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ベンゾジアゼピン系薬剤は認知症リスクを上げるか
2024/07/26 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/hdn/58920
一般名 | エスゾピクロン錠 |
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YJコード | 1129010F3136 |
剤型・規格 | 錠剤・3mg1錠 |
薬価 | 20.20円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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2.
第220回 名古屋第二日赤の研修医“誤診”報道に医療界が反発、日赤本社の医療事故に対する鈍感さ、隠蔽体質も影響か(前編)
2024/07/10 ざわつく水曜日
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手術前でもGLP-1受容体作動薬の使用は安全?
2024/06/28 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/hdn/58780
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開業するならなるべく早く!と言い切れる恐ろしい理由とは【医師のためのお金の話】第81回
2024/06/14 医師のためのお金の話
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https://www.carenet.com/series/okane/cg002026_081.html
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双極性障害や統合失調症における向精神薬治療関連の重篤な薬剤性有害事象
2024/05/13 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58534
不眠症。
通常、成人にはエスゾピクロンとして1回2mgを、高齢者には1回1mgを就寝前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、成人では1回3mg、高齢者では1回2mgを超えないこととする。(用法及び用量に関連する注意)7.1.通常用量を超えて増量する場合には、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこととし、症状の改善に伴って減量に努めること。7.2.本剤は就寝直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと。7.3.高度肝機能障害又は高度腎機能障害のある患者では、1回1mgを投与することとし、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(なお増量する場合には、1回2mgを超えないこと)〔9.2腎機能障害患者、9.3肝機能障害患者の項、16.6.1、16.6.2参照〕。7.4.本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度低下することがある〔16.2.1参照〕。
(警告)本剤の服用後に、もうろう状態、睡眠随伴症状(夢遊症状等)があらわれることがある。また、入眠までの、あるいは中途覚醒時の出来事を記憶していないことがあるので注意すること〔9.1.5、11.1.6参照〕。(禁忌)2.1.本剤の成分又はゾピクロンに対し過敏症の既往歴のある患者。2.2.重症筋無力症の患者[筋弛緩作用により症状を悪化させるおそれがある]。2.3.急性閉塞隅角緑内障の患者[抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある]。(重要な基本的注意)8.1.連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避ける(本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討する)〔11.1.2参照〕。8.2.本剤の影響が翌朝以降に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期等で呼吸機能が高度に低下している患者:治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと(炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい)〔11.1.3参照〕。9.1.2.衰弱者:薬物の作用が強くあらわれ、副作用が発現しやすい。9.1.3.心障害のある患者:血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。9.1.4.脳器質的障害のある患者:作用が強くあらわれるおそれがある。9.1.5.本剤により睡眠随伴症状として異常行動(夢遊症状として異常行動等)を発現したことがある患者:投与の中止を検討すること(重篤な自傷・他傷行為、事故等に至る睡眠随伴症状を発現するおそれがある)〔1.警告の項、11.1.6参照〕。(腎機能障害患者)腎機能障害患者:本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある〔7.3、16.6.1参照〕。(肝機能障害患者)肝機能障害患者:本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある〔7.3、16.6.2参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に本剤を投与された患者より出生した児に呼吸抑制、痙攣、振戦、易刺激性、哺乳困難等の離脱症状があらわれるおそれがある(なお、これらの症状は、新生児仮死として報告される場合もある)。(授乳婦)授乳を避けさせること(ヒト母乳中に移行し、新生児に嗜眠を起こすおそれがある)。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(高齢者)1回1mgを投与することとし、増量する場合には2mgを超えないこと(高齢者での薬物動態試験で、血中濃度が高い傾向が認められており、運動失調等の副作用が起こりやすい)〔16.6.3参照〕。(相互作用)本剤は主として肝薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される〔16.4参照〕。10.2.併用注意:1).