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エヴキーザ点滴静注液３４５ｍｇ
| 一般名 | エビナクマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 2189404A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・３４５ｍｇ２．３ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 1409928.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ホモ接合体家族性高コレステロール血症。（効能又は効果に関連する注意）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で効果不十分又は忍容性が不良な場合に本剤投与の要否を検討すること。
用法・用量
通常、エビナクマブ（遺伝子組換え）として１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回、６０分以上かけて点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤等による治療が適さない場合を除き、他の脂質低下療法と併用すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後少なくとも５ヵ月間は、適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギを用いた生殖発生毒性試験において胎仔奇形が認められており、母動物血中脂質濃度減少に起因した影響と考えられている（なお、妊娠中のウサギでは本剤の薬理作用に対して感受性が高く、当該所見のヒトへの外挿性は低いと考えられる）、ヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）〔９．４生殖能を有する者の項、１５．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。（小児等）新生児、乳児、５歳未満の幼児又は体重１５ｋｇ未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．無菌操作により本剤のバイアルから必要量を抜き取り、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液の点滴バッグ内に注入し、点滴バッグを静かに転倒混和し最終濃度を０．５～２０ｍｇ／ｍＬとする（点滴バッグは振とうしない）。１４．１．２．調製後は速やかに使用する（希釈液を保存する場合、冷蔵（２～８℃）では調製から２４時間以内、室温（最高２５℃）では調製から６時間以内に投与を完了し、希釈液を冷蔵保存した場合は、室温に戻してから投与する）。希釈液を凍結させないこと。１４．１．３．本剤のバイアルは１回使い切りであり、保存剤を含まない。開封後は速やかに希釈し、残液は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与前に濁りや変色、不溶性微粒子がないことを目視により確認し、濁り、変色又は不溶性微粒子が認められる場合は使用しないこと。１４．２．２．本剤は、無菌のインラインフィルター又はアドオン式の０．２～５ミクロンのフィルターを含む点滴ラインを使用して点滴静注するものとし、ＩＶプッシュ法又は急速静注で投与しないこと。１４．２．３．本剤と他の薬剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞を混合しないこと、また、同じ点滴ラインを用いて他の薬剤と同時に投与しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１２歳以上のホモ接合体家族性高コレステロール血症（以下、「ＨｏＦＨ」）患者を対象とした国際共同第３相長期投与試験において、１．７％（２／１１６例）に本剤に対する抗薬物抗体が認められた。５歳以上１１歳以下のＨｏＦＨ患者を対象とした海外第１ｂ／３相試験において、５％（１／２０例）に本剤に対する抗薬物抗体が認められた。１５．２．非臨床試験に基づく情報妊娠ウサギに妊娠７日目から１９日目まで本剤を１、５、１０、３０ｍｇ／ｋｇの用量で３日に１回皮下投与した（すべての用量で流産・血中脂質濃度減少等の母動物毒性が認められ、胚胎仔生存率低下・胎仔外表奇形及び胎仔軟組織奇形等の胎仔の所見は最低用量（１ｍｇ／ｋｇ）を除くすべての用量で認められた）。ウサギに本剤１ｍｇ／ｋｇを投与した曝露量の平均は、ヒトでの最高推奨用量である本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回投与した場合の２．０×１０－５倍であった。脂質プロファイルはウサギとヒトで大幅に異なる（特に妊娠期間中）ため、これらの結果の臨床的関連性は不明である〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．凍結を避け、２～８℃で保存すること。２０．２．外箱開封後は遮光して保存すること。２０．３．激しく振とうしないこと。（保管上の注意）冷蔵（２～８℃）で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（４．