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トライコア錠５３．３ｍｇ
| 一般名 | フェノフィブラート錠 |
|---|---|
| YJコード | 2183006F3031 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５３．３ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 17.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高脂血症（家族性高脂血症を含む）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症の診断が確立した患者に対してのみ本剤の適用を考慮すること。５．２．総コレステロールのみが高い高脂血症（２ａ型）に対し、第一選択薬とはしないこと。５．３．カイロミクロンが高い高脂血症（１型）に対する効果は検討されていない。
用法・用量
通常、成人にはフェノフィブラートとして１日１回１０６．６ｍｇ～１６０ｍｇを食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。１日１６０ｍｇを超える用量は投与しないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．総コレステロール及びトリグリセライドの両方が高い高脂血症＜２ｂ及び３型＞には、１日投与量を１０６．６ｍｇより開始すること（なお、これらの高脂血症患者において、高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターを有し、より高い治療目標値を設定する必要のある場合には１日投与量を１５９．９ｍｇ～１６０ｍｇ＊とすること）。＊）１５９．９ｍｇは５３．３ｍｇ錠を３錠、１６０ｍｇは８０ｍｇ錠を２錠用いる。７．２．トリグリセライドのみが高い高脂血症＜４及び５型＞には、１日投与量５３．３ｍｇにおいても低下効果が認められているので、１日投与量を５３．３ｍｇより開始すること。７．３．肝機能検査異常のある患者又は肝障害の既往歴のある患者には、１日投与量を５３．３ｍｇより開始すること〔９．３．２参照〕。７．４．急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれることがあるので、投与にあたっては患者の腎機能を検査し、血清クレアチニン値が２．５ｍｇ／ｄＬ以上の場合には投与を中止し、血清クレアチニン値が１．５ｍｇ／ｄＬ以上２．５ｍｇ／ｄＬ未満の場合は５３．３ｍｇから投与を開始するか、投与間隔を延長して使用すること〔２．３、９．２．１、９．２．２、１１．１．１参照〕。７．５．本剤はフェノフィブラートの吸収を高めるため、固体分散体化した製剤であり、本剤１０６．６ｍｇ（２錠）は微粉化フェノフィブラートカプセル製剤１３４ｍｇと生物学的に同等である〔１６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。２．２．肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．３．血清クレアチニン値が２．５ｍｇ／ｄＬ以上の腎機能障害又はクレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／ｍｉｎ未満の腎機能障害のある患者〔７．４、９．２．１参照〕。２．４．胆のう疾患のある患者［胆石形成が報告されている］。２．５．妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．あらかじめ高脂血症の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分に考慮すること。８．２．投与中は血清脂質値を定期的に検査し、本剤の効果が認められない場合には漫然と投与せず、中止すること。８．３．本剤は肝機能及び肝機能検査値に影響を及ぼし、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、黄疸、並びに肝炎があらわれることがあるので、肝機能検査は投与開始３カ月後までは毎月、その後は３カ月ごとに行うこと〔１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．胆石の既往歴のある患者：胆石形成が報告されている。（腎機能障害患者）９．２．１．血清クレアチニン値が２．５ｍｇ／ｄＬ以上の腎機能障害又はクレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／ｍｉｎ未満の腎機能障害のある患者：投与しないこと（横紋筋融解症があらわれることがある）〔２．３、７．４、１１．１．１、１６．６．１参照〕。９．２．２．血清クレアチニン値が１．５ｍｇ／ｄＬ以上２．