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エゼロス配合錠ＬＤ「サワイ」
| 一般名 | エゼチミブ・ロスバスタチンカルシウム配合剤（１）錠 |
|---|---|
| YJコード | 2189102F1040 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 37.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療の第一選択薬として用いないこと。５．２．適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。５．３．ホモ接合体性家族性高コレステロール血症については、ＬＤＬアフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人には１日１回１錠（エゼチミブ／ロスバスタチンとして１０ｍｇ／２．５ｍｇ）を食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．次のエゼチミブとロスバスタチンカルシウムの用法及び用量を踏まえ、患者毎に本剤の適用を考慮すること。エゼチミブ通常、成人にはエゼチミブとして１回１０ｍｇを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。ロスバスタチンカルシウム通常、成人にはロスバスタチンとして１日１回２．５ｍｇより投与を開始するが、早期にＬＤＬコレステロール値を低下させる必要がある場合には５ｍｇより投与を開始してもよい。なお、年齢・症状により適宜増減し、投与開始後あるいは増量後、４週以降にＬＤＬコレステロール値の低下が不十分な場合には、漸次１０ｍｇまで増量できる。１０ｍｇを投与してもＬＤＬコレステロール値の低下が十分でない、家族性高コレステロール血症患者などの重症患者に限り、さらに増量できるが、１日最大２０ｍｇまでとする。７．２．原則として、エゼチミブ１０ｍｇ及びロスバスタチンとして２．５ｍｇを併用している場合、あるいはロスバスタチンとして２．５ｍｇを使用し効果不十分な場合に、本剤ＬＤ（エゼチミブ／ロスバスタチンとして１０ｍｇ／２．５ｍｇ）の適用を検討すること。７．４．クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者にロスバスタチンカルシウムを投与する場合には、ロスバスタチンとして２．５ｍｇより投与を開始し、１日最大投与量はロスバスタチンとして５ｍｇとする〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。７．５．特にロスバスタチンとして２０ｍｇ投与時においては腎機能に影響があらわれるおそれがあるので、本剤にロスバスタチンを追加した場合等、ロスバスタチンとして２０ｍｇ投与開始後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な肝機能障害のある患者及び肝機能低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）〔９．３．１、９．３．３、１６．６．２参照〕。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。２．４．シクロスポリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチンとして２．５ｍｇとの配合剤であり、エゼチミブとロスバスタチン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること〔１１．副作用の項参照〕。８．２．あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。８．３．投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。８．４．ロスバスタチン単剤投与から本剤への切り替え時に肝機能検査を行うこと。また、ロスバスタチンの増量後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔１１．１．６参照〕。８．５．血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。８．６．甲状腺機能低下症、閉塞性胆のう胆道疾患、慢性腎不全、膵炎等の疾患の合併、血清脂質に悪影響を与える薬剤の服用等の二次的要因により高脂血症を呈している場合は、原疾患の治療、薬剤の切り替え等を可能な限り実施した上で本剤での治療を考慮すること。８．７．エゼチミブとフィブラート系薬剤併用に関しては、使用経験が限られているため、併用する場合は、胆石症などの副作用の発現に注意すること（フィブラート系薬剤では胆汁へのコレステロール排泄を増加させ、胆石形成がみられることがあり、エゼチミブはイヌで胆のう胆汁中のコレステロール濃度の上昇が報告されている）〔１５．１．１、１５．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．糖尿病患者：エゼチミブでは空腹時血糖の上昇が報告されている。９．１．２．横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者［１）甲状腺機能低下症の患者、２）遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、３）薬剤性筋障害の既往歴のある患者、４）アルコール中毒患者］：ロスバスタチンでは横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。９．１．３．重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．１０参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎障害のある患者：ロスバスタチンの血中濃度が高くなるおそれがある〔７．４、７．５、１６．６．１参照〕。９．２．２．腎障害又はその既往歴のある患者：ロスバスタチンの横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある〔７．４、７．５、１６．６．１参照〕。９．２．３．腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害のある患者及び肝機能低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）：投与しないこと（これらの患者では、ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、また、ロスバスタチンは主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害のある患者：投与しないことが望ましい（エゼチミブの血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。９．３．３．肝障害又はその既往歴のある患者：エゼチミブでは肝機能障害の程度に応じて血漿中薬物濃度の上昇が認められ、ロスバスタチンは主に肝臓に分布して作用するので、肝障害又はその既往歴のある患者では、肝障害を悪化させるおそれがある。特に、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアが８～９の患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度が他に比べて高かったとの報告がある〔２．２、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある）〔２．３参照〕。（授乳婦）投与しないこと（エゼチミブでは、ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳仔への移行が認められており、ロスバスタチンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されている）〔２．３参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）ロスバスタチンは、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの基質である。１０．１．併用禁忌：シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．４、１６．７．２参照〕［シクロスポリンを投与されている心臓移植患者にロスバスタチンを併用したとき、シクロスポリンの血中濃度に影響はなかったが、ロスバスタチンＡＵＣ０－２４ｈｒが健康成人単独反復投与時に比べ約７倍上昇したとの報告がある（シクロスポリンがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰ等の機能を阻害する可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．３参照〕［フェノフィブラートとロスバスタチンの併用においては、いずれの薬剤の血中濃度にも影響はみられていないが、一般に、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（フィブラート系薬剤、ロスバスタチン共に横紋筋融解症の報告がある＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。２）．ニコチン酸、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）［一般に、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜危険因子＞腎機能障害のある患者）］。３）．クマリン系抗凝固剤（ワルファリン等）［エゼチミブとの併用によりプロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の上昇がみられ、また、ロスバスタチンとの併用により抗凝血作用が増強することがあるとの報告があるので、本剤を併用する場合は、本剤の投与開始時及び用量変更時にも頻回にＩＮＲ値等を確認し、必要に応じてワルファリンの用量を調節する等、注意深く投与すること（＜機序＞不明）］。４）．制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム）〔１６．７．２参照〕［ロスバスタチンとの併用によりロスバスタチンの血中濃度が約５０％に低下することが報告されており、ロスバスタチン投与後２時間経過後に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンの血中濃度は非併用時の約８０％であったとの報告がある（＜機序＞不明）］。５）．ロピナビル・リトナビル、アタザナビル／リトナビル、ダルナビル／リトナビル、グレカプレビル・ピブレンタスビル［ロスバスタチンとロピナビル・リトナビルを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約２倍・Ｃｍａｘが約５倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、アタザナビル及びリトナビル両剤とロスバスタチンを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約３倍・Ｃｍａｘが７倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、ダルナビル及びリトナビル両剤とロスバスタチンを併用したときロスバスタチンのＡＵＣが約１．５倍・Ｃｍａｘが約２．４倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）。またロスバスタチンとグレカプレビル・ピブレンタスビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．２倍・Ｃｍａｘが約５．６倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。６）．ダクラタスビル、アスナプレビル、ダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル［ロスバスタチンとダクラタスビル、アスナプレビル、又はダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、ロスバスタチンの血中濃度が上昇したとの報告がある（ダクラタスビル、ベクラブビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性があり、また、アスナプレビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３の機能を阻害する可能性がある）］。