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ピタバスタチンカルシウム錠１ｍｇ「フェルゼン」
| 一般名 | ピタバスタチンカルシウム１ｍｇ錠 |
|---|---|
| YJコード | 2189016F1311 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 10.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。５．２．家族性高コレステロール血症のうちホモ接合体については使用経験がないので、治療上やむを得ないと判断される場合のみ、ＬＤＬ－アフェレーシス等の非薬物療法の補助として本剤の適用を考慮すること。５．３．小児に投与する場合は、小児の家族性高コレステロール血症の治療に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ適用を考慮すること〔９．７．１、９．７．２参照〕。５．４．女性では冠動脈疾患の発症は男性と比べて遅いと報告されていることも踏まえ、女児に対する本剤投与の要否については、リスク・ベネフィットを考慮し特に慎重に判断すること（なお、国内臨床試験において女児に対する使用経験はない）〔９．７．１参照〕。
用法・用量
〈高コレステロール血症〉通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして１～２ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減し、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日４ｍｇまでとする。〈家族性高コレステロール血症〉成人：通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして１～２ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減し、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日４ｍｇまでとする。小児：通常、１０歳以上の小児にはピタバスタチンカルシウムとして１ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状により適宜増減し、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日２ｍｇまでとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．肝障害のある成人に投与する場合には、開始投与量を１日１ｍｇとし、最大投与量は１日２ｍｇまでとする。また、肝障害のある小児に投与する場合には、１日１ｍｇを投与する〔９．３．２、１６．６．２参照〕。７．２．本剤は投与量（全身曝露量）の増加に伴い、横紋筋融解症関連有害事象が発現するので、４ｍｇに増量する場合には、ＣＫ上昇、ミオグロビン尿、筋肉痛及び脱力感等の横紋筋融解症前駆症状に注意すること（成人海外臨床試験において８ｍｇ以上の投与は横紋筋融解症及び関連有害事象の発現により中止されている）〔１１．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。２．３．シクロスポリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。２．４．妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減も十分考慮すること。８．２．肝機能検査を投与開始時より１２週までの間に１回以上、それ以降は定期的（半年に１回等）に行うこと〔９．３．２、１１．１．４参照〕。８．３．投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者。・甲状腺機能低下症のある患者。・遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者。・薬剤性筋障害の既往歴のある患者。・アルコール中毒のある患者。〔１１．１．１参照〕。９．１．２．重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．７参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．１参照〕。９．２．２．腎障害又はその既往歴のある患者：横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔１０．２、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者：投与しないこと（これらの患者では本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。９．３．２．肝障害又はその既往歴のある患者：肝障害を悪化させるおそれがある（本剤は主に肝臓に多く分布して作用する）〔７．１、８．２、１１．１．４参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）での周産期及び授乳期投与試験（１ｍｇ／ｋｇ以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物死亡が認められており、また、ウサギでの器官形成期投与試験（０．３ｍｇ／ｋｇ以上）において母動物の死亡が認められている。ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある〔２．４参照〕。（授乳婦）投与しないこと（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）〔２．４参照〕。（小児等）９．７．１．ＣＫ上昇、運動の頻度や強度に注意すること（小児では運動の頻度や強度が成人に比べて大きくなる場合があり、筋障害があらわれやすいおそれがある）〔５．３、５．４参照〕。９．７．２．国内において１０歳未満の小児等、海外において６歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔５．３参照〕。