ルセンティス硝子体内注射液１０ｍｇ／ｍＬ

先発品（後発品あり）

一般名	ラニビズマブ（遺伝子組換え）注射液
YJコード	1319403A1036
剤型・規格	液剤・０．５ｍｇ０．０５ｍＬ１瓶
薬価	131539.00円
製薬会社
添付文書

添付文書

効能・効果

用法・用量

使用上の
注意情報

副作用

薬効薬理、
臨床成績

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添付文書

効能・効果

１）．中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症。
２）．網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫。
３）．病的近視における脈絡膜新生血管。
４）．糖尿病黄斑浮腫。
５）．未熟児網膜症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫〉本剤による治療を開始するに際し、疾患・病態による視力等の予後を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。
５．２．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫〉不可逆的な虚血性視機能喪失の臨床的徴候が認められる網膜静脈閉塞症患者への投与は、避けることが望ましい。
５．３．〈未熟児網膜症〉自然治癒が期待できる軽症例及び外科的手術の適応となる重症例における本剤の投与意義が明確ではないことから、本剤による治療を開始するに際し、患者の状態や病変の位置、病期、病型による重症度等を考慮し、本剤投与の要否を判断すること〔１７．１．１１参照〕。

用法・用量

〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症〉
ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ（０．０５ｍＬ）を１ヵ月毎に連続３ヵ月間（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、１ヵ月以上の間隔をあけること。
〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫〉
ラニビズマブ（遺伝子組換え）として１回あたり０．５ｍｇ（０．０５ｍＬ）を硝子体内投与する。投与間隔は、１ヵ月以上あけること。
〈未熟児網膜症〉
ラニビズマブ（遺伝子組換え）として１回、０．２ｍｇ（０．０２ｍＬ）を硝子体内投与する。なお、必要な場合は再投与できるが、１ヵ月以上の間隔をあけること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫〉臨床試験においては、両眼治療は行われていない。加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫で両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること。なお、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫の初回治療における両眼同日投与は避け、片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行うこと。
７．２．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症〉維持期においては、１ヵ月に１回視力等を測定し、その結果及び患者の状態を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。
７．３．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫〉１ヵ月に１回視力等を測定し、その結果及び患者の状態を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。
７．４．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫〉投与開始後、視力が安定するまでは１ヵ月毎に投与することが望ましい。
７．５．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫〉網膜静脈分枝閉塞症＜ＢＲＶＯ＞又は糖尿病黄斑浮腫＜ＤＭＥ＞に対し、本剤とレーザー網膜光凝固療法を同日、同じ眼に行う場合は、レーザー網膜光凝固療法を行ってから３０分以上の間隔をあけた後に本剤の硝子体内注射を行うこと。
７．６．〈病的近視における脈絡膜新生血管〉定期的に視力等を測定し、その結果及び患者の状態を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。
７．７．〈病的近視における脈絡膜新生血管〉疾患の活動性を示唆する所見（脈絡膜新生血管、視力低下等）が認められた場合に投与することが望ましい。
７．８．〈未熟児網膜症〉本剤投与により治療反応が得られた後に、疾患活動性の増加を示唆する所見が認められた場合は、本剤の再投与を検討すること〔１７．１．１１参照〕。
７．９．〈未熟児網膜症〉本剤投与後早期に治療反応が得られない場合は、他の治療への切替えを考慮すること〔１７．１．１１参照〕。

