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ケイセントラ静注用５００
| 一般名 | 乾燥濃縮人プロトロンビン複合体注射用 |
|---|---|
| YJコード | 6343449D1024 |
| 剤型・規格 | 散剤・５００国際単位１瓶（溶解液付） |
| 薬価 | 35571.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
急性重篤出血時、又は重大な出血が予想される緊急を要する手術施行時・重大な出血が予想される緊急を要する処置施行時のビタミンＫ拮抗薬投与中の患者における出血傾向の抑制。
用法・用量
通常、血液凝固第９因子として、次記の投与量を単回静脈内投与する。１）．投与前のプロトロンビン時間－国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）２～＜４：投与量（体重１００ｋｇ以下の場合）２５ＩＵ／ｋｇ、（体重１００ｋｇを超える場合）２５００ＩＵ。２）．投与前のプロトロンビン時間－国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）４～６：投与量（体重１００ｋｇ以下の場合）３５ＩＵ／ｋｇ、（体重１００ｋｇを超える場合）３５００ＩＵ。３）．投与前のプロトロンビン時間－国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）＞６：投与量（体重１００ｋｇ以下の場合）５０ＩＵ／ｋｇ、（体重１００ｋｇを超える場合）５０００ＩＵ。（用法及び用量に関連する注意）本剤の投与を受ける患者には、ビタミンＫ製剤の併用を考慮すること。
使用上の注意情報
（注意）本剤は、貴重なヒト血液を原料等として製剤化したものである。原料となった血液を採取する際には、問診、感染症関連の検査を実施するとともに、製造工程における一定の不活化・除去処理などを実施し、感染症に対する安全対策を講じているが、ヒト血液を原料としていることによる感染症伝播のリスクを完全に排除することはできないため、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめること。（禁忌）播種性血管内凝固（ＤＩＣ）状態の患者［過凝固状態を誘発又は悪化させる可能性がある］〔１１．１．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤の製造に際し感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているが、血液を原料等としていることに由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことを患者に対して説明し、理解を得るよう努めること。８．２．本剤の原料等となる血漿については、ＨＢｓ抗原、抗ＨＣＶ抗体、抗ＨＩＶ－１抗体及び抗ＨＩＶ－２抗体が陰性であることを確認している。さらに、プールした試験血漿については、ＨＩＶ－１、ＨＢＶ、ＨＣＶ及びＨＡＶについて核酸増幅検査（ＮＡＴ）を実施し、検出限界以下であることを確認している。また、ヒトパルボウイルスＢ１９についてもＮＡＴを実施し、一定の基準に適合した血漿を用いている。その後の製造工程では、ウイルス除去や不活化の工程として６０℃１０時間の液状加熱処理、硫酸アンモニウム沈殿／リン酸カルシウム吸着及びナノフィルトレーションによる処理を実施しているが、現在の製造工程では、ヒトパルボウイルスＢ１９等のウイルスを完全に不活化・除去することが困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察すること〔９．１．３、９．１．４、９．５妊婦の項参照〕。８．３．現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）等が伝播したとの報告はない。しかしながら、製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの、理論的なｖＣＪＤ等の伝播のリスクを完全には排除できないので、投与の際には患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討の上投与すること。８．４．本剤の投与は、出血性及び血栓性疾患に関する十分な知識・治療経験を有する医師のもとで行うこと。８．５．本剤の効果を確認するため、必要に応じ血液凝固能のモニタリングを行い、十分な効果が得られない場合には、患者の状態に応じ、他の適切な治療を行うこと。本剤の追加投与に対する有効性及び安全性は検討されていない、また、本剤の追加投与後に血栓塞栓性事象を発現し、死亡した症例が報告されている。８．６．止血後は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症の発現リスクと出血リスクを考慮した上で、抗凝固剤の再開を検討すること。８．７．本剤には添加剤としてヘパリンが含まれているため、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）があらわれる可能性があるので、本剤投与後に血小板数を測定し、血小板の著明な減少がみられた場合には、適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。