５ｍｇ／ｄＬ未満の腎機能障害又はクレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／分以上６０ｍＬ／分未満の腎機能障害のある患者：投与量を減ずるか、投与間隔を延長し使用すること（横紋筋融解症があらわれることがある）〔７．４、１１．１．１、１６．６．１参照〕。９．２．３．腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者：本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝障害のある患者：投与しないこと（肝障害を悪化させることがある）〔２．２参照〕。９．３．２．肝機能検査異常のある患者又は肝障害の既往歴のある患者：肝機能検査値異常変動があらわれるおそれがある〔７．３、１１．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔２．５参照〕。（授乳婦）投与しないこと（動物（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）〔２．５参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．５３．３ｍｇから開始するなど投与量に十分注意し、特に腎機能については投与中も血清クレアチニン値を定期的に確認するなど注意すること（一般に肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい）。９．８．２．スルホニル尿素系血糖降下薬（グリベンクラミド等）との併用により低血糖症（冷汗、強い空腹感、動悸等）があらわれるとの報告がある〔１０．２参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．抗凝血剤（ワルファリン）［プロトロンビン時間を測定して抗凝血剤の用量を調節し、慎重に投与すること（抗凝血剤の作用を増強する）］。２）．ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）〔９．２．３参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。３）．スルホニル尿素系血糖降下薬（グリベンクラミド、グリメピリド等）〔９．８．２参照〕［低血糖症＜冷汗・強い空腹感・動悸等＞があらわれるとの報告があるので、併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。４）．陰イオン交換樹脂剤（コレスチラミン）［陰イオン交換樹脂剤投与前１時間あるいは投与後４～６時間以上間隔をあけて投与すること（吸収が遅延あるいは減少する可能性がある）］。５）．シクロスポリン［外国において重症な腎機能障害が報告されているので、腎機能検査等に注意し、慎重に投与すること（併用により腎機能への影響を増大させる）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は蛋白結合率が高いため、血液透析によって除去できない〔１６．３参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるため食後に服用するよう指導すること〔１６．２参照〕。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報外国における「軽度の脂質代謝異常を有する２型糖尿病患者」を対象とした無作為化試験の結果、本剤投与群において膵炎及び静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症）の危険性がプラセボ投与群より高くなるとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスの長期投与試験で雄の中間投与量群（６０ｍｇ／ｋｇ）以上において肝細胞癌が、ラットの長期投与試験では、雄の中間投与量群（４５ｍｇ／ｋｇ）以上において肝細胞癌と膵腺房細胞腫瘍及び精巣間細胞腫瘍が認められた。雌のラットとマウスでは、高投与量群（ともに２００ｍｇ／ｋｇ）で肝細胞癌が認められた。（取扱い上の注意）２０．１．光により微黄色に変化することがあるので、開封後は遮光して保存すること。２０．２．開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある〔７．４、９．２．１－９．２．３参照〕。１１．１．２．肝障害（頻度不明）：肝炎や黄疸、著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、減量又は中止等の適切な処置を講ずるとともに、減量又は中止等の処置後少なくとも１カ月以内に肝機能検査を実施すること。なお、ＡＳＴが継続して正常上限の２．５倍超あるいはＡＳＴが継続して１００単位超又はＡＬＴが継続して正常上限の２．５倍超あるいはＡＬＴが継続して１００単位超の場合には投与を中止すること〔８．３、９．３．２参照〕。１１．１．３．