使用上の注意情報

（禁忌）
２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．眼に感染又は眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いのある患者［眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある］。
２．３．眼内に重度炎症のある患者［炎症が悪化する可能性がある］。
（重要な基本的注意）
８．１．〈効能共通〉網膜疾患に関する専門知識を有し、硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識・経験のある眼科医のみが本剤を投与すること。
８．２．〈効能共通〉硝子体内注射に際し使用される薬剤（消毒薬、麻酔薬、抗菌点眼薬及び散瞳薬等）への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと〔１１．２参照〕。
８．３．〈効能共通〉硝子体内注射の際には、次記の点に注意しながら行うとともに、投与手技に起因する有害事象として結膜出血、眼痛及び硝子体浮遊物等の有害事象が多く報告されているので注意すること〔１１．１．１、１１．２参照〕。
８．３．１．〈効能共通〉硝子体内注射は、無菌条件下で行うこと（手術用手指消毒を行い、滅菌手袋、ヨウ素系洗眼殺菌剤、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること）。
８．３．２．〈効能共通〉本剤投与前に、十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと（未熟児網膜症以外の患者に対しては広域抗菌点眼剤は本剤投与３日前から投与後３日まで投与すること）。
８．３．３．〈効能共通〉添付の専用フィルター付き採液針は、硝子体内注射には使用しないこと。
８．３．４．〈効能共通〉過量投与を防ぐため、投与量が未熟児網膜症に対しては０．０２ｍＬ、その他の効能に対しては０．０５ｍＬであることを投与前に確認すること。
８．３．５．〈効能共通〉眼内炎、眼炎症、裂孔原性網膜剥離、網膜裂孔及び外傷性白内障等が発現することがあるので、異常が認められた場合には、直ちに連絡するよう患者に指導すること。
８．４．〈効能共通〉硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがあり、また、持続性の眼圧上昇も報告されているため、本剤投与後、視神経乳頭血流の確認と眼圧上昇の管理を適切に行うこと〔９．１．１参照〕。
８．５．〈効能共通〉本剤の硝子体内注射後、一時的に霧視等があらわれることがあるため、その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。
８．６．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫〉中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫の場合、定期的に有効性を評価し、有効性が認められない場合には漫然と投与しないこと。
（特定の背景を有する患者に関する注意）
（合併症・既往歴等のある患者）
９．１．１．緑内障、高眼圧症の患者〔８．４参照〕。
９．１．２．脳卒中（脳梗塞、脳出血等）又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者〔１１．１．２、１５．１．１参照〕。
（妊婦）
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は、その抗ＶＥＧＦ作用から潜在的に催奇形性並びに胚毒性・胎児毒性を有する可能性が否定できない。一方、カニクイザルを用いた生殖発生毒性試験（０．１２５又は１．０ｍｇ／眼を両眼に器官形成期硝子体内投与）において、血清中ラニビズマブ濃度が高値を示した母動物１例でラニビズマブの胎仔への移行が確認されたが、母体毒性、胎仔毒性又は催奇形性は認められなかった。なお、抗ＶＥＧＦ作用を有する類薬（ベバシズマブ）で、ウサギの胚・胎仔試験（１０～１００ｍｇ／ｋｇを器官形成期静脈内投与）において、胎仔体重減少、吸収胚増加、外形異常を有する胎仔増加・骨格異常を有する胎仔増加が認められたとの報告がある）。
（授乳婦）
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中へ移行するとの報告があるが、授乳された乳児への影響、母乳産生及び分泌への影響は不明である）。
（小児等）
未熟児網膜症以外の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
（高齢者）
一般に生理機能が低下している。
（過量投与）
１３．１．症状
国内外において過量投与された患者に、一時的眼圧上昇、視力低下、眼痛等が認められた。
１３．２．処置
過量投与時、眼圧、視力等を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
（適用上の注意）
１４．１．薬剤調製時の注意
１４．１．１．本剤は、注射前に未開封の状態で室温に戻すこと（室温に放置した時間が２４時間を超えないように使用すること）。
１４．１．２．注射筒内に吸引した薬液に不溶性微粒子又は変色を認めた場合には使用しないこと。
１４．２．薬剤投与時の注意
１４．２．１．本剤は硝子体内にのみ投与すること。
１４．２．２．３０ゲージの眼科用針を使用すること。
１４．２．３．使用後の残液は微生物汚染のおそれがあるので、１バイアルは１回のみの使用とし、再使用しないこと。
（その他の注意）