８％）：アナフィラキシー、注入部位そう痒感を含むｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には、注入速度の減速、投与の中断又は中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（１～１０％未満）上咽頭炎。２）．神経系障害：（頻度不明）浮動性めまい。３）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（頻度不明）鼻漏。４）．胃腸障害：（頻度不明）悪心、腹痛、便秘。５）．筋骨格系および結合組織障害：（頻度不明）背部痛。６）．一般・全身障害および投与部位の状態：（頻度不明）インフルエンザ様疾患。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＡＮＧＰＴＬ３は主に肝臓に発現するアンジオポエチン様タンパク質ファミリーの１つであり、リポタンパクリパーゼ及び内皮リパーゼを阻害することにより脂質代謝の調節に重要な役割を果たす。ヒトを対象とした遺伝子研究において、ＡＮＧＰＴＬ３に機能喪失変異のある者は、これらの変異がない者と比較してＬＤＬ‐Ｃ、ＨＤＬ‐Ｃ及びＴＧの値が低く、冠動脈疾患のリスクが低いことが報告されている。本剤は、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合して阻害する遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体であり、ＡＮＧＰＴＬ３の阻害によりリポタンパクリパーゼ及び内皮リパーゼを活性化し、ＬＤＬ形成の上流に位置する超低比重リポタンパクのクリアランスを促進することにより、ＬＤＬ受容体の有無と関係なくＬＤＬ‐Ｃ値を低下させる。１８．２血中脂質低下作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、エビナクマブは、組換え型ヒトＡＮＧＰＴＬ３に選択的に結合し（平衡解離定数（Ｋｄ値）は０．３～１．３ｎｍｏｌ／Ｌ）、ＡＮＧＰＴＬ３により阻害されたリポタンパクリパーゼ及び内皮リパーゼの酵素活性を上昇させた。Ｌｄｌｒ－／－マウスにおいて、エビナクマブの単回投与による血清中ＬＤＬ‐Ｃ濃度の低下が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｒ１５００‐ＣＬ‐１６２９試験）最大耐用量注１）の脂質低下療法を受けている１２歳以上のＨｏＦＨ患者注２）６５例（日本人１０例を含む）を対象に、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本試験は、２４週間の二重盲検投与期間と２４週間の非盲検投与期間で構成された。二重盲検投与期間では、本剤１５ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを４週に１回静脈内投与した。有効性について、主要評価項目とされた投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率は次表のとおりであった。注１）忍容性が認められ、継続投与可能最大用量。注２）以下を満たす患者。・スクリーニング時のＬＤＬ‐Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ以上・最大耐用量注１）の脂質低下療法（ＬＤＬアフェレシスを含む）を受けている・スクリーニングの３ヵ月以上前からＬＤＬアフェレシスを受けていて、８週間以上前からＬＤＬアフェレシス（血漿交換は除く）の実施頻度が安定している、又は４８週間後まで安定して実施できることが予想できる表３投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群本剤群ベースライン２２例４３例測定値（ｍｇ／ｄＬ）ａ２４６．５±１５３．７１２５９．５±１７２．４０投与２４週後２１例４３例測定値（ｍｇ／ｄＬ）ａ２２７．９±１５０．９５１２２．６±７９．６５変化率（％）ｂ１．９±６．５－４７．１±４．６変化率（％）のプラセボ群との差ｂ［９５％ＣＩ］－－４９．０［－６５．０、－３３．１］ｐ値－ｐ＜０．０００１ａ：平均値±標準偏差、－：該当せずｂ：最小二乗平均値±標準誤差（投与群、無作為化時の層別因子（ＬＤＬアフェレシスの実施の有無、及び地域（日本／日本以外））、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、無作為化時の層別因子と評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインのＬＤＬ‐Ｃ、ベースラインのＬＤＬ‐Ｃと評価時点の交互作用を共変量としたＭＭＲＭ。被験者内効果の分散共分散行列にはＵｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄを用いた。）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検投与期間終了後、非盲検投与期間に移行した６４例に、本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回、静脈内投与した。