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パルモディアＸＲ錠０．２ｍｇ
| 一般名 | ペマフィブラート徐放錠 |
|---|---|
| YJコード | 2183007G1020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．２ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 60.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高脂血症（家族性高脂血症を含む）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＬＤＬ－コレステロールのみが高い高脂血症に対し、第一選択薬とはしないこと。５．２．適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症の診断が確立した患者に対してのみ本剤の適用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはペマフィブラートとして１回０．２ｍｇを１日１回経口投与する。ただし、トリグリセライド高値の程度により、１回０．４ｍｇを１日１回まで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれることがあるので、投与にあたっては患者の腎機能を検査し、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の場合は本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合には本剤の用量は１回０．２ｍｇを１日１回とすること〔９．２．１、９．２．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な肝障害、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣの肝硬変のある患者あるいは胆道閉塞のある患者〔８．３、９．３．１、１６．６．２参照〕。２．３．胆石のある患者［胆石形成が報告されている］。２．４．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．５．シクロスポリン投与中、リファンピシン投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減も十分考慮すること。８．２．投与中は血清脂質値を定期的に検査し、本剤の効果が認められない場合には漫然と投与せず、中止すること。８．３．本剤は肝機能に影響及び肝機能検査値に影響を及ぼすことがあるので、投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔２．２、９．３．１、９．３．２参照〕。８．４．本剤投与中にＬＤＬ－コレステロール値上昇の可能性があるため、投与中はＬＤＬ－コレステロール値を定期的に検査すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．胆石の既往歴のある患者：胆石形成が報告されている。（腎機能障害患者）９．２．１．ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者：横紋筋融解症があらわれることがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕。９．２．２．腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者：本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに本剤の投与を中止すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１０．２、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣの肝硬変のある患者あるいは胆道閉塞のある患者：投与しないこと（肝障害を悪化させるおそれがあり、また、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔２．２、８．３、１６．６．２参照〕。９．３．２．肝障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａの肝硬変のある患者等）又は肝障害＜重篤な肝障害・Ｃ－Ｐ分類Ｂ又はＣの肝硬変あるいは胆道閉塞を除く＞の既往歴のある患者：本剤投与の適否及び本剤の増量の必要性を慎重に判断すること（肝機能検査値異常変動があらわれるおそれがある）。また、肝障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａの肝硬変のある患者等）では本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある〔８．３、１６．６．２参照〕（Ｃ－Ｐ分類：Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔２．４参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）本剤は、主としてＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａにより代謝される。また、本剤は、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３の基質となる。１０．１．併用禁忌：１）．シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．５、１６．７．