１５．１．臨床使用に基づく情報
１５．１．１．〈効能共通〉本剤投与により、ＶＥＧＦ阻害に起因する動脈血栓塞栓に関連する有害事象（血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性卒中等）が発現する可能性がある。中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症患者を対象とした外国第３相・第３ｂ相臨床試験の３試験併合解析において、本剤投与群及び対照群＊における動脈血栓塞栓関連事象の発現率に差は認められなかった。一方、脳卒中の発現率は、対照群＊の１．１％（５例／４４１例）に比べ、本剤０．５ｍｇ群では１．８％（８例／４４０例）と数値的に高かったが、統計学的な有意差は認められなかった〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
＊）シャム注射※群及びベルテポルフィンを用いた光線力学的療法群。
※）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。
１５．１．２．〈効能共通〉本剤投与により、抗ラニビズマブ抗体発現することがある。
１５．１．３．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症〉本剤単独とベルテポルフィンによる光線力学的療法の併用を比較した試験は実施されておらず、本剤とベルテポルフィンを併用した場合の有効性及び安全性が本剤単独時に比べて優れているとの結果は得られていない。
１５．１．４．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫〉網膜静脈閉塞症の既往歴を有する患者及び虚血型網膜静脈閉塞症を有する患者に対する本剤の使用経験は少ない。
（取扱い上の注意）
外箱開封後は遮光して保存すること。
（硝子体内注射液の調製法）
①．添付の専用フィルター付き採液針（以下、採液針）を１ｍＬ注射筒に取り付ける。
・採液針を取り扱う際には針管に触れないこと。
・採液針はバイアルから注射液を採取すること以外には使用しないこと。
・採液針の包装が破損、汚損している場合、及び製品に破損、変形等の異常が認められる場合は使用しないこと。
②．バイアルのゴム栓部分をアルコール綿等で消毒する。
消毒後、採液針をゴム栓の中心部に、針先がバイアルの底に着くまで差し込む（添付文書の図１）。
③．バイアル中の注射液全てを吸引する。バイアルは正立させ、吸引しやすいように若干傾ける（添付文書の図２）。
④．採液針の中に注射液が残らないよう、プランジャーを十分に引く（添付文書の図３）。
⑤．採液針をバイアルに残したまま、注射筒を採液針から取り外す（添付文書の図４）。
⑥．バイアルから取り外した採液針は安全な方法で廃棄する。
・硝子体内注射には絶対に使用しないこと。
・バイアルから取り外した採液針は１回限りの使用のみで再滅菌・再使用しないこと。
⑦．３０ゲージの眼科用針を注射液の入った注射筒にしっかりと装着する（添付文書の図５）。
⑧．注意しながら３０ゲージの眼科用針のキャップをはずす（添付文書の図６）。
⑨．注射筒内の空気を抜き、注射筒内の注射液が未熟児網膜症に対しては０．０２ｍＬ、その他の効能に対しては０．０５ｍＬになるように、プランジャーを押す（添付文書の図７）。
（保管上の注意）
２～８℃に保存すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用
１１．１．１．眼障害（１．５％）：網膜出血、硝子体剥離、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮裂孔、硝子体出血、裂孔原性網膜剥離、網膜剥離、網膜裂孔、医原性外傷性白内障、失明、眼内炎があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．２．脳卒中（０．１％）〔９．１．２、１５．１．１参照〕。
１１．２．その他の副作用
１）．感染症：（１％未満）インフルエンザ、（頻度不明）鼻咽頭炎、尿路感染。
２）．血液：（頻度不明）貧血。
３）．精神神経系：（１％未満）頭痛、不安。
４）．＊眼障害：
①．炎症：（１％～５％未満）眼炎症（虹彩炎、硝子体炎、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、前房蓄膿、前房炎症）。
②．視力・視覚障害：（１％～５％未満）霧視、視覚障害、（１％未満）視力低下、光視症、羞明。
③．眼瞼：（１％未満）眼瞼浮腫、眼瞼痛、眼瞼炎、眼瞼刺激。
④．結膜：（５％以上）結膜出血、（１％～５％未満）結膜充血、（１％未満）結膜炎、アレルギー性結膜炎。
⑤．注射部：（１％未満）注射部位出血、注射部位疼痛、注射部位刺激感。
⑥．網膜：（１％未満）網膜障害、（頻度不明）網膜変性。
⑦．硝子体：（１％～５％未満）硝子体浮遊物、（１％未満）硝子体障害。
⑧．角膜：（１％～５％未満）点状角膜炎、（１％未満）角膜擦過傷、角膜症、角膜線条、角膜浮腫、（頻度不明）角膜沈着物。
⑨．その他：（５％以上）眼圧上昇、眼痛、（１％～５％未満）眼刺激、眼異物感、流涙増加、眼そう痒症、眼部不快感、眼充血、（１％未満）眼脂、眼乾燥、白内障、嚢下白内障、前房フレア、眼出血、前房出血、虹彩癒着、後嚢部混濁、（頻度不明）眼異常感。
５）．呼吸器：（１％未満）咳嗽。
６）．消化器：（１％未満）悪心。
７）．※過敏症：（１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）そう痒症、発疹、紅斑。
８）．筋骨格系：（１％未満）関節痛。
＊）〔８．３参照〕。
※）〔８．２参照〕。

