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ウェールナラ配合錠
| 一般名 | エストラジオール・レボノルゲストレル錠 |
|---|---|
| YJコード | 2482010F1026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 104.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
閉経後骨粗鬆症。（効能又は効果に関連する注意）本剤は、子宮のない患者には投与しないこと。
用法・用量
通常、成人に対し１日１錠を経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤を投与する場合、投与後６ヵ月～１年後に骨密度を測定し、効果が認められない場合には投与を中止し、他の療法を考慮すること。７．２．他のホルモン補充療法から本剤に切り替える場合、周期的投与法では治療周期の最終日以降、また逐次的投与法では休薬の後、本剤の投与を開始すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］〔８．２、８．３参照〕。２．２．未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある］〔８．２、８．３参照〕。２．３．乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発するおそれがある］〔８．２参照〕。２．４．血栓性静脈炎や肺塞栓症のある患者、又はその既往歴のある患者［エストロゲンは凝固因子を増加させ、血栓形成傾向を促進するとの報告がある］〔１１．１．１参照〕。２．５．動脈性血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者〔１５．１．３、１５．１．４参照〕。２．６．授乳婦〔９．６授乳婦の項参照〕。２．７．重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．８．診断の確定していない異常性器出血のある患者［出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある］〔８．２、８．３参照〕。２．９．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．１０．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと〔１５．１．２参照〕。８．２．投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと〔２．１－２．３、２．８、９．１．１、９．１．２、９．１．６参照〕。８．３．投与初期に性器出血が発現した場合、通常は投与継続中に消失するが、頻発する場合又は持続する場合には、必要に応じて子宮内膜検査を行うこと〔２．１、２．２、２．８参照〕。８．４．本剤の服用により、血栓症があらわれることがあるので、次のような症状・状態があらわれた場合は投与を中止すること。また、患者に対しては下肢疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、中枢神経症状（眩暈、意識障害、四肢麻痺等）、急性視力障害等、血栓症リスクが高まる状態：体を動かせない状態、顕著な血圧上昇等を認めた場合は直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること〔９．１．７、１１．１．１参照〕。・下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、中枢神経症状（めまい、意識障害、四肢麻痺等）、急性視力障害等。・血栓症のリスクが高まる状態：体を動かせない状態、顕著な血圧上昇がみられた場合等。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．子宮内膜症のある患者：症状が増悪するおそれがある〔８．２参照〕。９．１．２．子宮筋腫のある患者：子宮筋腫の発育を促進するおそれがある〔８．２参照〕。９．１．３．高血圧、心疾患又はその既往歴のある患者：エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。９．１．４．片頭痛、てんかんのある患者：観察を十分に行うこと（症状を悪化させることがある）。９．１．５．糖尿病患者：十分管理を行いながら使用すること（耐糖能を低下させるおそれがある）。９．１．６．乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．２参照〕。９．１．７．術前又は長期臥床状態の患者：血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある〔８．４、１１．１．１参照〕。９．１．８．全身性エリテマトーデスの患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．９．ポルフィリン症の患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．１０．重篤な高トリグリセリド血症の患者：急性膵炎を発症するおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．腎疾患又はその既往歴のある患者：エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある）〔２．７参照〕。９．３．２．肝障害＜重篤な肝障害を除く＞のある患者：肝障害を悪化させることがある。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔２．１０参照〕。９．５．２．卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、仔の成長後腟上皮の癌性変化及び仔の成長後子宮内膜の癌性変化を示唆する結果が報告されている。また新生仔（マウス）に投与した場合、仔の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。（授乳婦）授乳中の女性には投与しないこと（ヒトにおいて、母乳中への移行が報告されている）〔２．６参照〕。（高齢者）高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。なお、７５歳を超える高齢者は臨床試験では除外されている。（相互作用）本剤は主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。１０．２．併用注意：１）．マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）、イミダゾール系抗真菌剤（ケトコナゾール等）、トリアゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）［本剤の血中濃度が増加し作用が増強されるおそれがある（これらの薬剤等は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより、本剤の代謝を阻害すると考えられる）］。２）．リファンピシン、バルビツール酸系製剤（フェノバルビタール等）、カルバマゼピン、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ネビラピン、エファビレンツ）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が減少し作用が減弱されるおそれがある（これらの薬剤等は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進すると考えられる）］。３）．