９．１．２．ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）の既往歴のある患者〔８．７参照〕。９．１．３．溶血性貧血・失血性貧血の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある）〔８．２参照〕。９．１．４．免疫不全患者・免疫抑制状態の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、持続性貧血を起こすことがある）〔８．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の投与によりヒトパルボウイルスＢ１９の感染の可能性を否定できない（感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡）が起こる可能性がある））〔８．２参照〕。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（過量投与）過量投与により、心筋梗塞、ＤＩＣ、静脈血栓症及び肺塞栓症等を発症する可能性がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．「ケイセントラ静注用５００／１０００の使用方法」に従い調製を行うこと。１４．１．２．添付の溶剤以外は使用しないこと。１４．１．３．他の製剤との混注を避けること。１４．１．４．本剤は溶解後ただちに使用すること。１４．１．５．使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．不溶物又は混濁が認められるものは使用しないこと。１４．２．２．注入速度は３ＩＵ／ｋｇ／分以下とし、２１０ＩＵ／分を超えないこと（臨床試験において検討されていない）。（取扱い上の注意）２０．１．外箱開封後は遮光して保存すること。２０．２．本剤は特定生物由来製品に該当することから本剤を投与又は処方した場合は医薬品名（販売名）、製造番号（ロット番号）、投与又は処方日、投与又は処方を受けた患者の氏名、住所等を記録し使用日から少なくとも２０年間保存すること。（献血又は非献血の区別の考え方）献血又は非献血の区別は製剤の安全性の優劣を示すものではない。この表示区別は、次記の手順に従って決められている。１）．採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を定めている→その定義が１９９１年国際赤十字・赤新月社決議と同じ趣旨→当該国の「自発的な無償供血」の定義にそって採血されたことが確認できる：「献血」の表示。２）．採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を定めていない：「非献血」の表示。３）．採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を定めている→その定義が１９９１年国際赤十字・赤新月社決議と趣旨が異なる：「非献血」の表示。４）．採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を定めている→その定義が１９９１年国際赤十字・赤新月社決議と同じ趣旨→当該国の「自発的な無償供血」の定義にそって採血されたことが確認できない：「非献血」の表示。（ケイセントラ静注用５００／１０００の使用方法）１）．薬剤バイアル及び溶解液バイアルを室温に戻す。両バイアルのプラスチックキャップをはずし、ゴム栓をアルコール綿等で消毒する。２）．溶解器（薬液用両刃針）のシールを完全にはがして開封する。ブリスター包装から取り出さないこと（添付文書の図１）。３）．溶解液バイアルを水平の台に置き、しっかりと握る。溶解器をブリスター包装に入れたままの状態で取り、青色側アダプターの穿刺部を、溶解液バイアルのゴム栓にまっすぐ下向きに刺しこむ（添付文書の図２）。４）．ブリスター包装の縁をつかみ、ブリスター包装のみを垂直に引き上げ、溶解器から慎重に取り外す。このとき、溶解器を一緒に引き上げないよう注意する（添付文書の図３）。５）．薬剤バイアルを水平の台に置き、しっかりと握る。溶解器を付けた溶解液バイアルを逆さまにして、バイアル全体をしっかりと握り、溶解器の透明側アダプターの穿刺部を薬剤バイアルのゴム栓にまっすぐ下向きに刺し込む。このとき溶解液が薬剤バイアル中に移行する（添付文書の図４）。６）．片手で青色の部分をつかみ、もう片方の手で透明な部分をつかみ、慎重に回して二つに分ける（添付文書の図５）。７）．透明な部分を付けたまま、薬剤バイアルを泡立てないように緩やかに揺り動かして完全に溶解する（バイアルを振らないこと）（添付文書の図６）。８）．空の滅菌済注射器に空気を吸い込む。薬剤バイアルが直立した状態で、注射器を溶解器のルアーロックに接続し、薬剤バイアルの中に空気を注入する（添付文書の図７）。９）．注射器のプランジャーを押したまま、薬剤バイアルごと全体を上下逆さまにして、プランジャーをゆっくりと引っ張りながら、薬液を注射器の中に吸引する（添付文書の図８）。１０）．薬液が注射器の中に移行したら、注射器のプランジャーを下向きにしたままの状態で、溶解器を注射器から取り外す（添付文書の図９）。