薬効薬理、臨床成績

薬効薬理

１８．１作用機序
ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、ＶＥＧＦに対するヒト化モノクローナル抗体のＦａｂ断片であり、ＣＮＶの形成及び血管からの漏出に重要な役割を果たしているＶＥＧＦを阻害する。
１８．２ＶＥＧＦに対する阻害作用
ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、ＶＥＧＦの２種のアイソフォーム（ＶＥＧＦ１２１及びＶＥＧＦ１６５）及びプラスミン分解産物で生物活性を有するＶＥＧＦ１１０に結合親和性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、ＶＥＧＦによって誘発される血管内皮細胞（ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ））の増殖及び血管内皮細胞からの組織因子産生を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。更に、モルモットの血管透過性皮膚モデルにおいてＶＥＧＦによる血管透過性を抑制した（ｉｎｖｉｖｏ）。ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、抗体のＦｃ領域を持たないため補体Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体に結合しなかった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．３カニクイザルのレーザー誘発ＣＮＶモデルに対する作用
レーザー誘発ＣＮＶモデルに対するラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内投与時の作用をフルオレセイン蛍光眼底造影法を用いて、レーザー照射の３週間前から２週間に１回の投与による予防的効果、及びレーザー照射の３週間後から２週間に１回の投与による治療効果をそれぞれ検討した。いずれの場合も０．５ｍｇのラニビズマブ（遺伝子組換え）によりＣＮＶ形成及び血管外漏出が抑制された。更に、光線力学的療法（ＰＤＴ）と２．０ｍｇのラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内投与（初回０．５ｍｇ）の併用により、ＰＤＴ単独時と比較して優れたＣＮＶからの血管外漏出抑制作用を示した。なお、投与スケジュール（１週間毎に交互に治療及び２週間毎に同一日に治療）による効果の違いは認められなかった（ｉｎｖｉｖｏ）。