１参照〕［併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある（併用薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａの阻害作用によると考えられる）］。２）．リファンピシン＜リファジン＞〔２．５、１６．７．１参照〕［併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある（併用薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害作用によると考えられる）］。１０．２．併用注意：１）．ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）〔９．２．２、１１．１．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。２）．クロピドグレル硫酸塩〔１６．７．１参照〕［併用する場合には本剤投与の適否及び本剤の増量の必要性を慎重に判断すること（併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）（併用薬剤のＣＹＰ２Ｃ８及びＯＡＴＰ１Ｂ１の阻害作用によると考えられる）］。３）．クラリスロマイシン、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［併用する場合には本剤投与の適否及び本剤の増量の必要性を慎重に判断すること（併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）（併用薬剤のＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害作用によると考えられる）］。４）．フルコナゾール〔１６．７．１参照〕［併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある（併用薬剤のＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａの阻害によると考えられる）］。５）．陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチラミン＜経口＞、コレスチミド＜経口＞）［本剤の血漿中濃度が低下する可能性があるので、併用する場合には、可能な限り間隔をあけて投与することが望ましい（同時投与により本剤が併用薬剤に吸着され吸収が低下する可能性がある）］。６）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品等）［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（併用薬剤の強いＣＹＰ３Ａの誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は徐放性製剤であるため、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること（砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が失われ、薬物動態が変わるおそれがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスのがん原性試験（０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日以上）で肝細胞癌及び肝細胞腺腫の発現頻度の増加が認められた。ラットのがん原性試験（雄０．３ｍｇ／ｋｇ／日以上、雌１ｍｇ／ｋｇ／日以上）で肝細胞癌及び肝細胞腺腫、膵臓腺房細胞癌、膵臓腺房細胞腺腫、精巣ライディッヒ細胞腺腫並びに甲状腺濾胞上皮細胞腺腫の発現頻度の増加が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．２．１、９．２．２、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．肝臓：（０．５％以上）ＡＬＴ上昇、（頻度不明）胆石症、肝機能異常、ＡＳＴ上昇。２）．筋肉：（０．５％以上）ＣＫ上昇、筋肉痛、（頻度不明）血中ミオグロビン増加。３）．皮膚：（０．５％以上）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒。４）．その他：（０．１～０．５％未満）糖尿病（糖尿病悪化を含む）、（頻度不明）グリコヘモグロビン増加、低比重リポ蛋白増加、血中尿酸増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ペマフィブラートはＰＰＡＲαに結合し、標的遺伝子の発現を調節することで、血漿ＴＧ濃度の低下、ＨＤＬ‐コレステロールの増加等の作用を示す。１８．１．１ＰＰＡＲαに対する活性は、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδに対する活性に比べ強く、ＰＰＡＲαに対する選択的な活性化作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．１．２肝臓でのＴＧの合成を抑制した（ラット）。１８．１．３ＴＧの肝臓から血中への分泌速度を有意に低下させた（ラット）。１８．１．４ＬＰＬ活性を増加させた（ラット）。１８．１．５ＬＰＬ活性を負に制御する因子であるＡｐｏＣ‐ＩＩＩ及びＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ‐ＬｉｋｅＰｒｏｔｅｉｎ３の血漿中濃度を有意に低下させ、肝臓における遺伝子（Ａｐｏｃ３、Ａｎｇｐｔｌ３）の発現を抑制した。また、ＬＰＬ活性を阻害する遊離脂肪酸のβ酸化に関わる遺伝子（Ａｃｏ、Ｃｐｔ１ａ）の発現を亢進させた（ラット）。１８．１．６血漿ＴＧクリアランスを亢進させた（ラット）。