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チオラ錠１００
| 一般名 | チオプロニン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3919003F2020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 23.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．慢性肝疾患における肝機能の改善。２）．初期老人性皮質白内障。３）．水銀中毒時の水銀排泄増加。４）．シスチン尿症。（効能又は効果に関連する注意）〈シスチン尿症〉飲水療法及び尿アルカリ化療法で、尿中シスチン濃度の飽和溶解度（一般に２５０ｍｇ／Ｌ）未満に保てない場合に、本剤の使用を検討すること（１日尿量２．５Ｌの場合、１日尿中シスチン排泄量の目安は６００ｍｇである）。
用法・用量
〈慢性肝疾患における肝機能の改善〉チオプロニンとして、通常成人１回１００ｍｇを１日３回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。〈初期老人性皮質白内障〉チオプロニンとして１回１００～２００ｍｇを１日１～２回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減してもよい。〈水銀中毒時の水銀排泄増加〉チオプロニンとして１回１００～２００ｍｇを１日３回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減してもよい。〈シスチン尿症〉チオプロニンとして、通常、成人には１回１００ｍｇから開始し、１日４回（食後および就寝前）経口投与する。最大量は１回５００ｍｇ（１日２０００ｍｇ）とする。通常、小児には１日量として１００ｍｇから開始し、最大量として１日４０ｍｇ／ｋｇとする。ただし、成人最大量（１日２０００ｍｇ）を超えないものとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈シスチン尿症〉用量（漸増）は、尿中シスチン排泄量に基づき設定すること。７．２．〈シスチン尿症〉シスチン尿症の場合、成人では１日尿量が２．５Ｌ以上になるよう飲水することが望ましく、また、小児では、尿量が多くなるよう飲水することが望ましい。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉黄疸等の重篤な副作用があらわれることがあるので、投与中は定期的に肝機能検査（とくに投与後２、４、６週の検査）を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、前記の異常には、発疹、皮膚そう痒感等の皮膚症状、食欲不振、悪心等の消化器症状、あるいは発熱、倦怠感等が先行してあらわれることがあるので、これらの症状についても観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。８．２．〈効能共通〉まれに無顆粒球症があらわれることがあるので、投与中は咽頭痛、発熱等の風邪様症状の発現に十分注意すること〔１１．１．３参照〕。８．３．〈効能共通〉ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、定期的に尿蛋白の検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．５参照〕。８．４．〈シスチン尿症〉他の疾患での用法及び用量に比べて高用量になり、また、長期投与される場合が多いので、重篤な副作用（ネフローゼ症候群や無顆粒球症など）の発現に注意すること（なお、顆粒球減少は低用量での副作用としても報告されている）〔１１．１．３、１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）９．７．１．〈シスチン尿症〉日本で報告されている小児患者の最低使用年齢は１歳である。また、国内外で報告されている使用年齢は１～１４歳（平均７．４歳）で、開始用量は１日量として９．３～２８．６ｍｇ／ｋｇ（平均１７．６ｍｇ／ｋｇ）である。９．７．２．〈シスチン尿症〉小児シスチン尿症患者に１日４０ｍｇ／ｋｇ以上投与した場合、ネフローゼ症候群や蛋白尿などの副作用があらわれるとの報告がある。９．７．３．〈シスチン尿症〉９歳未満の小児シスチン尿症に対する安全性と有効性は確立されていない、及び小児の開始用量は１日量として１５ｍｇ／ｋｇを目安に設定することと米国の添付文書には記載されている。（高齢者）減量するなど注意すること（一般に肝・腎機能が低下していることが多い）。（臨床検査結果に及ぼす影響）ニトロプルシド反応の原理により尿中ケトン体反応が偽陽性を呈することがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（取扱い上の注意）本剤は高温・高湿を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、天疱瘡様症状（いずれも頻度不明）。１１．１．２．黄疸（０．１％未満）：ＡＳＴ異常・ＡＬＴ異常・ＡＬＰ異常・ビリルビン異常等があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．３．無顆粒球症（０．１％未満）〔８．２、８．４参照〕。１１．１．４．間質性肺炎（頻度不明）。１１．１．５．