臨床成績

１７．１有効性及び安全性に関する試験
〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症〉
１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験
病変サブタイプｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｃｌａｓｓｉｃ型、ｍｉｎｉｍａｌｌｙｃｌａｓｓｉｃ型又はｃｌａｓｓｉｃＣＮＶを伴わないｏｃｃｕｌｔ型の中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象に、非遮蔽、無対照の第Ｉ／ＩＩ相試験を実施した。４１例の患者に本剤０．５ｍｇを月１回、１１ヵ月間（計１２回）硝子体内に注射した結果、投与６ヵ月後の最高矯正視力スコアでベースラインから９．０±９．６２文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間６．０～１２．０文字、以下同様）の増加が認められた。また、ベースラインから投与６ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、１５文字未満だった患者の割合は１００％（４１例／４１例）であった。更に、投与６ヵ月後までに増加した最高矯正視力スコアは投与１２ヵ月後でも維持されており、ベースラインから１０．５±１１．１４文字（６．９～１４．０文字）の増加であった。
国内第Ｉ／ＩＩ相試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移［ｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）法で補填］
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で２４．４％（１０例／４１例）であり、主な副作用は、眼圧上昇１２．２％（５例／４１例）及び眼痛７．３％（３例／４１例）であった。
１７．１．２外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ２５９８ｇ試験）
病変サブタイプｍｉｎｉｍａｌｌｙｃｌａｓｓｉｃ型又はｃｌａｓｓｉｃＣＮＶを伴わないｏｃｃｕｌｔ型の中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象に、シャム注射注１）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤０．５ｍｇを月１回、２３ヵ月間（計２４回）硝子体内注射する群と月１回のシャム注射群を比較した。本剤０．５ｍｇ投与により、最高矯正視力スコアは投与１２ヵ月後及び投与２４ヵ月後にそれぞれベースラインから７．２±１４．４文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間５．４～９．１文字、以下同様）及び６．６±１６．５文字（４．５～８．７文字）増加し、シャム注射群に比べて有意に改善した（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、ベースラインから１５文字未満の場合を視力が維持された患者と定義し、その患者の割合は、シャム注射群の６２％（１４８例／２３８例）に対して本剤０．５ｍｇ群では９５％（２２７例／２４０例）と有意に高率であった（ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎχ２検定）。
注１）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。
シャム注射を対照とした外国第ＩＩＩ相試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で２１．８％（５２例／２３９例）であり、主な副作用は、硝子体炎６．３％（１５例／２３９例）、眼圧上昇５．４％（１３例／２３９例）、虹彩炎５．０％（１２例／２３９例）及び硝子体浮遊物５．０％（１２例／２３９例）であった。
１７．１．３外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ２５８７ｇ試験）
病変サブタイプｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｃｌａｓｓｉｃ型の中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象にベルテポルフィンを用いた光線力学的療法（ＰＤＴ）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤０．５ｍｇを月１回、２３ヵ月間（計２４回）硝子体内注射する群と、ベルテポルフィンＰＤＴを開始時と以後は必要に応じて３ヵ月毎に実施する群を比較した。ベルテポルフィンＰＤＴ群の最高矯正視力スコアは、投与１２ヵ月後及び投与２４ヵ月後にそれぞれベースラインから９．５±１６．４文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－１２．３～－６．８文字、以下同様）及び９．８±１７．６文字（－１２．７～－６．９文字）減少したのに対して、本剤０．５ｍｇの投与により、最高矯正視力スコアは投与１２ヵ月後及び投与２４ヵ月後にそれぞれベースラインから１１．３±１４．６文字（８．９～１３．８文字）及び１０．７±１６．５文字（７．９～１３．５文字）増加し、ベルテポルフィンＰＤＴ群に比べて有意に改善した（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、ベースラインから１５文字未満の場合を視力が維持された患者と定義し、その患者の割合は、ベルテポルフィンＰＤＴ群の６４％（９２例／１４３例）に対して本剤０．５ｍｇ群では９６％（１３４例／１３９例）であった。この両群の割合の差に関する片側信頼区間の下限値２４．５％は、事前に定めた非劣性限界値－７．０％を大きく上回り、ベルテポルフィンＰＤＴ群に対する非劣性が確認された（ｐ＜０．０００１、正規近似による片側検定）。
ベルテポルフィンＰＤＴを対照とした外国第ＩＩＩ相試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で１３．６％（１９例／１４０例）であり、主な副作用は、虹彩炎５．０％（７例／１４０例）及び眼圧上昇５．０％（７例／１４０例）であった。
１７．１．４外国第ＩＩＩｂ相試験（ＦＶＦ３１９２ｇ試験）
中心窩下ＣＮＶ（ｃｌａｓｓｉｃ型の有無を問わない）を伴う加齢黄斑変性症患者を対象にシャム注射注１）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤０．５ｍｇの硝子体内注射又はシャム注射を最初の連続３ヵ月は月１回実施し、その後は３ヵ月に１回実施した。投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアは、本剤０．５ｍｇの投与によりベースラインから０．２±１３．１文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－３．５～３．２文字、以下同様）の減少であったが、１６．３±２２．３文字（－２１．９～－１０．７文字）減少したシャム注射群に比べて、スコアの減少は有意に抑制された（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、ベースラインから１５文字未満の場合を視力が維持された患者と定義し、その患者の割合はシャム注射群の４９％（３１例／６３例）に対して本剤０．５ｍｇ群では９０％（５５例／６１例）と有意に高率であった（ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎχ２検定）。
