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シンバスタチン錠５ｍｇ「ＥＭＥＣ」
| 一般名 | シンバスタチン錠 |
|---|---|
| YJコード | 2189011F1254 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 18.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高脂血症、家族性高コレステロール血症。（効能又は効果に関連する注意）適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること（本剤は高コレステロール血症が主な異常である高脂血症によく反応する）。
用法・用量
通常、成人にはシンバスタチンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合は１日２０ｍｇまで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）服用時間：コレステロールの生合成は夜間に亢進することが報告されており、本剤の臨床試験においても、朝食後に比べ、夕食後投与がより効果的であることが確認されているので、本剤の適用にあたっては、１日１回夕食後投与とすることが望ましい。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。２．４．イトラコナゾール投与中、ミコナゾール投与中、ポサコナゾール投与中、アタザナビル投与中、サキナビルメシル酸塩投与中、コビシスタット含有製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。８．２．投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。８．３．肝炎、黄疸等の肝機能障害があらわれることがあり、また、まれに肝不全に至ることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。８．４．血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行うこと〔１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．アルコール中毒患者：本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。９．１．２．横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者。・甲状腺機能低下症の患者。・遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者。・薬剤性筋障害の既往歴のある患者。・アルコール中毒患者。〔１１．１．１参照〕。９．１．３．重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．８参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎障害又はその既往歴のある患者：横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。９．２．２．腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用することとし、本剤の投与量は１０ｍｇ／日を超えないこと。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（本剤の投与量は１０ｍｇ／日を超えないこと）〔１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓において代謝され作用するので肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２参照〕。９．３．２．肝障害＜重篤な肝障害を除く＞又はその既往歴のある患者：本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットでシンバスタチンの活性代謝物（オープンアシド体）及び他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の大量投与で胎仔骨格奇形が報告されている）〔２．３参照〕。（授乳婦）投与しないこと（ラットで乳汁中への移行が観察されている）〔２．３参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している、また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．１参照〕。（相互作用）本剤は、主に肝代謝酵素チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）により代謝される。本剤の活性代謝物であるオープンアシド体はＯＡＴＰ１Ｂ１の基質である。また、本剤は乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質である。１０．１．併用禁忌：１）．イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ミコナゾール＜フロリード＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞〔２．４参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤の代謝が抑制される）］。２）．アタザナビル＜レイアタッツ＞、サキナビルメシル酸塩＜インビラーゼ＞、コビシスタットを含有する製剤＜ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ＞〔２．４参照〕［横紋筋融解症を含むミオパチー等の重篤な副作用が起きるおそれがある（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤の代謝が抑制される）］。１０．２．併用注意：１）．クマリン系抗凝固剤（ワルファリンカリウム）［抗凝血作用がわずかに増強するので、クマリン系抗凝固剤を併用する場合はプロトロンビン時間をモニターし抗凝固剤の量を調節すること（機序不明）］。２）．フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、併用を必要とする場合には、本剤の投与量は１０ｍｇ／日を超えないこと（自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること）（これらの薬剤も横紋筋融解症が知られている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。３）．ダナゾール［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、併用を必要とする場合には、本剤の投与量は１０ｍｇ／日を超えないこと（自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること）（腎障害のある患者には特に注意すること）］。４）．シクロスポリン［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、併用を必要とする場合には、本剤の投与量は１０ｍｇ／日を超えないこと（自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること）（シクロスポリンはＣＹＰ３Ａ４を阻害し、併用により本剤の代謝が抑制されるおそれがあり、シクロスポリンのＯＡＴＰ１Ｂ１阻害作用により、本剤のオープンアシド体の肝取り込みが抑制され、血漿中濃度が上昇するおそれがあるので、腎障害のある患者には特に注意すること）］。５）．エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤＜アタザナビル・サキナビルメシル酸塩は併用禁忌＞（リトナビル等）［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４を阻害し、併用により本剤の代謝が抑制されるおそれがあるので、腎障害のある患者には特に注意すること）］。６）．ニコチン酸［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（腎障害のある患者には特に注意すること）］。７）．エファビレンツ［併用により本剤の血漿中濃度が低下したとの報告がある（エファビレンツのＣＹＰ３Ａ４誘導作用により本剤の代謝が促進されるおそれがある）］。８）．アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル［併用により本剤のＡＵＣが上昇し、横紋筋融解症又はミオパチーが起きるおそれがある（機序不明）］。９）．ジルチアゼム［併用により本剤のＡＵＣが上昇し、横紋筋融解症又はミオパチーが起きるおそれがある（ジルチアゼムによりＣＹＰ３Ａ４を介する本剤の代謝が抑制されるおそれがある）］。１０）．グレープフルーツジュース［併用により本剤のＡＵＣが上昇したとの報告があるので、本剤の投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避けること（グレープフルーツジュースはＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤の代謝が抑制されるおそれがある）］。１１）．グラゾプレビル［併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある（グラゾプレビルが腸管のＣＹＰ３Ａ及びＢＣＲＰを阻害する）］。１２）．バダデュスタット［併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある（バダデュスタットがＢＣＲＰを阻害する）］。１３）．ダプトマイシン［併用した場合ＣＫが上昇する可能性があることから、ダプトマイシン投与中は本剤の休薬を考慮すること（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は服用時の崩壊性を考慮し設計された製剤（湿製錠）のため、製剤の製法上、錠剤のエッジや側面が滑らかでないことがある。１４．１．２．自動分包機を使用する場合は欠けることがあるため、カセットの位置および錠剤投入量などに配慮すること。１４．２．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外において、本剤を含むＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。（取扱い上の注意）開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇などに注意すること〔９．１．２、９．８高齢者の項参照〕。１１．１．２．免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。１１．１．３．肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：まれに肝不全に至ることがある〔８．３参照〕。１１．１．４．末梢神経障害（頻度不明）：四肢感覚鈍麻、しびれ感・冷感等の感覚障害、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがある。１１．１．５．血小板減少（０．２％）〔８．４参照〕。１１．１．６．過敏症候群（頻度不明）：ループス様症候群、血管炎等を含む過敏症候群が報告されている。１１．１．７．間質性肺炎（０．０７％）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．８．重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１％未満）腹痛、嘔気、嘔吐、下痢、消化不良、食欲不振、便秘、腹部膨満感、口内炎、（頻度不明）膵炎、鼓腸放屁、舌炎。２）．肝臓：（１％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（１％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン値上昇。３）．皮膚：（１％未満）皮膚そう痒、発疹、蕁麻疹、脱毛、紅斑、（頻度不明）光線過敏、扁平苔癬。４）．筋肉：（１％以上）ＣＫ上昇、ミオグロビン上昇、（１％未満）筋肉痛、筋痙攣。５）．血液：（１％未満）白血球減少、（頻度不明）貧血。６）．精神神経系：（１％未満）頭痛、めまい、しびれ、（頻度不明）不眠、認知機能障害（記憶障害、混乱等）、抑うつ。７）．その他：（１％未満）倦怠感、ＢＵＮ上昇、浮腫、関節痛、ほてり、胸痛、味覚異常、勃起不全、ＨｂＡ１ｃ上昇、血糖値上昇、テストステロン低下、（頻度不明）心悸亢進、頻尿、口渇、耳鳴、発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序シンバスタチンはコレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的に阻害することによってコレステロールの生合成を抑制する。１８．２コレステロール合成阻害作用ｉｎｖｉｔｒｏにおいてシンバスタチンのオープンアシド体はＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害した。シンバスタチンは各種培養細胞を用いた試験及びラットに経口投与した試験において［１４Ｃ］酢酸からの［１４Ｃ］コレステロール合成を阻害した。また、ヒト肝癌細胞由来のＨｅｐＧ２細胞を用いた試験及びコレステロール負荷ウサギに経口投与した試験において、シンバスタチンは肝ＬＤＬ受容体活性を増強させた。１８．３脂質低下作用シンバスタチンは経口投与によりイヌ、コレステロール負荷ウサギ及びＷＨＨＬウサギ（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）の血清総コレステロールを有意に低下させた。シンバスタチンはウサギに投与したときＬＤＬ‐コレステロール及びＶＬＤＬ‐コレステロールを有意に低下させた。また、コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチン０．７ｍｇ／ｋｇ／日はプラバスタチン１８ｍｇ／ｋｇ／日とほぼ同等の血清脂質低下作用を示した。１８．４動脈硬化進展抑制作用シンバスタチンは、コレステロール負荷ウサギにおける大動脈及び冠状動脈硬化の進展を有意に抑制した。１８．５外因性コレステロール吸収抑制作用コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチンを連続経口投与したとき、消化管からの［３Ｈ］コレステロールの吸収が抑制された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相臨床試験（５～２０ｍｇ／日投与）シンバスタチン５～２０ｍｇを１日１回投与した二重盲検比較試験において、１０ｍｇ又は２０ｍｇ投与群で用量依存的なＬＤＬ‐コレステロールの低下がみられ、５ｍｇ１日１回投与時に比較して明らかな増量効果が認められている。なお、用量間に安全性についての差異は認められなかった。１７．３その他１７．３．１ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤の脂溶性・水溶性に基づく臨床的有効性及び安全性への影響ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤の臨床における有効性及び安全性は、脂溶性又は水溶性に基づくものではない。即ち、生化学的性質、薬理作用、経口投与後の体内動態等から総合的に得られる結果である。臨床試験の結果から脂溶性、水溶性の違いにより筋、睡眠への影響等、安全性に差異がみられるとの確証は得られていない。