（保管上の注意）凍結を避けて２５℃以下で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血栓塞栓症（３．８％）：血栓塞栓症（致死的転帰の症例を含む）があらわれることがある。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。１１．１．３．播種性血管内凝固（ＤＩＣ）（頻度不明）〔２．禁忌の項参照〕。１１．２．その他の副作用１）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（頻度不明）体温上昇。２）．神経系障害：（０．５％以上）頭痛。３）．免疫系障害：（頻度不明）抗体産生、過敏症／アレルギー反応。副作用頻度は、海外臨床試験データに基づく。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序血液凝固第ＩＩ、第ＶＩＩ、第ＩＸ及び第Ｘ因子は肝臓でビタミンＫの存在下で生合成される血液凝固因子である。本剤は、ビタミンＫ拮抗薬の投与により減少したこれらの因子を補充することにより出血傾向を抑制する。１８．２出血傾向の抑制作用クマリン系のビタミンＫ拮抗薬であるフェンプロクモンを投与されたラットモデル（ｉｎｖｉｖｏ）及びワルファリン投与を受けたヒトの血漿において、本剤はプロトロンビン時間（ＰＴ）を低下させた。また、トロンビン生成試験において、トロンビン濃度のピーク値を上昇させた。ラットのフェンプロクモン誘発性出血モデル（ｉｎｖｉｖｏ）において、本剤５０ＩＵ／ｋｇ投与によりＰＴ及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は正常化され、クマリン過量投与による出血を防いだ。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相臨床試験（３００４試験）ビタミンＫ拮抗薬投与中に急性重篤出血を呈した患者（出血群）６例及び緊急の外科手術／侵襲的処置を要する患者（手術群）５例に、投与前のＰＴ‐ＩＮＲに基づき本剤２５～５０ＩＵ／ｋｇを投与した。投与前のＰＴ‐ＩＮＲの中央値（最大値、最小値）は、出血群で４．７６（２．２６、１０．５６）、手術群で３．１３（２．１１、５．８２）であった。投与終了後３０分時点のＰＴ‐ＩＮＲの中央値（最大値、最小値）は、出血群で１．１１（１．０１、１．３８）、手術群で１．２５（１．０７、１．９２）であった。副作用は安全性解析対象集団１１例中手術群の２例（１８．２％）で心房血栓症、脾臓梗塞各１例が認められた。１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（３００２試験）ビタミンＫ拮抗薬投与中に急性重篤出血を呈した患者に、投与前のＰＴ‐ＩＮＲに基づき本剤２５～５０ＩＵ／ｋｇ又は血漿１０～１５ｍＬ／ｋｇを投与した。その結果、主要評価項目において、本剤の血漿に対する非劣性が示された（非劣性限界値：－１０％）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目被験者数（％）注）［９５％信頼区間］投与群間差（本剤－血漿）％［９５％信頼区間］本剤（９８例）血漿（１０４例）止血効果が「有効」とされた割合７１（７２．４％）［６３．６；８１．３］６８（６５．４％）［５６．２；７４．５］７．１％［－５．８；１９．９］投与終了後３０分の時点でＰＴ‐ＩＮＲが１．３以下に低下した割合６１（６２．２％）［５２．６；７１．８］１０（９．６％）［３．９；１５．３］５２．６％［３９．４；６５．９］注）有効性解析対象集団－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は安全性解析対象集団１０３例中１０例（９．７％）に認められ、主な副作用はＰＴ‐ＩＮＲ上昇２例（１．９％）であった。また、重篤な副作用は虚血性脳卒中及び深部静脈血栓症各１例（１．０％）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相臨床試験（３００３試験）ビタミンＫ拮抗薬投与中に緊急の外科手術／侵襲的処置を要する患者に、投与前のＰＴ‐ＩＮＲに基づき本剤２５～５０ＩＵ／ｋｇ又は血漿１０～１５ｍＬ／ｋｇを投与した。その結果、主要評価項目において、本剤の血漿に対する非劣性が示された（非劣性限界値：－１０％）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要評価項目被験者数（％）注）［９５％信頼区間］投与群間差（本剤－血漿）％［９５％信頼区間］本剤（８７例）血漿（８１例）止血効果が「有効」とされた割合７８（８９．７％）［８３．３；９６．１］６１（７５．３％）［６５．９；８４．７］１４．３％［２．８；２５．８］投与終了後３０分の時点でＰＴ‐ＩＮＲが１．３以下に低下した割合４８（５５．２％）［４４．７；６５．６］８（９．９％）［３．４；１６．４］４５．３％［３１．９；５６．４］注）有効性解析対象集団－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は安全性解析対象集団８８例中８例（９．１％）に認められ、重篤な副作用は虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、血栓症及び末梢静脈疾患各１例（１．１％）であった。