７）．グラゾプレビル／エルバスビル［ロスバスタチンとグラゾプレビル＜承認用量外の用量＞及びエルバスビルを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．３倍・Ｃｍａｘが約５．５倍上昇した（併用薬剤がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。８）．ソホスブビル・ベルパタスビル［ロスバスタチンとベルパタスビルを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．７倍・Ｃｍａｘが約２．６倍上昇したとの報告がある（ベルパタスビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。９）．ダロルタミド［ロスバスタチンとダロルタミドを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが５．２倍・Ｃｍａｘが５．０倍上昇したとの報告がある（ダロルタミドがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１０）．レゴラフェニブ［ロスバスタチンとレゴラフェニブを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが３．８倍・Ｃｍａｘが４．６倍上昇したとの報告がある（レゴラフェニブがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１１）．カプマチニブ塩酸塩水和物［ロスバスタチンとカプマチニブ塩酸塩水和物を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．１倍・Ｃｍａｘが約３．０倍上昇したとの報告がある（カプマチニブ塩酸塩がＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。１２）．バダデュスタット［ロスバスタチンとバダデュスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約２．５倍・Ｃｍａｘが約２．７倍上昇したとの報告がある（バダデュスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。１３）．フェブキソスタット［ロスバスタチンとフェブキソスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．９倍・Ｃｍａｘが約２．１倍上昇したとの報告がある（フェブキソスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、ロスバスタチンの血中濃度が増加する可能性がある）］。１４）．エルトロンボパグ［ロスバスタチンとエルトロンボパグを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．６倍上昇したとの報告がある（エルトロンボパグがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１５）．ホスタマチニブナトリウム水和物［ロスバスタチンとホスタマチニブナトリウム水和物を併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが１．９６倍・Ｃｍａｘが１．８８倍上昇したとの報告がある（ホスタマチニブナトリウム水和物がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１６）．ロキサデュスタット［ロスバスタチンとロキサデュスタットを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが２．９３倍・Ｃｍａｘが４．４７倍上昇したとの報告がある（ロキサデュスタットがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１７）．タファミジス［ロスバスタチンとタファミジスを併用したとき、ロスバスタチンのＡＵＣが１．９７倍・Ｃｍａｘが１．８６倍上昇したとの報告がある（タファミジスがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１８）．陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチミド＜経口＞、コレスチラミン＜経口＞等）〔１６．７．１参照〕［エゼチミブとの併用によりエゼチミブの血中濃度の低下がみられたため、本剤は陰イオン交換樹脂の投与前２時間あるいは投与後４時間以上の間隔をあけて投与すること（＜機序＞エゼチミブが陰イオン交換樹脂と結合し、吸収が遅延あるいは減少する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．複合型高脂血症患者を対象にした海外の多施設二重盲検プラセボ対照試験（６２５例が１２週間以内、５７６例が１年以内の投与）において、血清トランスアミナーゼ上昇＜基準値上限の３倍を超える連続した上昇＞の発現率（曝露期間で調整）は、フェノフィブラート単独群で４．５％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で２．７％であり、同様に、胆のう摘出術の発現率は、フェノフィブラート単独群で０．６％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で１．７％であり、ＣＫ上昇（基準値上限の１０倍を超える）については、本試験のいずれの群でも認められなかった（また、エゼチミブとフェノフィブラート併用における一般的な有害事象は腹痛であった）。なお、本試験は、頻繁に発現しない有害事象を群間で比較するようにはデザインされていない〔８．７参照〕。１５．１．２．海外において、ロスバスタチンを含むＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報イヌでエゼチミブ（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日以上）の１ヵ月間投与により、胆のう胆汁コレステロール濃度が約２～３倍増加したとの報告がある。しかし、３００ｍｇ／ｋｇ／日をイヌに１２ヵ月間投与しても胆石あるいは肝・胆管系への影響はみられなかった。マウスに２週間投与（５ｍｇ／ｋｇ／日）しても胆のう胆汁コレステロール濃度への影響はみられなかった〔８．