間隔投与、さらに７日間隔投与と段階的に延長することを可とした。（１）定期的な投与固定用量定期投与２１５例（日本人９例を含む）での週２回投与、５日間隔投与、及び７日間隔投与における年間出血回数（中央値［最大値、最小値］）はそれぞれ０．４０８［１７．２９０、０．０００］、０．５０８［１５．０１０、０．０００］、０．７４５［１７．３９３、０．０００］であった。ＰＫテーラード定期投与２５例における年間出血回数（中央値［最大値、最小値］）は０．０００［５．７０７、０．０００］であった。（２）副作用２１６例中１１例（５．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染及び好酸球数増加が各２例（０．９％）であった。１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験（成人及び小児）治療歴のある１２歳以上６５歳以下の重症型血友病Ａ患者を対象に、６０±５ＩＵ／ｋｇを単回投与後にＰＫ評価後、ＦＶＩＩＩトラフ値１％～３％（標準治療群、５７例）又は８％～１２％（強化治療群、５８例※）を目標として投与レジメンを個別調整したときの治療効果を多施設非盲検試験により検討した（外国人データ）。※承認用法・用量の範囲外（１）定期的な投与ＦＶＩＩＩトラフ値１％～３％、８％～１２％を目標として投与レジメンを個別調整したときの１２ヵ月の投与期間のうち後半６ヵ月間の出血ゼロの割合（点推定値）はそれぞれ０．４２１、０．６２１（ｐ＝０．０５４５）であった。（２）副作用標準治療群５７例中３例（５．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、単球数減少２例（３．５％）であった。強化治療群５８例中６例（１０．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、注入に伴う反応２例（３．４％）であった。