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エゼチミブＯＤ錠１０ｍｇ「トーワ」
| 一般名 | エゼチミブ口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 2189018F2023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 34.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。５．２．ホモ接合体性家族性高コレステロール血症については、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＬＤＬアフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはエゼチミブとして１回１０ｍｇを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用する場合、重篤な肝機能障害のある患者〔８．３、９．３．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。８．２．甲状腺機能低下症、閉塞性胆のう胆道疾患、慢性腎不全、膵炎等の疾患の合併、血清脂質に悪影響を与える薬剤の服用等の二次的要因により高脂血症を呈している場合は、原疾患の治療、薬剤の切り替え等を可能な限り実施した上で本剤での治療を考慮すること。８．３．本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用する場合、併用するＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の添付文書を必ず参照し、禁忌、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、重大な副作用等の記載を確認し、また、肝機能検査を、併用開始時及び併用するＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の添付文書で推奨されている時期に実施すること〔２．２、９．３．１、１１．１．２参照〕。８．４．フィブラート系薬剤との併用に関しては、使用経験が限られているため、併用する場合は、胆石症などの副作用の発現に注意すること（フィブラート系薬剤では胆汁へのコレステロール排泄を増加させ、胆石形成がみられることがあり、本剤はイヌで胆のう胆汁中のコレステロール濃度の上昇が報告されている）〔１５．１、１５．２参照〕。８．５．投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．糖尿病患者：空腹時血糖の上昇が報告されている〔１７．１．５参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用する場合、重篤な肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．２、８．３参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害又は重度肝機能障害のある患者：投与しないことが望ましい（本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。９．３．３．軽度肝機能障害のある患者〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。なお、妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対してＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、禁忌であるため、本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用投与は行わないこと。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳仔への移行が認められている。なお、授乳婦に対してＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、禁忌であるため、本剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用投与は行わないこと）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチミド＜経口＞、コレスチラミン＜経口＞等）〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度の低下がみられたため、本剤は陰イオン交換樹脂の投与前２時間あるいは投与後４時間以上の間隔をあけて投与すること（本剤が陰イオン交換樹脂と結合し、吸収が遅延あるいは減少する可能性がある）］。２）．シクロスポリン〔１６．７．５参照〕［本剤及びシクロスポリンの血中濃度の上昇がみられたため、併用する場合は、シクロスポリンの血中濃度のモニターを十分に行うこと（機序不明）］。３）．クマリン系抗凝固剤（ワルファリン等）［プロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の上昇がみられたため、併用する場合には適宜ＩＮＲ検査を行うこと（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報複合型高脂血症患者を対象にした海外の多施設二重盲検プラセボ対照試験（６２５例が１２週間以内、５７６例が１年以内の投与）において、血清トランスアミナーゼ上昇＜基準値上限の３倍を超える連続した上昇＞の発現率（曝露期間で調整）は、フェノフィブラート単独群で４．５％、本剤とフェノフィブラート併用群で２．７％であり、同様に、胆のう摘出術の発現率は、フェノフィブラート単独群で０．６％、本剤とフェノフィブラート併用群で１．７％であり、ＣＫ上昇（基準値上限の１０倍を超える）については、本試験のいずれの群でも認められなかった（また、本剤とフェノフィブラート併用における一般的な有害事象は腹痛であった）。なお、本試験は、頻繁に発現しない有害事象を群間で比較するようにはデザインされていない〔８．４参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報イヌで１ヵ月間投与（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日以上）により、胆のう胆汁コレステロール濃度が約２～３倍増加したとの報告がある。しかし、３００ｍｇ／ｋｇ／日をイヌに１２ヵ月間投与しても胆石あるいは肝・胆管系への影響はみられなかった。マウスに２週間投与（５ｍｇ／ｋｇ／日）しても胆のう胆汁コレステロール濃度への影響はみられなかった〔８．４参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー、血管神経性浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。１１．１．２．横紋筋融解症（頻度不明）：本剤との因果関係は確立していないが、まれに横紋筋融解症、ミオパチーの報告があるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．３．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（１％未満）頭痛、しびれ、めまい、坐骨神経痛、（頻度不明）抑うつ、錯感覚。２）．消化器：（１％以上）便秘、下痢、腹痛、腹部膨満、悪心・嘔吐、（１％未満）アミラーゼ上昇、食欲不振、消化不良、逆流性食道炎、鼓腸放屁、口内炎、胃炎、（頻度不明）膵炎、胆石症、胆のう炎、口内乾燥。３）．肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇［本剤単独投与時は１．５％、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用した場合は３．