注１）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。
シャム注射を対照とした外国第ＩＩＩｂ相試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で９．８％（６例／６１例）であり、主な副作用は、眼圧上昇３．３％（２例／６１例）であった。
〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫〉
１７．１．５外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ４１６５ｇ試験）
網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）に伴う黄斑浮腫を有する患者３９７例を対象に、シャム注射注１）を対照としたランダム化二重遮蔽試験を実施した。本剤０．５ｍｇ群をシャム注射群と比較した。本剤０．５ｍｇ群では、投与開始５ヵ月後までは月１回、計６回硝子体内注射し、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて注２）必要に応じて硝子体内注射した。本剤０．５ｍｇ群における１２ヵ月間の注射回数は８．４±２．４回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１２回）であった。シャム注射群は、投与開始５ヵ月後まではシャム注射を、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて注２）必要に応じて本剤０．５ｍｇを硝子体内注射した。シャム注射群で６ヵ月後以降に本剤による治療を受けた患者における注射回数は４．１±１．７回（平均値±標準偏差、最少１回～最多６回）であった。また、いずれの治療群でも投与開始３ヵ月後以降はレスキュー治療としてレーザー網膜光凝固療法を許容した。シャム注射群の投与開始６ヵ月後の最高矯正視力スコアの平均変化量はベースラインから７．３±１３．０文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間５．１～９．５文字、以下同様）の増加であったのに対して、本剤０．５ｍｇ群では１８．３±１３．２文字（１６．０～２０．６文字）の増加であり、本剤０．５ｍｇ群はシャム注射群と比べて有意な増加であった（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、投与開始６ヵ月後にシャム注射から本剤０．５ｍｇに切り替えた群で１２．１±１４．４文字（９．６～１４．６文字）、本剤０．５ｍｇ群で１８．３±１４．６文字（１５．８～２０．９文字）の増加であった。
注１）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。
注２）次のいずれかに該当した場合、本剤を硝子体内注射する。
・ＥＴＤＲＳ視力検査表による最高矯正視力が２０／４０（近似スネレン等価視力）以下
・中心領域網膜厚の平均値が２５０μｍ以上
シャム注射を対照とした第ＩＩＩ相比較試験（ＦＶＦ４１６５ｇ試験）における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で３７．７％（４９例／１３０例）であり、主な副作用は、結膜出血２４．６％（３２例／１３０例）及び眼痛１３．８％（１８例／１３０例）であった。
１７．１．６外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ４１６６ｇ試験）
網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に伴う黄斑浮腫を有する患者３９２例を対象に、シャム注射注１）を対照としたランダム化二重遮蔽試験を実施した。本剤０．５ｍｇ群をシャム注射群と比較した。本剤０．５ｍｇ群では、投与開始５ヵ月後までは月１回、計６回硝子体内注射し、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて注２）必要に応じて硝子体内注射した。本剤０．５ｍｇ群における１２ヵ月間の注射回数は８．９±２．７回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１２回）であった。シャム注射群は、投与開始５ヵ月後まではシャム注射を、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて注２）必要に応じて本剤０．５ｍｇを硝子体内注射した。シャム注射群で６ヵ月後以降に本剤による治療を受けた患者における注射回数は４．４±１．７回（平均値±標準偏差、最少１回～最多６回）であった。シャム注射群の投与開始６ヵ月後の最高矯正視力スコアの平均変化量はベースラインから０．８±１６．２文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－２．０～３．６文字、以下同様）の増加であったのに対して、本剤０．５ｍｇ群では１４．９±１３．２文字（１２．６～１７．２文字）の増加であり、本剤０．５ｍｇ群はシャム注射群と比べて有意な増加であった（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、投与開始６ヵ月後にシャム注射から本剤０．５ｍｇに切り替えた群で７．３±１５．９文字（４．５～１０．０文字）、本剤０．５ｍｇ群で１３．９±１４．２文字（１１．５～１６．４文字）の増加であった。
注１）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。
注２）次のいずれかに該当した場合、本剤を硝子体内注射する。
・ＥＴＤＲＳ視力検査表による最高矯正視力が２０／４０（近似スネレン等価視力）以下
・中心領域網膜厚の平均値が２５０μｍ以上
シャム注射を対照とした第ＩＩＩ相比較試験（ＦＶＦ４１６６ｇ試験）における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、本剤０．５ｍｇ投与群で３３．３％（４３例／１２９例）であり、主な副作用は、結膜出血２２．５％（２９例／１２９例）、眼痛１４．７％（１９例／１２９例）及び眼刺激６．２％（８例／１２９例）であった。
１７．１．７国内第ＩＩＩ相試験（Ｅ２３０１試験）