ネフローゼ症候群（頻度不明）〔８．３、８．４参照〕。１１．１．６．重症筋無力症、多発性筋炎（いずれも頻度不明）：関節リウマチ患者等に大量投与した場合、重症筋無力症、多発性筋炎があらわれたとの報告がある。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～５％未満）そう痒感、発疹、（０．１％未満）発熱、皮膚発赤。２）．皮膚：（０．１～５％未満）麻疹様皮疹、（０．１％未満）扁平苔癬。３）．血液：（０．１％未満）汎血球減少、白血球減少、血小板減少等の血液障害。４）．消化器：（０．１％未満）食欲不振、悪心・嘔吐、（頻度不明）腹痛、下痢。５）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇・ＡＬＰ上昇等の肝機能障害。６）．その他：（０．１％未満）倦怠感、（頻度不明）味覚異常、インスリン自己免疫症候群、手足のしびれ感。副作用の発現頻度は使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１肝機能の改善作用チオプロニンは肝臓における過酸化脂質の生成抑制並びに肝疾患に伴う代謝障害改善によって肝細胞障害に対して保護作用を示すと考えられる。１８．１．２水晶体混濁防止作用チオプロニンは膜機能障害あるいはタンパク質凝集などの白内障進行の原因となる各種の変化を抑制することにより、白内障の進行を防止するものと考えられる。１８．１．３水銀排泄促進作用チオプロニンは水銀と可溶性の安定なキレートを形成し、水銀排泄を促進させる。１８．１．４尿中シスチン排泄量低下作用チオプロニンは分子内にＳＨ基を有し、このＳＨ基とシスチンのジスルフィド部分（Ｓ‐Ｓ部分）がＳＳ‐ＳＨ交換反応を起こすことから、シスチン尿症の結石形成の原因となる難溶性のシスチンを易溶性のシスチン‐チオプロニン複合体とシステインに変換され、尿中シスチン排泄量が低下すると考えられている。１８．２肝臓保護及び代謝系に対する作用１８．２．１試験管内で、アスコルビン酸処置をしたラット肝ミトコンドリアの過酸化脂質の生成を抑制して細胞膜を保護し、ＡＳＴ、ＧＬＤＨ等の酵素の遊出を抑えた。１８．２．２試験管内で、ラットの肝ミトコンドリアにおけるエネルギー産生を増大させ、また、蛋白代謝を改善して肝の修復を促進させた。１８．２．３ラットへの投与では、糖代謝をはじめ、種々の酵素系の活性を高め、肝の代謝を円滑にした。１８．３水晶体混濁に対する作用チオプロニンは、牛水晶体蛋白の凝集を抑制した。さらに、ナフタリン及びジニトロフェノールによる家兎の実験的白内障の発症を遅延させた。１８．４重金属排泄効果チオプロニンは、ラット及びヒトの体内で重金属と結合して重金属解毒作用をあらわし、特に水銀の排泄促進効果を示した。１８．５シスチン濃度低下作用チオプロニンは、水溶液（ｐＨ７．４、２５℃）中でシスチンと化学反応し、シスチン濃度を低下させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈慢性肝疾患における肝機能の改善〉１７．１．１慢性肝炎における国内臨床試験慢性肝炎７６例を対象に、チオプロニン又はプラセボを１日６００ｍｇ（分３）投与した二重盲検試験の結果、主治医による有用度判定ではプラセボ群の有用率は４１．５％（３７／３８）に対しチオプロニンの有用率は５６．６％（４３／７６）であり、プラセボ投与群に比べ有意差が認められた（Ｐ＜０．００１対比検定）。主な副作用は発疹、発熱等であった。注）本剤の承認された成人用量は１日３００ｍｇである。１７．１．２ヘモジデローシスにおける国内臨床試験ヘモジデリン沈着の肝障害１１例に対し、７例に尿中への排泄鉄量の増加、６例に血清鉄の正常化及び減少が認められ、肝生検所見も改善された。副作用は頭重感（１例）であった。１７．１．３薬物性肝障害における国内臨床試験フェノチアジン系薬剤療法に伴う薬物性肝障害に対する有効率は８６．７％（２６／３０）であった。１７．１．４薬物性肝障害における海外臨床試験腫瘍性疾患８５例を対象にチオプロニン（静脈内または筋肉内）投与を行ったところ、抗腫瘍剤（シクロフォスファミド）による肝障害に対しても肝保護作用を示した。〈初期老人性皮質白内障〉１７．１．５国内臨床試験初期老人性皮質白内障患者（本剤１３９眼、プラセボ１３６眼）を対象に、１日３００ｍｇ（分３）を１年間投与した二重盲検試験の結果、本剤投与群はプラセボ投与群と比較し細隙灯顕微鏡所見において有意（Ｐ＝０．００６）に水晶体混濁の進行を抑制し、総合判定も有意（Ｐ＝０．００８）に優れていた。本剤投与群７６例中５例に副作用が認められ、主な副作用は発疹、胃部不快感（各２例）であった。〈水銀中毒時の水銀排泄増加〉１７．１．６国内臨床試験人体水銀蓄積患者に、チオプロニン１日６００ｍｇ（分３）を６ヵ月間投与した水銀尿中排泄効果は、投与前に比べ約３～６倍の増加がみられ、臨床的にアルキル水銀の尿中への排泄促進効果を著しく増加させた。注）本剤の承認された用量は１日４００ｍｇである。〈シスチン尿症〉１７．１．７国内臨床試験尿中シスチン排泄量が６００ｍｇ／日を超えるシスチン尿症患者（有効性評価対象１６例）を対象に、チオプロニンを１日４００～２，０００ｍｇ（分４）２４週間投与した結果、尿中シスチン排泄量は無投与時（９０１．４８±１６２．５５ｍｇ／日）に比べ、投与期には４８８．６０±１１１．４８ｍｇ／日（２週と２４週平均値）と有意に低下（Ｐ＜０．０１）し、その低下量に用量依存性がみられた。安全性評価対象２２例中副作用は６例１３件に認められ、主な副作用はそう痒感、かぜ症状群（各２件）等であった。