５％］、γ－ＧＴＰ上昇、（１％未満）ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇、（頻度不明）肝炎。４）．腎臓：（１％以上）蛋白尿、（１％未満）ＢＵＮ上昇。５）．循環器：（１％未満）期外収縮、動悸、血圧上昇、胸痛、（頻度不明）ほてり。６）．筋肉：（１％以上）ＣＫ上昇［本剤単独投与時は１．７％、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用した場合は２．７％］、（１％未満）関節痛、背部痛、四肢痛、（頻度不明）筋肉痛、筋力低下、筋痙縮。７）．血液：（１％未満）白血球減少、（頻度不明）血小板減少。８）．皮膚：（１％以上）発疹、（１％未満）皮膚そう痒、（頻度不明）蕁麻疹、多形紅斑。９）．その他：（１％以上）コルチゾール上昇、（１％未満）テストステロン低下、ＴＳＨ上昇、尿酸上昇、リン値上昇、疲労、浮腫（顔面浮腫・四肢浮腫）、帯状疱疹、単純疱疹、結膜炎、咳嗽、（頻度不明）無力症、疼痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Ｎｉｅｍａｎｎ‐ＰｉｃｋＣ１Ｌｉｋｅ１）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。１８例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは２週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し５４％阻害した。エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験において示された。また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンＡ及びＤの吸収には影響しなかった。１８．２血中コレステロール低下作用高脂飼料負荷イヌ及びアカゲザルを用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。１８．３粥状動脈硬化病変進展抑制作用高脂飼料負荷ウサギを含む各種粥状動脈硬化モデルにおいて、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈高コレステロール血症及び家族性高コレステロール血症〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験高コレステロール血症患者１００例にエゼチミブ１０ｍｇを１日１回食後に１２週間投与した結果、ＬＤＬコレステロールは１８．１％、総コレステロールは１２．８％、トリグリセリドは２．２％低下し、ＨＤＬコレステロールは５．９％上昇した。副作用の発現頻度は１８．６％（２２／１１８例）で、主な副作用は便秘３．４％（４／１１８例）、ＡＬＴ上昇２．５％（３／１１８例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相長期投与試験高コレステロール血症患者１７８例にエゼチミブ１０ｍｇを１日１回食後に５２週間投与した。効果が不十分な場合は、１６週目以降にＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用を可とし、エゼチミブ単独投与終了時の値を投与終了時の値とした。その結果、投与終了時でＬＤＬコレステロールは１６．８％、総コレステロールは１３．０％、トリグリセリドは０．６％低下し、ＨＤＬコレステロールは４．９％上昇した。また、エゼチミブとＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用投与した６５例では、ＬＤＬコレステロールは３３．５％低下した。副作用の発現頻度は、エゼチミブ単独投与期間中で３６．０％（６４／１７８例）及びＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤併用中で２２％（１５／６７例）であった。主な副作用は、エゼチミブ単独投与期間中ではγ‐ＧＴＰ上昇３．４％（６／１７８例）、ＣＫ上昇２．８％（５／１７８例）で、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤併用中ではγ‐ＧＴＰ上昇４％（３／６７例）、ＡＬＴ上昇及びテストステロン低下３％（２／６７例）であった。１７．１．３ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤でコントロール不良の高コレステロール血症患者に対する国内第ＩＩＩ相試験ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤により治療中でＬＤＬコレステロールが治療目標値まで低下していない高コレステロール血症患者３９例（ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者２９例を含む）にエゼチミブ１０ｍｇを１２週間投与した。エゼチミブ服用前のＬＤＬコレステロール（平均値）は１８５ｍｇ／ｄＬ、総コレステロール（平均値）は２６７ｍｇ／ｄＬであったが、エゼチミブの併用投与により、ＬＤＬコレステロールは２３．０％、総コレステロールは１７．０％低下した。副作用の発現頻度は２５％（１０／４０例）で、主な副作用は尿中蛋白陽性８％（３／４０例）、ＣＫ上昇５％（２／４０例）であった。１７．１．４ホモ接合体性家族性高コレステロール血症患者に対する国内第ＩＩＩ相試験ＬＤＬアフェレーシスを施行中であり、かつＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤を服用しているホモ接合体性家族性高コレステロール血症患者６例にエゼチミブ１０ｍｇを１２週間投与した結果、ＬＤＬアフェレーシス施行前のＬＤＬコレステロールは９．６％、総コレステロールは９．１％低下した。副作用の発現頻度は５０％（３／６例）で、主な副作用は疲労３３％（２／６例）であった。１７．１．５糖代謝に及ぼす影響を検討した国内第ＩＩＩ相試験高コレステロール血症及び２型糖尿病を合併している患者２７例にエゼチミブ１０ｍｇを１２週間投与した結果、血清脂質の改善が認められ、空腹時血糖の上昇は認められたが、ＨｂＡ１ｃ及びグリコアルブミンに変化はなく、糖代謝への影響は認められなかった。［９．１．１参照］副作用の発現頻度は３０％（９／３０例）で、主な副作用は腹部膨満１０％（３／３０例）、腹痛及び便秘７％（２／３０例）であった。１７．１．６ホモ接合体性家族性高コレステロール血症患者に対する海外第ＩＩＩ相試験ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤を服用しているホモ接合体性家族性高コレステロール血症患者にエゼチミブ１０ｍｇを投与した結果、ＬＤＬコレステロール及び総コレステロールはＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤単独投与時と比較して低下した。有害事象の発現頻度は７３％（２４／３３例）で、主な有害事象は頭痛及び上気道感染１２％（４／３３例）、腹痛及び咽頭炎９％（３／３３例）であった。〈ホモ接合体性シトステロール血症〉１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験二重盲検プラセボ対照試験において、ホモ接合体性シトステロール血症患者にエゼチミブ１０ｍｇ（３０例）又はプラセボ（７例）を８週間投与した結果、エゼチミブ投与によりシトステロールは２１．０％、カンペステロールは２４．３％低下した。有害事象の発現頻度は７０％（２１／３０例）で、主な有害事象は嘔気１３％（４／３０例）、下痢、上気道感染及び筋骨格痛１０％（３／３０例）であった。なお、前述の臨床試験等によって、エゼチミブ製剤は動脈硬化性疾患に関連する種々の脂質因子の改善（総コレステロール低下、ＬＤＬコレステロール低下、ＨＤＬコレステロール上昇）を認めたが、エゼチミブ製剤の単独投与、又はＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用による心血管系の罹患率及び死亡率に対する効果は確立されていない（先発品国内承認時）。