（高齢者）副作用が発現した場合には減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．１参照〕。（相互作用）本剤は肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）によりほとんど代謝されない（ＣＹＰ２Ｃ９でわずかに代謝される）。１０．１．併用禁忌：シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１１．１．１、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症等の重篤な有害事象が発現しやすく、また、副作用の発現頻度が増加するおそれがある（シクロスポリンにより本剤の血漿中濃度が上昇（Ｃｍａｘ６．６倍、ＡＵＣ４．６倍）する）］。１０．２．併用注意：１）．フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．１、１１．１．１、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（両剤とも横紋筋融解症が報告されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。２）．ニコチン酸〔９．２．２、１１．１．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（＜危険因子＞腎障害がある場合）］。３）．コレスチラミン［本剤の血中濃度が低下する可能性があるので、コレスチラミンの投与後十分な間隔をあけて本剤を投与することが望ましい（同時投与により本剤の吸収が低下する可能性がある）］。４）．エリスロマイシン〔１１．１．１、１６．７．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがあるので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（併用薬剤により本剤の肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。５）．リファンピシン〔１６．７．２参照〕［併用により本剤のＣｍａｘが２．０倍・ＡＵＣが１．３倍に上昇したとの報告がある（併用薬剤により本剤の肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報イヌの経口投与試験（３ｍｇ／ｋｇ／日以上を３ヵ月、１ｍｇ／ｋｇ／日以上を１２ヵ月間）で白内障の発現が認められている。なお、他の動物（ラット、サル）においては認められていない。（取扱い上の注意）アルミピロー包装開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること〔７．２、９．１．１、９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２参照〕。１１．１．２．ミオパチー（頻度不明）：広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。１１．１．３．免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがあり、また、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。１１．１．４．肝機能障害、黄疸（いずれも０．１％未満）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行うこと〔８．２、９．３．２参照〕。１１．１．５．血小板減少（頻度不明）：血液検査等の観察を十分に行うこと。１１．１．６．間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．７．重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～２．０％）発疹、そう痒、（０．１％未満）じん麻疹、（頻度不明）紅斑、血管性浮腫。２）．消化器：（０．１～２．０％）嘔気・悪心、胃不快感、（０．１％未満）口渇、消化不良、腹痛、腹部膨満感、便秘、口内炎、嘔吐、食欲不振、舌炎、下痢。３）．肝臓：（０．１～２．０％）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１％未満）ビリルビン上昇、コリンエステラーゼ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇。４）．腎臓：（０．１％未満）頻尿、ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。５）．筋肉：（０．１～２．０％）ＣＫ上昇、筋肉痛、脱力感、（０．１％未満）筋痙攣、ミオグロビン上昇［横紋筋融解症の前駆症状の可能性があるので、観察を十分に行い、必要に応じ投与を中止すること］。６）．精神神経系：（０．１～２．０％）頭痛・頭重感、しびれ、めまい、（０．１％未満）こわばり感、眠気、不眠。７）．血液：（０．１～２．０％）貧血、（０．１％未満）血小板減少、顆粒球減少、白血球減少、好酸球増多、白血球増多、グロブリン上昇、クームス試験陽性化。８）．内分泌：（０．１～２．０％）テストステロン低下、（０．１％未満）アルドステロン低下、アルドステロン上昇、ＡＣＴＨ上昇、コルチゾール上昇。９）．その他：（０．１～２．０％）倦怠感、抗核抗体陽性化、（０．１％未満）動悸、疲労感、皮膚疼痛、ほてり、関節痛、浮腫、霧視、眼のちらつき、耳閉感、尿潜血、尿酸値上昇、血清Ｋ上昇、血清Ｐ上昇、味覚異常、着色尿、（頻度不明）脱毛。発現頻度は承認時までの臨床試験及び使用成績調査に基づく。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ピタバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害する。その結果、肝臓のＬＤＬ受容体の発現が促進し、血液中から肝臓へのＬＤＬの取り込み促進により血漿総コレステロールが低下する。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により血液中へのＶＬＤＬ分泌が減少し、血漿トリグリセリドが低下する。１８．１．