筋弛緩薬(スキサメトニウム塩化物水和物、ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物、パンクロニウム臭化物)、中枢神経抑制剤(フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等)[これらの作用が増強されることがあるので、併用しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には慎重に投与すること(相加的に抗痙攣作用、中枢神経抑制作用が増強される可能性がある)]。2).アルコール(飲酒)〔16.7.2参照〕[相互に作用を増強することがある(飲酒により中枢神経抑制作用が増強されることがある)]。3).麻酔時(チアミラールナトリウム、チオペンタールナトリウム等)〔11.1.3参照〕[呼吸抑制があらわれることがあるので、慎重に投与すること(本剤により呼吸抑制があらわれることがあり、麻酔により相加的に呼吸が抑制される可能性がある)]。4).CYP3A4誘導作用を有する薬剤(リファンピシン等)[本剤の代謝を促進し作用を減弱させるおそれがある(これらの薬剤の肝代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進され、効果の減弱を来すことがある)]。5).CYP3A4阻害作用を有する薬剤(イトラコナゾール等)〔16.7.1参照〕[本剤の代謝を阻害し作用を増強させるおそれがある(これらの薬剤の肝代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血漿中濃度が増加するおそれがある)]。(過量投与)13.1.症状本剤の過量投与により傾眠、錯乱、嗜眠を生じ、更には失調、筋緊張低下、血圧低下、メトヘモグロビン血症、呼吸機能低下、昏睡等に至るおそれがある。他の中枢神経抑制剤やアルコールと併用時の過量投与は致死的となることがある。また、過量投与時、合併症や衰弱状態などの危険因子がある場合は、症状は重篤化するおそれがあり、ごくまれに致死的経過をたどることがある。13.2.処置過量投与時、本剤の過量投与が明白又は疑われた場合の処置としてフルマゼニル(ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤)を投与する場合には、使用前にフルマゼニルの使用上の注意を必ず読むこと(なお、血液透析による除去は有効ではない)。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(その他の注意)15.1.臨床使用に基づく情報投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニルを投与された(ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤)患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静、抗痙攣作用が変化、鎮静、抗痙攣作用が遅延するおそれがある。15.2.非臨床試験に基づく情報本剤は、ラセミ体であるゾピクロンの一方のエナンチオマー((S)-エナンチオマー)である。ゾピクロンでは臨床用量の約800倍(100mg/kg/日)をマウス、ラットに2年間投与した試験において、マウス雄の皮下腫瘍、雌の肺腫瘍、ラット雄の甲状腺腫瘍、雌の乳腺腫瘍発生頻度が対照群に比べ高いとの報告がある。(取扱い上の注意)PTP包装はアルミ袋開封後、バラ包装は開栓後湿気を避けて保存すること。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.ショック、アナフィラキシー(いずれも頻度不明):蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。11.1.2.依存性(頻度不明):連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、不安、異常な夢、悪心、胃不調、反跳性不眠等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと〔8.1参照〕。11.1.3.呼吸抑制(頻度不明):呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすおそれがあるので、このような場合には気道を確保し、換気を図るなど適切な処置を行うこと〔9.1.1、10.2参照〕。11.1.4.肝機能障害:AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、γ-GTP上昇等を伴う肝機能障害(1%未満)、黄疸(頻度不明)があらわれることがある。11.1.5.精神症状、意識障害:悪夢(異常な夢)、意識レベル低下(各0.3%)、興奮(激越)、錯乱(錯乱状態)、幻覚、攻撃性、せん妄、異常行動(いずれも頻度不明)等があらわれることがある。11.1.6.一過性前向性健忘、もうろう状態、睡眠随伴症状(夢遊症状等)(いずれも頻度不明):本剤を投与する場合には少量から開始するなど、慎重に投与すること。なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある〔1.警告の項、9.1.5参照〕。11.2.その他の副作用1).精神神経系:(3%以上)傾眠、(1~3%未満)頭痛、浮動性めまい、(1%未満)不安、注意力障害、異常な夢、うつ病、(頻度不明)神経過敏、記憶障害、錯感覚、思考異常、感情不安定、錯乱状態。2).過敏症:(頻度不明)発疹、そう痒症。3).消化器:(3%以上)味覚異常、(1~3%未満)口渇、(1%未満)口腔内不快感、口内乾燥、下痢、便秘、悪心、(頻度不明)消化不良、嘔吐。4).肝臓:(1%未満)AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、γ-GTP上昇、ビリルビン上昇。5).その他:(1%未満)倦怠感、湿疹、尿中ブドウ糖陽性、尿中血陽性、(頻度不明)リビドー減退、筋肉痛、片頭痛、背部痛、高血圧、末梢性浮腫。
