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ナルサス錠１２ｍｇ
| 一般名 | ヒドロモルフォン塩酸塩徐放錠 |
|---|---|
| YJコード | 8119003G3021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１２ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 990.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛。
用法・用量
通常、成人にはヒドロモルフォンとして４～２４ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．初回投与オピオイド鎮痛剤による治療の有無を考慮して初回投与量を設定すること。７．１．１．オピオイド鎮痛剤を使用していない患者：１日４ｍｇから開始し、鎮痛効果及び副作用の発現状況を観察しながら用量調節を行うこと。７．１．２．オピオイド鎮痛剤を使用している患者：他のオピオイド鎮痛剤から本剤に変更する場合には、前治療薬の投与量等を考慮し、投与量を決めること（本剤の１日用量は、ヒドロモルフォンとして、モルヒネ経口剤１日用量の１／５量を目安とすること）。７．１．３．フェンタニル貼付剤を使用している患者：フェンタニル貼付剤から本剤へ変更する場合には、フェンタニル貼付剤剥離後にフェンタニルの血中濃度が５０％に減少するまで１７時間以上かかることから、剥離直後の本剤の使用は避け、本剤の使用を開始するまでに、フェンタニルの血中濃度が適切な濃度に低下するまでの時間をあけるとともに、本剤の低用量から投与することを考慮すること。７．２．疼痛増強時疼痛が増強した場合や鎮痛効果が得られている患者で突発性の疼痛が発現した場合は、直ちにヒドロモルフォン塩酸塩等の即放性製剤の臨時追加投与を行い鎮痛を図ること。７．３．増量本剤投与開始後は患者の状態を観察し、適切な鎮痛効果が得られ副作用が最小となるよう用量調節を行うこと（増量の目安は使用量の３０～５０％増とする）〔８．５参照〕。７．４．減量連用中における急激な減量は、退薬症候があらわれることがあるので行わないこと（副作用等により減量する場合は、患者の状態を観察しながら慎重に行うこと）〔１１．１．１参照〕。７．５．投与の中止本剤の投与を中止する場合には、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること〔１１．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重篤な呼吸抑制のある患者［呼吸抑制を増強する］。２．２．気管支喘息発作中の患者［気道分泌を妨げる］。２．３．慢性肺疾患に続発する心不全の患者［呼吸抑制や循環不全を増強する］。２．４．痙攣状態（てんかん重積症、破傷風、ストリキニーネ中毒）にある患者［脊髄刺激効果があらわれる］。２．５．麻痺性イレウスの患者［消化管運動を抑制する］。２．６．急性アルコール中毒の患者［呼吸抑制を増強する］。２．７．本剤の成分及びアヘンアルカロイドに対し過敏症の患者。２．８．出血性大腸炎の患者［腸管出血性大腸菌（Ｏ１５７等）や赤痢菌等の重篤な細菌性下痢のある患者では、症状の悪化、治療期間の延長をきたすおそれがある］。２．９．ナルメフェン塩酸塩水和物投与中又はナルメフェン塩酸塩水和物投与中止後１週間以内の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は徐放性製剤であることから、急激な血中濃度の上昇による重篤な副作用の発現を避けるため、服用に際して割ったり、砕いたり、あるいはかみ砕かないように指導すること。８．２．連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること〔１１．１．１参照〕。８．３．眠気、めまいが起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．４．本剤を投与する場合には、次の対応を念頭におき、副作用に十分注意すること。・便秘に対する対策として緩下剤を併用、悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤を併用する。・鎮痛効果が得られている患者で通常と異なる強い眠気がある場合には、過量投与の可能性があるので、本剤の減量を考慮する。８．５．本剤を増量する場合には、副作用に十分注意すること〔７．３参照〕。８．６．本剤の医療目的外使用を防止するため、適切な処方を行い、保管に留意するとともに、患者等に対して適切な指導を行うこと〔１４．１．１、１４．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．細菌性下痢のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（治療期間の延長をきたすおそれがある）。９．１．２．心機能障害あるいは低血圧のある患者：循環不全を増強するおそれがある。９．１．３．呼吸機能障害のある患者：呼吸抑制を増強するおそれがある。９．１．４．脳器質的障害のある患者：呼吸抑制や頭蓋内圧上昇を起こすおそれがある。９．１．５．ショック状態にある患者：循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。９．１．６．代謝性アシドーシスのある患者：呼吸抑制を起こすおそれがある。９．１．７．甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者：呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。９．１．８．副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者：呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。９．１．９．薬物依存・アルコール依存又はその既往歴のある患者：依存性を生じやすい。９．１．１０．衰弱者：呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。９．１．１１．前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者：排尿障害を増悪することがある。９．１．１２．器質的幽門狭窄又は最近消化管手術を行った患者：消化管運動を抑制する。９．１．１３．痙攣の既往歴のある患者：痙攣を誘発するおそれがある。９．１．１４．胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者：オッジ筋を収縮させ症状が増悪することがある。９．１．１５．重篤な炎症性腸疾患のある患者：連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがあり、なお、重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（マウス及びハムスターで胎仔奇形（胎仔頭蓋奇形、胎仔軟部組織奇形、胎仔骨格変異）が、ラットで出生仔体重低下及び出生仔生存率低下が報告されている）。分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。（授乳婦）本剤投与中は授乳しないことが望ましい（ヒト母乳中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い）。（相互作用）本剤は主にグルクロン酸抱合により代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：ナルメフェン塩酸塩水和物＜セリンクロ＞〔２．９参照〕［本剤の離脱症状があらわれるおそれがあり、また、本剤の効果が減弱するおそれがある（緊急の手術等によりやむを得ず本剤を投与する場合、患者毎に用量を漸増し、呼吸抑制等の中枢神経抑制症状を注意深く観察し、また、手術等において本剤を投与することが事前にわかる場合には、少なくとも１週間前にナルメフェン塩酸塩水和物の投与を中断すること）（μオピオイド受容体拮抗作用により、本剤の作用が競合的に阻害される）］。１０．２．併用注意：１）．中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）、吸入麻酔剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、三環系抗うつ剤、β遮断剤、アルコール［呼吸抑制、低血圧及び顕著な鎮静又は昏睡が起こることがある（相加的に中枢神経抑制作用が増強される）］。２）．クマリン系抗凝血剤（ワルファリン）［クマリン系抗凝血剤の作用が増強されることがある（機序は不明である）］。３）．抗コリン作動性薬剤［麻痺性イレウスに至る重篤な便秘又は尿貯留が起こるおそれがある（相加的に抗コリン作用が増強される）］。４）．ブプレノルフィン、ペンタゾシン等［本剤の鎮痛作用を減弱させることがあり、また、退薬症候を起こすことがある（ブプレノルフィン、ペンタゾシン等は本剤の作用するμ受容体の部分アゴニストである）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、呼吸抑制、意識不明、痙攣、錯乱、血圧低下、重篤な脱力感、重篤なめまい、嗜眠、心拍数減少、神経過敏、不安、縮瞳、重度低酸素症による著明な散瞳、皮膚冷感等を起こすことがある。１３．２．処置次の治療を行うことが望ましい。・過量投与時には、投与を中止し、気道確保、補助呼吸及び呼吸調節により適切な呼吸管理を行う。・過量投与時には、麻薬拮抗剤投与を行い、患者に退薬症候又は麻薬拮抗剤の副作用が発現しないよう慎重に投与する（なお、麻薬拮抗剤の作用持続時間はヒドロモルフォンのそれより短いので、患者のモニタリングを行うか又は患者の反応に応じて初回投与後は注入速度を調節しながら持続静注する）。・過量投与時には、必要に応じて補液、昇圧剤等の投与又は他の補助療法を行う。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること〔８．６参照〕。１４．１．２．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．３．本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返却するなどの処置について適切に指導すること〔８．６参照〕。（取扱い上の注意）錠剤表面に使用色素による赤色の斑点がみられることがある。（保険給付上の注意）本剤は厚生労働省告示第４２号（平成３０年３月５日付）に基づき、１回３０日分を限度として投薬する。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．依存性（頻度不明）：連用により生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、全身筋肉痛・全身関節痛、呼吸促迫等の退薬症候があらわれることがある〔７．４、７．５、８．２参照〕。１１．