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）［本剤の血中濃度が変化するおそれがある（これらの薬剤等は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を阻害又は誘導する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と子宮内膜癌の危険性：卵胞ホルモン剤を長期間（約１年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（１～５年間で２．８倍、１０年以上で９．５倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して０．８倍）との疫学調査の結果が報告されている。１５．１．２．ＨＲＴと乳癌の危険性（１）．米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Ｗｏｍｅｎ’ｓＨｅａｌｔｈＩｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＷＨＩ）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．２４）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：０．８０）との報告がある〔８．１参照〕。（２）．英国における疫学調査（ＭｉｌｌｉｏｎＷｏｍｅｎＳｔｕｄｙ（ＭＷＳ））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（２．００倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：１．４５倍、１～４年：１．７４倍、５～９年：２．１７倍、１０年以上：２．３１倍）との報告がある〔８．１参照〕。１５．１．３．ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：１．８１）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：０．９１）との報告がある〔２．５参照〕。１５．１．４．ＨＲＴと脳卒中の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．３１）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．３７）との報告がある〔２．５参照〕。１５．１．５．ＨＲＴと認知症の危険性：米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（ＷＨＩＭｅｍｏｒｙＳｔｕｄｙ（ＷＨＩＭＳ））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：２．０５）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：１．４９）との報告がある。１５．１．６．ＨＲＴと卵巣癌の危険性（１）．卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている。（２）．米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：１．５８）との報告がある。１５．１．７．卵胞ホルモン剤の長期投与により、肝腫瘍が発生したとの報告がある。１５．１．８．高用量の卵胞ホルモン剤の投与により、プロラクチン分泌性下垂体腫瘍増大（プロラクチノーマ増大）したとの報告がある。１５．１．９．ＨＲＴと胆のう疾患の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．５９）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．６７）との報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎（いずれも頻度不明）〔２．４、８．４、９．１．７参照〕。１１．２．その他の副作用１）．生殖器：（５％以上）性器分泌物、性器出血、（１～５％未満）外陰腟不快感、子宮頸管ポリープ、月経困難症（性器出血時腹痛）、女性陰部そう痒症、腟真菌症。２）．乳房：（５％以上）乳房不快感（２３．６％）、乳房痛、乳頭痛、（１～５％未満）乳房のう胞、乳房障害（乳腺症）。３）．消化器：（５％以上）腹痛、（１～５％未満）腹部膨満、便秘、悪心、胃炎、（頻度不明）下痢、腹部不快感。４）．精神神経系：（１～５％未満）頭痛、浮動性めまい、（１％未満）感覚減退（四肢のしびれ感等）、不眠症。５）．循環器：（１～５％未満）血圧上昇、（１％未満）動悸。６）．電解質代謝：（１％未満）浮腫。７）．内分泌・代謝系：（１～５％未満）ＴＳＨ増加、（頻度不明）血中トリグリセリド増加。８）．筋・骨格系：（１～５％未満）背部痛、（頻度不明）筋骨格硬直（肩のこわばり又は手のこわばり等）。９）．皮膚：（１％未満）湿疹。１０）．その他：（１～５％未満）倦怠感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エストラジオールはエストロゲン受容体に結合し、転写活性を促進する。またレボノルゲストレルはすべてのプロゲスチンと同様に、プロゲステロン受容体に結合し活性化する。１８．２骨に対する作用卵巣摘出ラットにエストラジオール２．５ｍｇ／ｋｇ／日（経口）あるいはエストラジオール２．５ｍｇ／ｋｇ（経口）にレボノルゲストレル０．２５ｍｇ／ｋｇ（皮下）の併用を１２週間投与したとき、卵巣摘出による大腿骨及び第４腰椎海綿骨骨密度の減少を抑制し、レボノルゲストレル併用による影響は認められなかった。また、骨量、形成面及び骨形成速度にはレボノルゲストレル併用による影響は認められなかった。１８．３子宮内膜過形成及び子宮内膜癌に対する予防作用Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ニトロソウレア処置マウスにおいて、エストラジオールで誘発した子宮内膜過形成及び子宮内膜癌の発生に対して、レボノルゲストレルの併用投与はこれらの発生頻度を用量依存的に抑制した。エストラジオール投与量の１／１００～１／２５量のレボノルゲストレルを併用投与することにより子宮重量の減少が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内後期第ＩＩ／ＩＩＩ相試験自然閉経又は両側卵巣摘出に伴う骨粗鬆症患者３０９例（子宮摘出例を含む）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検試験（基礎治療薬としてカルシウム５００ｍｇ、ビタミンＤ３２００ＩＵ／日を全例投与）において、エストラジオール１．０ｍｇ含有製剤を投与した患者（次表脚注参照）の腰椎骨密度はプラセボ対照群に比して有意に増加した（次表参照）。骨代謝マーカーは閉経前女性の基準値内に回復し、最小有意変化を超える投与前からの変化率を示した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－２８週５２週８０週１０４週腰椎骨密度（Ｌ２‐４、ＤＥＸＡ法）プラセボ投与＋０．８０＋０．１１－－Ｅ２１．０ｍｇ投与＋６．１６＋７．９５＋９．６０＋１０．１５※：子宮を有する患者にエストラジオール１．０ｍｇ／レボノルゲストレル０．０４ｍｇ配合剤、子宮摘出例にエストラジオール１．０ｍｇ単剤を投与したときの平均変化率を示す。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）はエストラジオール１．０ｍｇ／レボノルゲストレル０．０４ｍｇ配合剤を投与した患者１７１例（プラセボ投与群の２年目投与例５４例含む）中１１７例（６８．４％）に認められた。主な副作用は、乳房不快感４２例（２４．６％）、乳房痛２４例（１４．０％）、性器分泌物２１例（１２．３％）、性器出血１５例（８．８％）、乳頭痛１２例（７．０％）等であった。子宮内膜組織診を１年間投与後に実施した１１８例、２年間投与後に実施した７６例に、子宮内膜増殖症は認められなかった。投与１年後の発現率は０．０％（９５％信頼区間：０．０～３．１）であった。また、投与前に１．８７ｍｍであった平均子宮内膜厚は、１年後には２．７５ｍｍ（Ｎ＝９８）、２年後には３．０４ｍｍ（Ｎ＝８８）に増加した。