膵炎（頻度不明）：重度腹痛、嘔気、嘔吐、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇等を特徴とする膵炎があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．肝臓：（５％以上）肝機能検査値異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等）、（０．１％未満）肝腫大。２）．皮膚：（０．１～５％未満）発疹、皮膚そう痒感、蕁麻疹、（０．１％未満）脱毛、光線過敏症、（頻度不明）多形紅斑。３）．消化器：（０．１～５％未満）嘔気、嘔吐、便秘、下痢、食欲不振、心窩部痛、胃部不快感、（０．１％未満）腹痛、口渇、腹部膨満感、（頻度不明）口内炎、鼓腸、胸やけ。４）．腎臓：（０．１～５％未満）腎機能検査値異常（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）。５）．筋肉：（５％以上）ＣＫ上昇、（０．１％未満）脱力感、（頻度不明）筋肉痛、筋痙攣、こわばり感。６）．血液：（０．１～５％未満）貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少）、白血球増多、白血球減少、好酸球増多、血小板増加、（頻度不明）血小板減少。７）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、めまい、（頻度不明）ふらつき。８）．胆管系：（頻度不明）胆石症、胆のう炎。９）．その他：（５％以上）抗核抗体陽性、（０．１～５％未満）全身倦怠感、動悸、（０．１％未満）腫脹、下肢痛、味覚異常、（頻度不明）浮腫、発熱、勃起障害、頻尿、血中ホモシステイン増加、しびれ感、ほてり。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序核内受容体ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ‐ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒα（ＰＰＡＲα）を活性化して種々の蛋白質の発現を調節することにより脂質代謝を総合的に改善させ、血清コレステロール濃度と血清トリグリセライド濃度を低下させるとともに、血清ＨＤＬコレステロールを上昇させる。１８．１．１コレステロール低下作用（１）ＬＤＬ異化速度を亢進させる（ラット）。（２）ステロールの胆汁中への排泄を促進させる（ラット）。（３）肝コレステロール合成を抑制する（ラット）。１８．１．２トリグリセライド低下作用（１）リポ蛋白リパーゼ活性を亢進させ、トリグリセライド消失速度を上昇させる（ラット）。（２）肝臓でのトリグリセライド生合成を抑制する（ラット）。（３）ＶＬＤＬトリグリセライドの分泌を抑制する（ラット）。１８．１．３ＨＤＬコレステロール上昇作用ＨＤＬの主要構成蛋白であるアポＡ‐Ｉ及びＡ‐ＩＩの産生を増加させる（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２血清脂質改善作用高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセライドを有意に低下させ、ＨＤＬコレステロールを有意に上昇させた。１８．２．１血清総コレステロール低下作用正脂血ラット、フルクトース負荷及びコレステロール負荷ラット、コレステロール負荷ハムスターへの反復経口投与において、用量依存的に血清コレステロール濃度を低下させた。１８．２．２血清トリグリセライド低下作用正脂血ラット、フルクトース負荷ラット及びコレステロール負荷ハムスターへの反復経口投与において、用量依存的に血清トリグリセライド濃度を低下させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検群間比較試験）高脂血症患者２３６例を対象に、フェノフィブラートカプセル製剤とクリノフィブラート錠の有効性及び安全性を比較する二重盲検群間比較試験を実施した。本剤１５９．９ｍｇ～１６０ｍｇに相当する用量を１日１回夕食後に１２週間経口投与したとき、改善率（中等度改善以上）はフェノフィブラートカプセル製剤群７６．６％（８５／１１１例）、クリノフィブラート錠群３５．１％（４０／１１４例）であり、両群間に有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。投与前に血清脂質が異常値注）であった症例の血清脂質の投与１２週の変化率（％）は次のとおりであり、各指標の変化率は、フェノフィブラートカプセル製剤群がクリノフィブラート錠群よりも有意に大きかった。（ＨＤＬコレステロールのみｐ＜０．０５／３、他はｐ＜０．００１／３）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－総コレステロールトリグリセライドＬＤＬコレステロールＨＤＬコレステロールフェノフィブラートカプセル製剤群－１７．