18.1作用機序エスゾピクロンは、ラセミ体であるゾピクロンの一方のエナンチオマー((S)‐エナンチオマー)であり、ゾピクロンの薬理活性の大部分を有する製剤である。エスゾピクロンは中枢神経系のGABAA受容体複合体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、GABAによる塩化物イオンの神経細胞内への流入を促進することにより、GABAの作用を増強するものと考えられる。18.2動物の脳波に対する作用エスゾピクロンは、マウス、ラット及びモルモットにおいて、ノンレム睡眠潜時を短縮させ、ノンレム睡眠時間を延長させた。レム睡眠には明確な影響はみられなかった。18.3その他の中枢作用エスゾピクロンは、マウス、ラット及びサルにおいて、抗不安作用及び鎮静作用を示した。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1原発性不眠症患者(成人)を対象とした国内第II/III相試験原発性不眠症患者(成人)72例を対象とし、1日1回プラセボ、エスゾピクロン1mg、2mg、3mg、ゾルピデム製剤10mgを2日間投与したプラセボ対照無作為化二重盲検交叉比較試験の結果、主要評価項目である終夜睡眠ポリグラフ検査(PSG)による睡眠潜時及び主観的睡眠潜時は次表のとおりであり、エスゾピクロン2及び3mg投与時ではプラセボ投与時と比較して統計学的な有意差が認められた。--------------------------表開始--------------------------プラセボエスゾピクロンゾルピデム2mg3mg評価例数71696870PSGによる睡眠潜時22.8(0.8、194.5)11.3(0.3、132.3)p<0.001a)10.4(0.0、59.3)p<0.001a)7.0(0.0、146.5)主観的睡眠潜時45.0(12.5、210.0)25.0(3.0、120.0)p<0.001a)20.0(3.0、142.5)p<0.001a)22.5(0.0、150.0)中央値(分)(最小値、最大値)a)測定値を対数変換した後の各期の平均値を応答変数、薬剤、投与順及び時期を固定効果、被験者を変量効果<投与順にネスト>とした混合効果モデル--------------------------表終了--------------------------安全性解析対象症例における副作用発現状況は、エスゾピクロン1mg投与群70例中10例(14.3%)、2mg投与群69例中12例(17.4%)、3mg投与群68例中15例(22.1%)であった。主な副作用は、味覚異常、傾眠、異常感、浮動性めまいであった。17.1.2成人及び高齢の不眠症患者を対象とした国内長期投与試験成人及び高齢の不眠症患者325例(精神疾患(うつ病等)による不眠症を161例含む)を対象とし、エスゾピクロン(成人には2又は3mg、高齢者には1又は2mg)を24週間投与した無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果、主観的睡眠潜時の推移は次表のとおりであった。--------------------------表開始--------------------------成人高齢者2mg群3mg群1mg群2mg群ベースライン60.0(15、240)84例60.0(20、240)77例60.0(30、180)80例60.0(15、240)83例4週30.0(0、180)81例30.0(2、120)73例30.0(0、180)75例30.0(2、90)79例8週30.0(5、90)79例20.0(3、120)72例22.5(5、150)72例30.0(3、90)75例12週30.0(0、120)75例20.0(5、150)69例20.0(5、90)70例20.0(5、90)74例16週20.0(0、120)72例20.0(5、120)67例20.0(5、90)67例25.0(5、120)73例20週25.0(1、120)70例20.0(0、300)66例20.0(5、120)69例20.0(5、90)74例24週20.0(0、120)70例20.0(5、240)65例20.0(5、180)68例20.0(5、90)72例最終評価時27.5(0、240)84例20.0(3、240)75例20.0(5、180)79例20.0(5、120)83例中央値(分)(最小値、最大値)--------------------------表終了--------------------------安全性解析対象症例のうちエスゾピクロンが投与された325例中156例(48.0%)に副作用が認められた。主な副作用は、味覚異常(36.3%)、傾眠(3.7%)であった。17.1.3外国第II相試験原発性不眠症患者(成人)65例を対象とし、1日1回プラセボ、エスゾピクロン1mg、2mg、2.5mg、3mg、ゾルピデム製剤10mgを2日間投与したプラセボ対照無作為化二重盲検交叉比較試験の結果、主要評価項目であるPSGによる睡眠潜時は次表のとおりであり、エスゾピクロン2及び3mg投与時ではプラセボ投与時と比較して統計学的な有意差が認められた。--------------------------表開始--------------------------プラセボエスゾピクロンゾルピデム2mg3mg評価例数63636464PSGによる睡眠潜時29.0(1.5、143.5)15.5(1.8、99.5)P≦0.0001a)13.1(0.5、91.3)P≦0.0001a)13.1(1.0、81.0)中央値(分)(最小値、最大値)a)各時期で得られた2連夜の実測値の平均値を順位変換した値を応答変数、薬剤、投与順及び時期を固定効果、被験者を変量効果<投与順にネスト>とした混合効果モデル--------------------------表終了--------------------------安全性解析対象症例における副作用発現状況は、エスゾピクロン1mg投与群63例中12例(19.0%)、2mg投与群63例中10例(15.9%)、2.5mg投与群65例中13例(20.0%)、3mg投与群64例中15例(23.4%)であった。主な副作用は、味覚異常(不快な味)、傾眠、頭痛であった。17.1.4外国第III相試験原発性不眠症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験における主要評価項目の結果は次表のとおりであり、いずれの試験においてもエスゾピクロンのプラセボに対する統計学的な有意差が認められた。--------------------------表開始--------------------------成人プラセボ2mg3mg試験1(44日間、1、15及び29日目の平均値)評価例数99104105PSGによる睡眠潜時(分)29.0(1.0、131.9)15.0(0.8、164.0)p<0.0001a)13.1(0.8、85.3)p<0.0001a)試験2(6ヵ月間、4~6ヵ月の平均値)評価例数172/543主観的睡眠潜時(分)44.8(4.1、330.0)31.7(2.1、565.0)p<0.0001a)試験3(6ヵ月間、4~6ヵ月の平均値)評価例数226/504主観的睡眠潜時(分)45.0(4.0、315.0)27.3(3.4、196.7)p<0.0001a)高齢者プラセボ1mg2mg試験4(14日間、1、2、13、14日目の平均値)評価例数128/136PSGによる睡眠潜時(分)30.4(4.1、173.1)14.8(2.0、102.1)p<0.0001a)睡眠効率(%)74.6(24.7、91.6)80.4(59.3、92.3)p<0.0001a)試験5(14日間の平均値)評価例数797079主観的睡眠潜時(分)52.0(4.7、540.0)35.9(0.0、348.0)p=0.0120a)36.2(5.4、410.0)p=0.0034a)中央値(最小値、最大値)a)順位変換したデータに対する投与群及び施設を因子とした分散分析モデル--------------------------表終了--------------------------