１．２．呼吸抑制（頻度不明）：息切れ、呼吸緩慢、不規則呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する）。１１．１．３．意識障害（０．７％）：昏睡、昏迷、錯乱、せん妄等の意識障害があらわれることがある。１１．１．４．イレウス（麻痺性イレウスを含む）、中毒性巨大結腸（頻度不明）：炎症性腸疾患の患者に投与した場合、中毒性巨大結腸があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（５％未満）発疹、そう痒症、（頻度不明）蕁麻疹。２）．精神神経系：（５％以上）傾眠（２０．１％）、（５％未満）めまい、味覚異常、（頻度不明）ミオクローヌス、頭痛、縮瞳。３）．呼吸器：（頻度不明）呼吸困難。４）．消化器：（５％以上）悪心（２９．５％）、嘔吐（２７．３％）、便秘、（５％未満）食欲不振、（頻度不明）腹部不快感、口渇。５）．肝臓：（５％未満）肝機能異常。６）．その他：（５％未満）倦怠感、異常感、（頻度不明）発熱、尿閉。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ヒドロモルフォンはδ及びκよりもμオピオイド受容体に対し高い親和性を示した。また、ヒドロモルフォンはμオピオイド受容体に対してアゴニスト活性を示し、代謝物のヒドロモルフォン‐３‐グルクロニドの同活性はその約１／２，２８０と低かった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２鎮痛作用ヒドロモルフォンはマウス及びラットにおいて、試験方法（Ｈｏｔｐｌａｔｅ法及びＴａｉｌｆｌｉｃｋ法は熱刺激、Ｗｒｉｔｈｉｎｇ法は化学刺激による方法）、投与経路（経口、静脈内、皮下）に関わらず、鎮痛作用を示した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－動物種試験方法投与経路ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）［９５％信頼区間］マウスＨｏｔｐｌａｔｅ法皮下０．１６０［０．１４６～０．１７４］Ｗｒｉｔｈｉｎｇ法０．２１０［０．１６５～０．２６６］ラットＨｏｔｐｌａｔｅ法経口２３．０［１８．４～２８．７］静脈内０．１７０［０．１４９～０．１９３］皮下０．２２０［０．１９１～０．２５３］Ｔａｉｌｆｌｉｃｋ法皮下０．２２０［０．１６６～０．２９０］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験非オピオイド鎮痛剤では疼痛が改善しない、オピオイド鎮痛剤非使用のがん疼痛患者を対象に、無作為化二重盲検比較試験を実施した。本剤４ｍｇを１日１回又は対照薬オキシコドン塩酸塩徐放性製剤５ｍｇを１日２回にて経口投与を開始し、適宜増減しながら７日間投与したところ、主要評価項目の投与前後の視覚的評価スケール（ＶＡＳ）値の変化量の最小二乗平均値の群間差は－０．４ｍｍであり、９５％信頼区間の上限値の５．０ｍｍが非劣性限界値の１０ｍｍを下回ったことから、本剤のオキシコドン塩酸塩に対する非劣性が検証された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ヒドロモルフォン群オキシコドン群評価例数８６９２投与前ＶＡＳ値（ｍｍ）ａ）５３．５±１４．５３５２．１±１２．８１投与終了／中止時ＶＡＳ値（ｍｍ）ａ）２３．０±１７．９１２３．２±１８．８３ｃ）ＶＡＳ値変化量（ｍｍ）ａ）－３０．５±２０．８０－２９．１±２１．４６ｃ）最小二乗平均値（ｍｍ）ｂ）－３０．０－２９．６最小二乗平均値の差（ｍｍ）、［９５％信頼区間］ｂ）－０．４［－５．９～５．０］ａ）平均値±標準偏差ｂ）投与前ＶＡＳ値を共変量とした共分散分析ｃ）評価例数は９１例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度はヒドロモルフォン群で６８．２％（６０／８８例）であり、主な副作用は悪心３８．６％（３４／８８例）、嘔吐３０．７％（２７／８８例）、傾眠２３．９％（２１／８８例）、便秘１１．４％（１０／８８例）、めまい６．８％（６／８８例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）オピオイド鎮痛剤使用中、オピオイド鎮痛剤非使用、及び本剤第ＩＩＩ相比較試験に参加したがん疼痛患者を対象に、長期投与試験を実施した。オピオイド鎮痛剤使用患者群及びオピオイド鎮痛剤非使用患者群ではヒドロモルフォン塩酸塩即放性製剤によるタイトレーションを行い決定した用量、第ＩＩＩ相比較試験参加患者群では第ＩＩＩ相比較試験の投与終了時の用量又は減量した用量を初回用量として本剤を１日１回にて経口投与を開始し、適宜増減しながら最長１２週間投与したところ、投与１週後及び投与終了／中止時の有効率注）は、７８．０％（３９／５０例）及び７２．０％（３６／５０例）であった。なお、各種オピオイド鎮痛剤（モルヒネ経口剤、オキシコドン経口剤、フェンタニル貼付剤又はトラマドール経口剤）から本剤に切り替え１週後及び投与終了／中止時の有効率注）は、７８．１％（２５／３２例）及び７５．０％（２４／３２例）であった。副作用発現頻度は４９．０％（２５／５１例）であり、主な副作用は嘔吐２１．６％（１１／５１例）、傾眠１３．７％（７／５１例）、悪心１３．７％（７／５１例）、便秘９．８％（５／５１例）であった。注）疼痛評価（ＶＡＳ値）より、切り替え改善度判定基準「コントロール改善」、「コントロール良好」、又は鎮痛改善度判定基準「著明改善」、「中等度改善」のいずれかに該当した症例の割合