１±１．４（ｎ＝７８）－４６．８±４．３（ｎ＝５０）－２４．８±２．２（ｎ＝５０）２６．１±５．１（ｎ＝２０）クリノフィブラート錠群－５．０±１．２（ｎ＝８２）－１２．３±５．５（ｎ＝５２）－８．５±１．５（ｎ＝５４）９．８±２．８（ｎ＝３１）〔変化率（％）、ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．〕－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－フェノフィブラートカプセル製剤群の副作用発現頻度は８．６％（１０／１１６例）で、主な副作用は胃部不快感３．４％（４例）、胃もたれ、嘔気、嘔吐、軟便各０．９％（１例）等の消化器症状であった。臨床検査値異常の発現頻度は３５．３％（４１／１１６例）であり、主な臨床検査値異常はＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ‐ＧＴＰ上昇等であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検群間比較試験）高脂血症患者２０３例を対象に、フェノフィブラートカプセル製剤とベザフィブラート徐放錠の有効性及び安全性を比較する二重盲検群間比較試験を実施した。本剤１５９．９ｍｇ～１６０ｍｇに相当する用量を１日１回夕食後に１２週間経口投与したとき、改善率（中等度改善以上）はフェノフィブラートカプセル製剤群８１．９％（８６／１０５例）、ベザフィブラート徐放錠群７４．７％（７１／９５例）であり、両群間に有意差は認められなかった（χ２検定）。投与前に血清脂質が異常値注）であった症例の血清脂質の投与１２週の変化率（％）は次のとおりであり、各指標について、両群間に有意差は認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－総コレステロールトリグリセライドＬＤＬコレステロールＨＤＬコレステロールフェノフィブラートカプセル製剤群－１５．２±１．６（ｎ＝７１）－４１．８±４．５（ｎ＝５７）－２４．５±２．３（ｎ＝４７）２５．７±４．８（ｎ＝３６）ベザフィブラート徐放錠群－１０．３±１．３（ｎ＝６９）－３４．６±４．７（ｎ＝４７）－１７．６±２．４（ｎ＝４３）２１．５±４．１（ｎ＝２８）〔変化率（％）、ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．〕－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－フェノフィブラートカプセル製剤群の副作用発現頻度は３．８％（４／１０６例）で、副作用は胃部不快感、便秘各１．９％（２例）等の消化器症状であった。臨床検査値異常の発現頻度は４１．５％（４４／１０６例）であり、主な臨床検査値異常はγ‐ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等であった。注）総コレステロール：２２０ｍｇ／ｄＬ以上、トリグリセライド：１５０ｍｇ／ｄＬ以上、ＬＤＬ‐コレステロール：１６０ｍｇ／ｄＬ以上、ＨＤＬ‐コレステロール：４０ｍｇ／ｄＬ未満１７．１．３国内長期投与試験高脂血症患者２８１例を対象に長期投与時の有効性及び安全性を確認した。本剤１０６．６ｍｇ～１６０ｍｇに相当する用量を１日１回６カ月以上投与したとき、改善率は８５．４％（２４０／２８１例）であった。副作用発現頻度は３．９％（１３／３３１例）で、主な副作用は腹痛、嘔気、皮疹、そう痒感各０．６％（２例）等であった。臨床検査値異常の発現頻度は２８．３％（９４／３３２例）であり、主な臨床検査値異常はγ‐ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等であった。１７．１．４特殊な高脂血症に対する試験（１）家族性複合型高脂血症家族性複合型高脂血症患者を対象に、本剤１５９．９ｍｇ～１６０ｍｇに相当する用量を１日１回６カ月間投与したとき、改善率は９０．５％（１９／２１例）であった。副作用発現頻度は１３．０％（３／２３例）で、発現した副作用は肝腫大、嘔気、脱力感、全身倦怠感各４．３％（１例）であった。（２）糖尿病を伴う高脂血症コントロール良好な糖尿病を伴う高脂血症患者を対象に、本剤１５９．９ｍｇ～１６０ｍｇに相当する用量を１日１回６カ月間投与したとき、改善率は８５．７％（１８／２１例）であった。また、インスリン基礎値及び糖負荷後のインスリン値が低下した。副作用発現頻度は９．５％（２／２１例）で、発現した副作用は胃痛、嘔気、全身倦怠感各４．８％（１例）であった。（３）高尿酸血症を伴う高脂血症高尿酸血症を伴う高脂血症患者を対象に、本剤１５９．９ｍｇ～１６０ｍｇに相当する用量を１日１回８週間投与したとき、改善率は７８．３％（５４／６９例）であった。また、投与前に約８ｍｇ／ｄＬであった尿酸値が投与８週後には約６ｍｇ／ｄＬまで低下した。副作用発現頻度は１．４％（１／７３例）で、発現した副作用は皮疹であった。