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アイリーア８ｍｇ硝子体内注射液１１４．３ｍｇ／ｍＬ
| 一般名 | アフリベルセプト（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1319405A2023 |
| 剤型・規格 | 液剤・８ｍｇ０．０７ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 181763.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性。２）．糖尿病黄斑浮腫。（効能又は効果に関連する注意）本剤による治療を開始するに際し、疾患・病態による視力等の予後を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。
用法・用量
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として８ｍｇ（０．０７ｍＬ）を４週ごとに１回、通常、連続３回（導入期）硝子体内投与するが、症状により投与回数を適宜減じる。その後の維持期においては、通常、１６週ごとに１回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、８週以上あけること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与する（なお、初回治療における両眼同日投与は避け、片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行う）。７．２．導入期における投与回数については、疾患活動性の評価に基づいて３回未満とすることも考慮すること。また、維持期においては、定期的に疾患活動性を評価し、疾患活動性を示唆する所見が認められた場合は、１６週より短い間隔での投与開始又は投与間隔の短縮を考慮すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．眼に感染又は眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いのある患者［眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある］。２．３．眼内に重度炎症のある患者［炎症が悪化するおそれがある］。２．４．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．網膜疾患に関する専門知識を有し、硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識・経験のある眼科医のみが本剤を投与すること。８．２．硝子体内注射に際し使用される薬剤（消毒薬、麻酔薬、抗菌点眼薬及び散瞳薬等）への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと。８．３．本剤の硝子体内注射の際には、次記の点に注意しながら行うとともに、投与手技に起因する有害事象として結膜出血、眼痛、硝子体浮遊物等の有害事象が多く報告されているので注意すること〔１１．１．１、１１．２参照〕。・硝子体内注射は、無菌条件下で行うこと（手術用手指消毒を行い、滅菌手袋、ヨウ素系洗眼殺菌剤、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること）。・本剤投与前に、十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと。・添付の専用フィルター付き採液針は、硝子体内注射には絶対に使用しないこと。・過量投与を防ぐため、投与量が０．０７ｍＬであることを投与前に確認すること。・患者に対し、眼内炎を示唆する症状（眼痛、充血、羞明、霧視等）があらわれた場合には直ちに連絡するように指導すること。８．４．硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがあるので、本剤投与後、視神経乳頭血流の確認と眼圧上昇の管理を適切に行うこと〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．５．本剤の硝子体内注射後、一時的に霧視等があらわれることがあるため、その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。８．６．定期的に視力等に基づき有効性を評価し、有効性が認められない場合には漫然と投与しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．緑内障、高眼圧症の患者〔８．４、１１．１．１参照〕。９．１．２．脳卒中又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者〔１１．１．２、１５．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中（最終投与後４ヵ月以上）、適切な避妊法を用いるよう指導すること（なお、ウサギの胚・胎仔毒性試験で、胎仔奇形がみられた最低用量における最高血漿中濃度は２５９ｎｇ／ｍＬであり、安全域は明確になっていないため、本剤投与中止後の適切な避妊期間は明らかでない）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギの胚・胎仔毒性試験（３～６０ｍｇ／ｋｇを器官形成期に静脈内投与）において、母動物体重減少、流産、着床後胚死亡及び胎仔奇形（外表奇形、内臓奇形及び骨格奇形）の増加が報告されている。別のウサギ胚・胎仔毒性試験（０．