７参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．重大な副作用１１．１．１．過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。１１．１．２．多形紅斑（頻度不明）。１１．１．３．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止すること。１１．１．４．ミオパチー（頻度不明）：広範な筋肉痛、高度脱力感や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。１１．１．５．免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：ロスバスタチン投与中に近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。１１．１．６．肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．７．血小板減少（頻度不明）〔８．５参照〕。１１．１．８．間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．９．末梢神経障害（頻度不明）：四肢感覚鈍麻、しびれ感等の感覚障害、疼痛、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがある。１１．１．１０．重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（頻度不明）結膜炎、口腔ヘルペス、帯状疱疹。２）．精神障害：（頻度不明）悪夢、睡眠障害、不眠症、抑うつ。３）．神経系障害：（１％未満）感覚鈍麻、（頻度不明）しびれ、健忘、坐骨神経痛、錯感覚、頭痛、浮動性めまい。４）．心臓障害：（頻度不明）期外収縮、動悸。５）．胃腸障害：（１％未満）便秘、（頻度不明）悪心、腹痛、口内炎、口内乾燥、嘔吐、胃炎、胃食道逆流性疾患、膵炎、下痢、鼓腸放屁、消化不良、腹部膨満。６）．肝胆道系障害：（頻度不明）胆石症、胆嚢炎。７）．皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）発疹、紅斑、（頻度不明）アレルギー性皮膚炎、皮膚そう痒症、湿疹、蕁麻疹、苔癬様皮疹。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）背部痛、四肢不快感、（頻度不明）関節痛、筋肉痛、筋力低下、筋痙縮、四肢痛。９）．腎及び尿路障害：（頻度不明）腎機能障害、＊蛋白尿［＊：原因不明の蛋白尿が持続する場合にはロスバスタチンを減量するなど適切な処置を行うこと］。１０）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（頻度不明）胸痛、疼痛、疲労、浮腫（顔面浮腫・四肢浮腫）、無力症。１１）．臨床検査：（１％以上）ＡＬＴ増加、肝機能検査異常、（１％未満）γ－ＧＴＰ増加、ＨｂＡ１ｃ増加、血中ＣＫ増加、血中尿酸増加、（頻度不明）ＡＳＴ増加、ＢＵＮ増加、アミラーゼ増加、血圧上昇、血小板数減少、血中ＴＳＨ増加、血中クレアチニン増加、血中コルチゾール増加、血中テストステロン減少、血中ビリルビン増加、血中ブドウ糖増加、血中リン増加、白血球数減少。１２）．その他：（頻度不明）食欲減退、咳嗽、ほてり、女性化乳房。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は小腸でのコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するエゼチミブと、コレステロールの生合成を阻害するロスバスタチンの配合剤である。１８．２エゼチミブ１８．２．１作用機序エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Ｎｉｅｍａｎｎ‐ＰｉｃｋＣ１Ｌｉｋｅ１）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。１８例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは２週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し５４％阻害した。エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験において示された。また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンＡ及びＤの吸収には影響しなかった。１８．２．２血中コレステロール低下作用高脂飼料負荷イヌ及びアカゲザルを用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。１８．２．３粥状動脈硬化病変進展抑制作用高脂飼料負荷ウサギを含む各種粥状動脈硬化モデルにおいて、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。１８．３ロスバスタチン１８．３．１作用機序ロスバスタチンは、肝臓内に能動的に取り込まれ、肝臓でのコレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する。その結果、肝臓内のコレステロール含量が低下し、これを補うためＬＤＬ受容体の発現が誘導される。このＬＤＬ受容体を介して、コレステロール含有率の高いリポ蛋白であるＬＤＬの肝臓への取り込みが増加し、血中コレステロールが低下する。ロスバスタチンは、肝臓では主として能動輸送系を介して取り込まれ、脂質親和性が比較的低いため、能動輸送系を持たない他の臓器には取り込まれにくく、肝特異的なＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤であると考えられる。（１）ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害作用ロスバスタチンは、ラット及びヒト肝ミクロソーム由来のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素及びヒトＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素の触媒ドメインに対して阻害作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）肝コレステロール合成阻害作用ロスバスタチンは、ラット肝細胞のコレステロール合成を用量依存的に阻害した。