１ＬＤＬ受容体発現促進作用ピタバスタチンは、ヒト肝癌由来細胞（ＨｅｐＧ２細胞）においてＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの発現を促進し、ＬＤＬの結合量、取り込み量、アポＢ分解量が増加した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、経口投与により用量依存的にＬＤＬ受容体の発現を促進した（モルモット）。１８．１．２ＶＬＤＬ分泌低下作用ピタバスタチンの経口投与により、ＶＬＤＬ‐トリグリセリドの分泌は有意に低下した（モルモット）。１８．２ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害作用ピタバスタチンは、ラット肝ミクロゾームを用いた試験において、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害し、阻害作用のＩＣ５０値は６．８ｎＭであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３コレステロール合成阻害作用ピタバスタチンは、ＨｅｐＧ２細胞を用いた試験において、コレステロール合成を濃度依存的に阻害した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、経口投与した場合のコレステロール合成阻害作用は肝臓に選択的であった（ラット）。１８．４血漿脂質低下作用ピタバスタチンの経口投与により、血漿総コレステロール、血漿トリグリセリドは有意に低下した（モルモット、イヌ）。１８．５脂質蓄積及び内膜肥厚抑制作用ピタバスタチンは、酸化ＬＤＬを負荷したマクロファージ（マウス単球由来株細胞）においてコレステロールエステルの蓄積を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、経口投与により頚動脈擦過モデルにおける内膜肥厚を有意に抑制した（ウサギ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈効能共通〉１７．１．１国内総合臨床成績（成人）高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象とした臨床試験（二重盲検比較試験を含む）で、ピタバスタチンカルシウムとして１日１回夕食後１～４ｍｇを８～１０４週間投与した８６２例の集計成績において、血清脂質改善効果が認められた。投与８週時の総コレステロール低下率は２８％、ＬＤＬ‐コレステロール低下率は４０％、トリグリセリド低下率は投与前１５０ｍｇ／ｄＬ以上の症例で２６％であった。高齢者における検討では、総コレステロール低下率は非高齢者との間に差は認められなかった。副作用は１９７／８８６例（２２．２％）に認められ、主な副作用はγ‐ＧＴＰ上昇４７例（５．３％）、ＣＫ上昇４１例（４．６％）、ＡＬＴ上昇３２例（３．６％）、ＡＳＴ上昇２８例（３．２％）であった。１７．１．２国内長期投与試験（成人）高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象にピタバスタチンカルシウムとして１日１回夕食後２ｍｇを８週間投与後、４週時の総コレステロール値を考慮し、３用量（１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ／日）に用量変更し、５２週まで継続投与した。有効性の集計対象３１０例において、総コレステロール及びＬＤＬ‐コレステロールは４週から有意な低下を示し、その後は－２７．２～－２９．１％及び－３８．８～－４０．９％の範囲で５２週まで持続的かつ安定した推移が認められた（一標本ｔ検定（０週との比較）ｐ＜０．００１）。副作用は６４／３１０例（２０．６％）に認められた。自他覚症状の副作用は２２例（７．１％）に認められ、主な症状は倦怠（感）３例（１．０％）、緊張亢進、筋（肉）痛、紅斑性発疹、末梢性浮腫各２例（０．６％）等であった。臨床検査値に関する副作用は５４例（１７．４％）に認められ、ＣＫ上昇１５例（４．８％）、γ‐ＧＴＰ上昇、血清ＡＳＴ上昇各９例（２．９％）等であった。〈家族性高コレステロール血症〉１７．１．３国内長期投与試験（成人）家族性高コレステロール血症患者に、ピタバスタチンカルシウムとして１日１回夕食後２ｍｇを８週間投与し、その後４ｍｇに増量して最長１０４週間投与した。有効性の集計対象３６例において、総コレステロール及びＬＤＬ‐コレステロールは４週から有意な低下を示し、その後は－３０．６～－３７．０％及び－３９．９～－４９．５％の範囲で持続的かつ安定した推移が認められた（一標本ｔ検定（０週との比較）ｐ＜０．００１）。副作用は４／３６例（１１．１％）に認められた。自他覚症状の副作用は２例（５．６％）に認められ、症状は知覚減退（手指のしびれ（感））、腹痛（胃部不快感）各１例（２．８％）であった。臨床検査値に関する副作用は２例（５．６％）に認められ、いずれもテストステロン減少であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（小児）１０～１５歳の家族性高コレステロール血症患者（男児）を対象に、ピタバスタチンカルシウムとして１日１回朝食前１ｍｇ又は２ｍｇを５２週間投与した。有効性の解析対象各群７例において、ＬＤＬ‐コレステロールのベースラインを共変量とした投与８週時及び１２週時の繰り返し測定型共分散分析の結果、ＬＤＬ‐コレステロール変化率の最小二乗平均［９５％信頼区間］は、１ｍｇ群では－２７．２５８［－３４．００３、－２０．５１３］％、２ｍｇ群では－３４．２７３［－４１．０１８、－２７．５２８］％と有意なＬＤＬ‐コレステロール低下効果を示し（ｐ＜０．００１）、その効果は５２週まで維持された。副作用は、いずれの投与群でも認められなかった。１７．２製造販売後調査等〈家族性高コレステロール血症〉１７．２．１特定使用成績調査（小児）１０～１４歳の家族性高コレステロール血症患者を対象に、最長３年間投与の特定使用成績調査（全例調査）を実施した。女児４５例を含む計９４例において、投与前から最終観察時までのＬＤＬ‐コレステロール変化率の平均値±標準偏差は－２３．２±２１．６％と有意なＬＤＬ‐コレステロール低下効果を示し（一標本ｔ検定ｐ＜０．００１）、その効果に性差は認められなかった。副作用は７／９９例（７．１％）に認められ、主な副作用は頭痛、肝障害、ＣＫ上昇各２例（２．０％）等であった。