二重盲検投与期間の投与４８週後までのベースラインからのＬＤＬ‐Ｃの変化率の推移は添付文書の図のとおりであった。＜＜図省略＞＞ＬＤＬＲの遺伝子型が本剤の有効性に及ぼす影響を検討した結果は、次表のとおりであった。表４ＬＤＬＲ遺伝子変異型別の投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ヌル／ヌル型変異ａ又はネガティブ／ネガティブ型変異ｂいずれかを有するいずれも有さないプラセボ群（９例）本剤群（１７例）プラセボ群（１３例）本剤群（２６例）ベースライン値（ｍｇ／ｄＬ）２８９．０±１６７．１８３１７．０±１５３．９３２１７．２±１４２．９２２１．９±１７６．２投与２４週後（ｍｇ／ｄＬ）２９１．７±１６９．３０１５９．２±８４．７５１８０．１±１２１．５１９８．７±６７．５０変化率（％）ｃ１５．４±１０．２－４２．８±７．５－７．８±８．６－５０．１±６．０変化率（％）のプラセボ群との差ｃ［９５％ＣＩ］－－５８．２［－８２．８、－３３．６］－－４２．２［－６３．０、－２１．５］平均値±標準偏差、－：該当せずａ：ＬＤＬＲ又はＬＤＬＲＡＰ遺伝子の変異の結果、ＬＤＬＲ活性が最低限（１５％以下）であるものｂ：未成熟終止コドン、フレームシフト、スプライス部位の変化、大小の挿入／欠失、及びコピー数異常（ＣＮＶ）等のＬＤＬＲ又はＬＤＬＲＡＰ１遺伝子の変異の結果、ＬＤＬＲ対立遺伝子双方の機能欠損（ＬＯＦ）に至ると予測されるものｃ：最小二乗平均値±標準誤差（投与群、無作為化時の層別因子（ＬＤＬアフェレシスの実施の有無、及び地域（日本／日本以外））、ＬＤＬＲ遺伝子変異型（いずれかを有する／いずれも有さない）、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、無作為化時の層別因子と評価時点の交互作用、ＬＤＬＲ遺伝子変異型と評価時点の交互作用、投与群とＬＤＬＲ遺伝子変異型の交互作用を固定効果、ベースラインのＬＤＬ‐Ｃ、ベースラインのＬＤＬ‐Ｃと評価時点の交互作用を共変量としたＭＭＲＭ。）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検投与期間における有害事象の発現割合は、本剤群で６５．９％（２９／４４例）、プラセボ群で８１．０％（１７／２１例）であった。本剤群の５％以上に報告され、プラセボ群と比較して高い頻度で発現した有害事象は、インフルエンザ様疾患１１．４％（５／４４例）、鼻漏６．８％（３／４４例）であった。非盲検投与期間における有害事象の発現割合は、全体で７３．４％（４７／６４例）、二重盲検投与期間の本剤群からの移行例で７９．５％（３５／４４例）、二重盲検投与期間のプラセボ群からの移行例で６０．０％（１２／２０例）であった。主な有害事象の発現割合は、上咽頭炎及び頭痛でそれぞれ９．４％（６／６４例）、二重盲検投与期間の本剤群からの移行例でそれぞれ１１．４％（５／４４例）、二重盲検投与期間のプラセボ群からの移行例でそれぞれ５．０％（１／２０例）であった。１７．１．２海外第Ｉｂ／ＩＩＩ相試験（Ｒ１５００‐ＣＬ‐１７１００試験）５歳以上１１歳以下のＨｏＦＨ患者を対象に、非盲検非対照試験を実施した。本試験はパートＡ～Ｃで構成され、パートＡ又はＢを完了した患者はパートＣに移行することが可能とされた。パートＡ（６例）は本剤１５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与、パートＢ（１４例）は本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回２４週間静脈内投与、パートＣ（２０例：パートＡからの移行例６例、パートＢからの移行例１４例）は本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回４８週間静脈内投与した。有効性について、パートＢの主要評価項目とされた投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率は、次表のとおりであった。表５投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－パートＢ（１４例）ベースライン値（ｍｇ／ｄＬ）２６３．７±９０．９７投与２４週後（ｍｇ／ｄＬ）１３１．８±１０９．８３変化率［９５％ＣＩ］ａ－４８．３［－６８．８～－２７．８］平均値±標準偏差ａ：ＬＤＬ‐Ｃの欠測値は、治療期間中の被験者の欠測にはＭＡＲを仮定、治療を中止した被験者の欠測にはＬＤＬ‐Ｃのベースラインを仮定した多重代入法（ｐａｔｔｅｒｎ‐ｍｉｘｔｕｒｅｍｏｄｅｌ）により補完することとされた。補完後の１００個のデータセットに対して、投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率の平均値を算出して、得られた結果をＲｕｂｉｎの方法により併合した。なお、投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃ値に欠測は認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性について、パートＢ及びＣの併合解析における有害事象の発現割合は、９５．０％（１９／２０例）であった。主な有害事象は、ＣＯＶＩＤ‐１９７５．０％（１５／２０例）、発熱２５．０％（５／２０例）であった。