また、その阻害作用は、他のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤に比べて長期間持続した。（３）ＬＤＬ受容体誘導作用ロスバスタチンは、ヒト肝臓由来肝細胞のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの発現を誘導し（ｉｎｖｉｔｒｏ）、ラットで肝臓でのＬＤＬ受容体発現を増加させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験日本人高コレステロール血症患者３２１例を対象に、エゼチミブ１０ｍｇ、ロスバスタチン２．５ｍｇ、ロスバスタチン５ｍｇ、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇ併用投与、又はエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇ併用投与のいずれかを１日１回１２週間投与した結果は次のとおりであった。ベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率において、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇ併用投与はエゼチミブ１０ｍｇ及びロスバスタチン２．５ｍｇの各単剤投与との間、エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇ併用投与はエゼチミブ１０ｍｇ及びロスバスタチン５ｍｇの各単剤投与との間に、有意差が認められた。表高コレステロール血症患者を対象とした第ＩＩＩ相二重盲検比較試験の結果（ＬＤＬコレステロール）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＥＺ１０ｍｇＲＳ２．５ｍｇＲＳ５ｍｇＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ２．５ｍｇＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ５ｍｇ例数３５７２７１７１７２ベースライン（ｍｇ／ｄＬ）１６２．６±２３．３１６４．５±２２．４１６３．３±２３．０１６０．６±２２．７１６６．６±２２．３最終評価１２週時（ｍｇ／ｄＬ）１３４．７±２１．２１０１．５±２２．６８８．２±１９．２７６．９±２１．１６９．７±２５．９変化率（％）†－１８．７（－２１．９、－１５．５）－３９．８（－４２．０、－３７．５）－４７．２（－４９．４、－４４．９）－５４．６（－５６．９、－５２．３）－６０．５（－６２．８、－５８．２）群間差ｖｓ．ＥＺ１０ｍｇ－－－－３５．９‡（－３９．９、－３２．０）－４１．８‡（－４５．８、－３７．９）ｖｓ．ＲＳ２．５ｍｇ－－－－１４．８‡（－１８．０、－１１．６）－ｖｓ．ＲＳ５ｍｇ－－－－－１３．３‡（－１６．６、－１０．１）ＥＺ：エゼチミブ、ＲＳ：ロスバスタチンベースラインと最終評価１２週時については平均値±標準偏差、変化率についてはロバスト回帰によるＭ‐Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ（９５％信頼区間）を示した†欠測値を多重補完法により補完した後に、投与群、リスク管理区分（動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版のカテゴリー分類）及びベースラインを説明変数とするロバスト回帰モデルにより求めた‡ｐ＜０．００１、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法により検定の多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇ併用投与７１例中７例（９．９％）、またエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇ併用投与７２例中３例（４．２％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。主な副作用はＡＬＴ増加で、いずれの群においても２例（２．８％）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相長期投与試験エゼチミブ１０ｍｇ単剤投与又はロスバスタチン２．５ｍｇ若しくは５ｍｇ単剤投与にてＬＤＬコレステロールの脂質管理目標値注）に達していない日本人高コレステロール血症患者１３５例（ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者３６例を含む）を対象に、エゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠を１日１回５２週間投与した（エゼチミブ１０ｍｇ又はロスバスタチン２．５ｍｇで治療を受けていた患者にはエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン２．５ｍｇを併用投与、ロスバスタチン５ｍｇで治療を受けていた患者にはエゼチミブ１０ｍｇとロスバスタチン５ｍｇを併用投与した）。ベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率（５２週時）の平均値±標準偏差は、ＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ２．５ｍｇ投与群で－３３．８±１５．９％（１０８例）、ＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ５ｍｇ投与群で－２３．９±１０．２％（１７例）であった。ＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ２．５ｍｇ投与群では１１４例中３例（２．６％）に副作用が認められ、肝機能検査異常２例（１．８％）及び血中ＣＫ増加１例（０．９％）であった。またＥＺ１０ｍｇ＋ＲＳ５ｍｇ投与群では２１例中１例（４．８％）に肝機能検査異常の副作用が認められた。注）動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版に基づくＬＤＬコレステロールの脂質管理目標値