網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する日本人患者（ＢＲＶＯ患者１５例、ＣＲＶＯ患者１６例）を対象に、無対照、非遮蔽の第ＩＩＩ相試験を実施した。本剤０．５ｍｇを月１回、連続３回（投与開始時、１ヵ月後、２ヵ月後）硝子体内注射した。投与開始１～３ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、ＢＲＶＯ患者で１１．３±１１．０文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間５．２～１７．４文字、以下同様）の増加、ＣＲＶＯ患者で６．７±１０．２文字（１．３～１２．２文字）の増加と、それぞれベースラインから有意に増加した（ＢＲＶＯ患者ｐ＝０．００１、ＣＲＶＯ患者ｐ＝０．０１９、ｔ検定）。また、投与開始３ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、ＢＲＶＯ患者で１２．８±１２．１文字（６．１～１９．５文字）の増加、ＣＲＶＯ患者で９．１±１０．５文字（３．５～１４．６文字）の増加であった。
第ＩＩＩ相試験（Ｅ２３０１試験）における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）ＢＲＶＯ
＜＜図省略＞＞
第ＩＩＩ相試験（Ｅ２３０１試験）における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）ＣＲＶＯ
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で３２．３％（１０例／３１例）であり、副作用は、結膜出血１９．４％（６例／３１例）、点状角膜炎１２．９％（４例／３１例）及び眼圧上昇６．５％（２例／３１例）であった。
〈病的近視における脈絡膜新生血管〉
１７．１．８国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｆ２３０１試験）
病的近視におけるＣＮＶを有する患者（最大の解析対象集団：２７６例）を対象に、ベルテポルフィンＰＤＴ（本適応は国内未承認）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。「視力安定化の基準注３）」に基づいて本剤０．５ｍｇを硝子体内注射する群（本剤Ｉ群）、及び「疾患の活動性の基準注４）」に基づいて本剤０．５ｍｇを硝子体内注射する群（本剤ＩＩ群）をベルテポルフィンＰＤＴ群と比較した。本剤Ｉ群では、投与開始時及び１ヵ月後に本剤を連続２回硝子体内注射し、投与開始２ヵ月後以降は「視力安定化の基準注３）」に基づいて硝子体内注射した。本剤Ｉ群における１２ヵ月間の注射回数は４．６±２．６回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１１回）であった。本剤ＩＩ群では、投与開始時に本剤を硝子体内注射し、投与開始１ヵ月後以降は「疾患の活動性の基準注４）」に基づいて硝子体内注射した。本剤ＩＩ群における１２ヵ月間の注射回数は３．５±２．９回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１２回）であった。ベルテポルフィンＰＤＴ群では、投与開始時にベルテポルフィンＰＤＴを実施し、投与開始３ヵ月後以降は本剤０．５ｍｇを併用、あるいは本剤０．５ｍｇに変更することも可とした。ベルテポルフィンＰＤＴ（本剤０．５ｍｇ投与）群における１２ヵ月間の本剤注射回数は３．２±２．５回（平均値±標準偏差、最少１回～最多９回）であった。投与開始１～３ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で２．２±９．５文字（平均値±標準偏差、以下同様）の増加であったのに対して、本剤Ｉ群では１０．５±８．２文字、本剤ＩＩ群では１０．６±７．３文字の増加であり、ベルテポルフィンＰＤＴ群に比べて本剤Ｉ群及び本剤ＩＩ群で有意に増加した（ｐ＜０．００００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で９．３±１１．３文字、本剤Ｉ群で１３．８±１１．４文字、本剤ＩＩ群で１４．４±１０．２文字の増加であった。
注３）視力が「視力安定化の基準」を満たしていれば治療を中断した。疾患の活動性による視力低下が認められた場合に月１回の注射を再開し、「視力安定化の基準」を再度満たすまで月１回の注射を継続した。
〈視力安定化の基準〉
連続する過去２回の月１回の来院時と比べて最高矯正視力スコアに変化がない。
注４）「疾患の活動性の基準」に合致しなければ治療を中断した。中断後に「疾患の活動性の基準」に合致した場合は治療を再開し合致しなくなるまで治療を継続した。
〈疾患の活動性の基準〉
ＯＣＴ（光干渉断層撮影法）又はＦＡ（フルオレセイン蛍光眼底造影法）による評価で、病的近視に伴う網膜内又は網膜下液、あるいは活動性漏出に起因する視力障害がある。
ベルテポルフィンＰＤＴを対照とした第ＩＩＩ相比較試験（Ｆ２３０１試験）における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ｍｏｄｉｆｉｅｄＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
なお、ベルテポルフィンＰＤＴ群では、投与開始３ヵ月後以降は本剤０．５ｍｇを併用、あるいは本剤０．５ｍｇに変更することも可とした。
同試験において、日本人患者［最大の解析対象集団：５０例（本剤Ｉ群：２１例、本剤ＩＩ群：２０例、ベルテポルフィンＰＤＴ群：９例）］の投与開始１～３ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で２．５±８．２文字（平均値±標準偏差、以下同様）の増加であったのに対して、本剤Ｉ群では１２．７±８．７文字、本剤ＩＩ群では１１．９±５．１文字の増加であった。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で１０．９±９．７文字、本剤Ｉ群で１５．７±１２．１文字、本剤ＩＩ群で１５．５±８．４文字の増加であった。
治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、本剤Ｉ群で２４．５％（２６例／１０６例）、本剤ＩＩ群で２０．３％（２４例／１１８例）であり、主な副作用は、本剤Ｉ群で結膜出血９．４％（１０例／１０６例）、及び本剤ＩＩ群で結膜出血８．５％（１０例／１１８例）であった。
日本人患者の治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、本剤Ｉ群で５７．１％（１２例／２１例）、本剤ＩＩ群で３０．０％（６例／２０例）であった。主な副作用は、本剤Ｉ群で結膜出血２８．６％（６例／２１例）及び点状角膜炎２３．８％（５例／２１例）、本剤ＩＩ群で結膜出血及び点状角膜炎であり、いずれも１０．０％（２例／２０例）であった。
〈糖尿病黄斑浮腫〉
１７．１．９国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｄ２３０３試験）
糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）アジア人患者（日本人を含む）３９６例を対象にレーザー網膜光凝固療法を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤０．５ｍｇ群、並びに本剤０．５ｍｇ及びレーザー網膜光凝固療法併用群（以下併用群）を、レーザー網膜光凝固療法群と比較した。本剤０．５ｍｇ硝子体内注射は月１回投与で開始し、個別の患者で月１回測定した視力が連続３回安定となった場合は投与を中断し、ＤＭＥ進行による視力低下が認められた場合に月１回投与を再開した。併用群及びレーザー網膜光凝固療法群のレーザー網膜光凝固療法は開始時に１回実施し、以後は必要に応じて実施した。レーザー網膜光凝固療法群の投与開始１～１２ヵ月後までの最高矯正視力スコアの期間平均変化量は、ベースラインから１．４±６．４９文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間０．２～２．５文字、以下同様）の増加であったのに対して、本剤０．５ｍｇ群では５．９±６．０２文字（４．８～６．９文字）の増加、併用群では５．７±７．２０文字（４．４～６．９文字）の増加であった。
レーザー網膜光凝固療法を対照とした第ＩＩＩ相比較試験（Ｄ２３０３試験）における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
同試験において、日本人患者［最大の解析対象集団：１５１例（本剤０．５ｍｇ群：５１例、併用群：５０例、レーザー網膜光凝固療法群：５０例）］の投与開始１～１２ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、レーザー網膜光凝固療法群で０．２±５．４９文字（平均値±標準偏差、以下同様）の増加であったのに対して、本剤０．５ｍｇ群では６．１±５．７４文字、併用群では６．７±６．６５文字の増加であった。
治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で１７．３％（２３例／１３３例）、併用群で１８．９％（２５例／１３２例）であり、主な副作用は、本剤０．５ｍｇ群で結膜出血９．８％（１３例／１３３例）、併用群で結膜出血９．１％（１２例／１３２例）であった。日本人患者の治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で２５．５％（１３例／５１例）、併用群で２６．９％（１４例／５２例）であり、主な副作用は、本剤０．５ｍｇ群で結膜出血１７．６％（９例／５１例）及び硝子体浮遊物５．９％（３例／５１例）、併用群で結膜出血１３．５％（７例／５２例）、硝子体浮遊物１１．５％（６例／５２例）及び眼充血５．８％（３例／５２例）であった。
１７．１．１０外国第ＩＩＩ相試験（Ｄ２３０１試験）
ＤＭＥの外国人患者３４５例を対象にレーザー網膜光凝固療法を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤０．５ｍｇ群、並びに本剤０．５ｍｇ及びレーザー網膜光凝固療法併用群（以下併用群）を、レーザー網膜光凝固療法群と比較した。本剤０．５ｍｇ硝子体内注射は月１回投与で開始し、個別の患者で月１回測定した視力が連続３回安定となった場合は投与を中断し、ＤＭＥ進行による視力低下が認められた場合に月１回投与を再開した。併用群及びレーザー網膜光凝固療法群のレーザー網膜光凝固療法は開始時に１回実施し、以後は必要に応じて実施した。レーザー網膜光凝固療法群の投与開始１～１２ヵ月後までの最高矯正視力スコアの期間平均変化量は、ベースラインから０．８±８．５６文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－０．８～２．４文字、以下同様）の増加であったのに対して、本剤０．５ｍｇ群では６．１±６．４３文字（４．９～７．３文字）の増加、併用群では５．９±７．９２文字（４．４～７．３文字）の増加であり、レーザー網膜光凝固療法群に比べてそれぞれ有意な増加であった（ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。
レーザー網膜光凝固療法を対照とした第ＩＩＩ相比較試験（Ｄ２３０１試験）における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移（ＬＯＣＦ法で補填）
＜＜図省略＞＞
治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、本剤０．５ｍｇ群で２４．３％（２８例／１１５例）、併用群で２２．５％（２７例／１２０例）であり、主な副作用は、本剤０．５ｍｇ群で眼痛１０．４％（１２例／１１５例）、結膜出血及び結膜充血７．０％（８例／１１５例）、併用群で眼痛８．３％（１０例／１２０例）、結膜出血７．５％（９例／１２０例）及び眼の異物感５．８％（７例／１２０例）であった。
〈未熟児網膜症〉
１７．１．１１レーザー網膜光凝固療法を対照とした国際共同第ＩＩＩ相比較試験（Ｈ２３０１試験）
未熟児網膜症（ＲＯＰ）患者注５）（日本人を含む）を対象にレーザー網膜光凝固療法を対照としたランダム化非遮蔽比較試験を実施した。
本剤０．２ｍｇ群をレーザー網膜光凝固療法群と比較した。本剤０．２ｍｇ硝子体内注射は開始時に両眼に１回行い、本剤投与後にＲＯＰの悪化が認められた場合に再投与した。再投与は、前回投与から２８日目以降に実施し、各眼あたり最大２回までとした。また、本剤投与後に「効果不十分の基準注６）」に該当した場合に、該当する眼にレーザー網膜光凝固療法を実施した。レーザー網膜光凝固療法群のレーザー網膜光凝固療法は開始時に両眼に実施した。治療成功率（治療開始２４週後に両眼ともに活動性のＲＯＰがなく、かつ不良な形態学的転帰もない患者の割合。なお、患者が死亡、または治療を切り替えた場合、治療成功には含まれない）は、本剤０．２ｍｇ群で８０．０％（５６例／７０例）、レーザー網膜光凝固療法群で６６．２％（４５例／６８例）であった。レーザー網膜光凝固療法群と比較して本剤０．２ｍｇ群で効果が高かったが、統計学的に有意差が認められなかった（片側ｐ値０．０２５４、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。
また、日本人患者の治療成功率は、本剤０．２ｍｇ群で７７．８％（７例／９例）、レーザー網膜光凝固療法群で７２．７％（８例／１１例）であった。
注５）両眼ともに国際分類に基づく次のいずれかの網膜所見を有する患者
・病変の位置がＺｏｎｅＩであり、かつ病期がＳｔａｇｅ１＋、２＋若しくは３＋又はＳｔａｇｅ３であること
・病変の位置がＺｏｎｅＩＩであり、かつ病期がＳｔａｇｅ３＋であること
・病変の位置、病期によらずＡｇｇｒｅｓｓｉｖｅＰｏｓｔｅｒｉｏｒ‐ＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｙｏｆＰｒｅｍａｔｕｒｉｔｙを有する病型であること
注６）効果不十分は、投与前と比べてＲＯＰ病変の活動性（ｓｔａｇｅ、病変の範囲、ｐｌｕｓｄｉｓｅａｓｅの重症度及び範囲を考慮）が、次のいずれかに該当する場合と定義した。
１）投与４日目で変化が無い又は悪化の場合
２）投与８日目で改善が軽微、変化が無い又は悪化の場合
３）投与８日目以降、前回の投与後２７日までのいずれかの時点で悪化の場合
眼で発現した副作用発現頻度は、本剤０．２ｍｇ群で１５．１％（１１例／７３例）であり、主な副作用は結膜出血８．２％（６例／７３例）であった。日本人患者の眼で発現した副作用発現頻度は、本剤０．２ｍｇ群で２２．２％（２例／９例）であり、副作用は結膜出血１１．１％（１例／９例）及び角膜浮腫１１．１％（１例／９例）であった。［５．３、７．８、７．９参照］