１８．１．７ＴＧ濃度を低下させＨＤＬ‐コレステロール濃度を増加させる蛋白であるＦＧＦ２１の血漿中濃度を増加させた（ラット）。１８．２血漿脂質低下作用フルクトース負荷高ＴＧ血症ラットへのペマフィブラートの経口投与により、用量依存的に血漿ＴＧ濃度が低下した。１８．３ＨＤＬ‐コレステロール増加作用ヒトＡｐｏＡ‐Ｉトランスジェニックマウスへのペマフィブラートの経口投与により、血漿ＨＤＬ‐コレステロール濃度及びヒトＡｐｏＡ‐Ｉ濃度が増加した。１８．４抗動脈硬化作用高脂肪・高コレステロール食を負荷したＬＤＬ受容体欠損マウスへのペマフィブラートの経口投与により、大動脈洞の脂質沈着面積が減少した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相検証試験ＴＧ高値の脂質異常症患者に本剤０．２ｍｇ／日又は０．４ｍｇ／日を１日１回、ペマフィブラート即放性製剤（ＩＲ錠）０．２ｍｇ／日を１日２回に分けて１２週間投与したとき、空腹時血清ＴＧのベースラインからの変化率は次表のとおりであり、本剤０．２ｍｇ／日群及び０．４ｍｇ／日群のＩＲ錠０．２ｍｇ／日群に対する非劣性が認められた。表空腹時血清ＴＧのベースラインからの変化率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼本剤０．２ｍｇ／日（１日１回）本剤０．４ｍｇ／日（１日１回）ＩＲ錠０．２ｍｇ／日（１日２回）ベースラインａ）３３８．６±１１７．０（１１７）３５５．０±１５７．５（１１９）３５４．２±１４２．３（１１７）４週時ａ）１８６．６±９７．４（１１６）１７７．１±１０３．４（１１９）１６８．３±７０．４（１１６）８週時ａ）１８０．２±７６．０（１１６）１７０．６±７５．９（１１９）１７９．２±１０２．５（１１７）１２週時ａ）１９２．１±９０．６（１１５）１６６．５±８１．６（１１８）１７３．５±８０．７（１１６）変化率（％）ｂ）－４３．８０［－４７．２０、－４０．３９］－４８．００［－５１．３７、－４４．６３］－４８．００［－５１．４０、－４４．６０］ＩＲ錠０．２ｍｇ／日群との差（％）ｂ）４．２０［－０．６２、９．０２］０．００［－４．７９、４．７９］－ａ）平均値±標準偏差（ｍｇ／ｄＬ）（例数）ｂ）最小二乗平均値［９５％信頼区間］非劣性マージン：１０％ベースライン値、性別、治験薬の服用タイミング（食前又は食後）、スタチン併用の有無及び施設を共変量とし、治療期４、８、１２週を繰り返し時点とした繰り返し測定型共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、各評価時点におけるＬＤＬ‐コレステロールの推移は次表のとおりであった。表各群のＬＤＬ‐コレステロール（直接法）の推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼本剤０．２ｍｇ／日本剤０．４ｍｇ／日ＩＲ錠０．２ｍｇ／日ベースライン１３９．０±４３．６（１１７）１３２．３±３５．５（１１９）１３７．３±４２．２（１１７）４週時１３９．４±３４．９（１１６）１４０．０±３６．２（１１９）１４１．１±３９．３（１１６）８週時１３９．４±３９．１（１１６）１４０．７±３７．８（１１９）１４０．８±４０．７（１１７）１２週時１４２．３±３３．４（１１５）１４２．３±３４．４（１１８）１４０．９±３８．５（１１６）平均値±標準偏差（ｍｇ／ｄＬ）（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与による副作用発現割合は、０．２ｍｇ／日群、０．４ｍｇ／日群でそれぞれ２．５％（３／１１８例）、５．９％（７／１１９例）であった。主な副作用はＡＬＴ増加（０．２ｍｇ／日群１．７％（２／１１８例））及び血中ケトン体増加（０．４ｍｇ／日群１．７％（２／１１９例））であった。［８．４参照］１７．１．２国内第ＩＩＩ相長期投与試験ＴＧ高値の脂質異常症患者に本剤０．２ｍｇ／日（効果不十分の場合、１２週以降に０．４ｍｇ／日に増量）を１日１回朝又は夕に５２週間投与したとき、最終評価時（５２週時又は中止時）及びその直前の時点における空腹時血清ＴＧのベースライン（２６４．０±１０９．２ｍｇ／ｄＬ（平均値±標準偏差）、ｎ＝１２１）からの変化率の平均値［９５％信頼区間］（例数）は、朝投与群、夕投与群でそれぞれ－４４．８２％［－４９．７０、－３９．９４］（ｎ＝６１）、－４６．６１％［－５１．３４、－４１．８８］（ｎ＝６０）であった。朝投与群における夕投与群との最小二乗平均値の差［９５％信頼区間］は３．０３％［－３．５５、９．６２］であった。また、各評価時点におけるＬＤＬ‐コレステロールの推移は次表のとおりであった。表各群のＬＤＬ‐コレステロール（直接法）の推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＼本剤朝投与群夕投与群ベースライン１２０．４±３０．７（６１）１３０．１±４０．９（６０）４週時１２２．２±２８．２（６１）１２３．７±４１．０（５９）１６週時１２５．５±２４．３（６１）１２１．４±３１．３（５６）２８週時１２３．４±２４．４（６１）１１９．４±３１．９（５６）４０週時１２７．６±３０．６（６１）１２２．０±３４．０（５６）５２週時１２１．２±２６．４（５９）１２０．１±３５．９（５５）平均値±標準偏差（ｍｇ／ｄＬ）（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現割合は全例で１９．０％（２３／１２１例）で、その内訳は朝投与群、夕投与群でそれぞれ１８．０％（１１／６１例）、２０．０％（１２／６０例）であった。主な副作用は筋肉痛（夕投与群５．０％（３／６０例））のほか、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、筋痙縮、関節周囲炎、発疹、高血圧が朝、夕投与群で各１例ずつ認められた。［８．４参照］