１～１ｍｇ／ｋｇを妊娠１日～器官形成期に皮下投与）において、胎仔奇形（外表奇形、内臓奇形及び骨格奇形）の増加が報告されている（妊娠ウサギにおいて、本剤の胎盤通過性が認められた）〔２．４、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、臨床試験において、一過性眼圧上昇が報告されており、投与容量の増加に伴い眼圧が上昇することがある。１３．２．処置過量投与時、眼圧を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．本剤は、注射前に室温に戻し、室温に放置した時間が２４時間を超えないように使用すること。１４．１．２．目視による確認を行い、注射液に微粒子、混濁又は変色が認められる場合、容器に破損が認められる場合等、異常が認められる場合には使用しないこと。１４．１．３．包装又は製品に破損や開封された跡がある場合、又は期限切れの場合には使用しないこと。１４．１．４．正しい濃度の製剤であることをバイアルのラベルで確認すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は硝子体内にのみ投与すること。１４．２．２．３０ゲージの眼科用針を使用すること。１４．２．３．１バイアルは１回（片眼）のみの使用とすること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤投与により、全身のＶＥＧＦ阻害に起因する動脈血栓塞栓に関連する有害事象（心筋梗塞、脳卒中、血管死等）が発現する可能性がある。滲出型加齢黄斑変性患者を対象に実施された国際共同第３相試験における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は、本剤８ｍｇ投与群で０．４％（６７３例中３例）であった。糖尿病黄斑浮腫患者を対象に実施された国際共同第２／３相試験における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は、本剤８ｍｇ投与群で４．５％（４９１例中２２例）であった〔９．１．２、１１．１．２参照〕。１５．１．２．本剤投与により、抗アフリベルセプト抗体発現することがある。１５．１．３．本剤単独とベルテポルフィンによる光線力学的療法の併用を比較した試験は実施されておらず、本剤とベルテポルフィンを併用した場合の有効性及び安全性が本剤単独時に比べて優れているとの結果は得られていない。１５．２．非臨床試験に基づく情報サルに４週間間隔で８ヵ月間硝子体内反復投与後の病理組織学的検査において、２及び４ｍｇ／眼投与群に軽度な鼻粘膜びらん（鼻甲介呼吸上皮びらん）又は鼻粘膜潰瘍（鼻甲介呼吸上皮潰瘍）を示す動物が観察されたが、休薬により回復する可逆性変化であった。０．５ｍｇ／眼投与群に当該所見は認められず、当該用量（無毒性量）における血漿中遊離型アフリベルセプトの曝露量は、臨床で片眼に本剤８ｍｇを３回硝子体内反復投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ推定値のそれぞれ５．２倍及び３．３倍、両眼に本剤８ｍｇを３回硝子体内反復投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ推定値のそれぞれ２．３倍及び１．４倍に相当した。（取扱い上の注意）遮光を保つため、本剤は外箱に入れた状態で保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．眼障害：眼内炎（０．２％）、眼圧上昇（３．４％）、硝子体はく離（１．０％）、外傷性白内障（０．５％）、網膜出血（０．５％）、網膜色素上皮裂孔（０．４％）、硝子体出血（０．３％）、網膜はく離（０．０４％）、網膜裂孔（０．０６％）、網膜色素上皮はく離（０．０２％）があらわれることがある〔８．３、８．４、９．１．１参照〕。１１．１．２．脳卒中（０．２％）〔９．１．２、１５．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．＊眼（前眼部）：（５％以上）結膜出血（１６．０％）、（１～５％未満）眼充血、（１％未満）白内障、角膜擦過傷、角膜浮腫、角膜びらん、角膜上皮欠損、角膜障害、角膜炎、前房内細胞、前房フレア、結膜充血、結膜刺激、結膜浮腫、結膜炎、アレルギー性結膜炎、後のう部混濁、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、前房蓄膿、虹彩炎、前房出血、点状角膜炎。２）．＊眼（後眼部）：（１～５％未満）硝子体浮遊物、（１％未満）硝子体細胞、硝子体混濁、黄斑線維症、黄斑浮腫、黄斑円孔、黄斑部瘢痕、網膜変性、網膜浮腫、網膜下線維症、網膜色素脱失、網膜色素上皮症、網膜分離症、硝子体炎。３）．＊眼（注射部位）：（１～５％未満）注射部位疼痛、（１％未満）注射部位刺激感、注射部位紅斑、注射部位不快感、注射部位乾燥、注射部位炎症、注射部位浮腫、注射部位腫脹、注射部位血腫、注射部位出血。４）．＊眼（その他）：（５％以上）眼痛、（１～５％未満）眼異物感、眼刺激、流涙増加、（１％未満）眼脂、眼乾燥、眼そう痒症、眼異常感、眼瞼浮腫、眼瞼縁痂皮、眼瞼痛、眼瞼炎、眼窩周囲血腫、眼部腫脹、高眼圧症、羞明、視力障害、変視症、光視症、処置による眼疼痛、視力低下、霧視、眼部不快感。５）．皮膚：（１％未満）皮膚そう痒症、紅斑。６）．循環器：（１％未満）高血圧、収縮期血圧上昇。７）．精神神経系：（１％未満）会話障害、頭痛。８）．消化器：（１％未満）悪心。９）．泌尿器：（１％未満）タンパク尿、尿中タンパク／クレアチニン比増加。１０）．その他：（１％未満）不快感、鼻出血、薬物過敏症、針恐怖。＊）〔８．３参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アフリベルセプト（遺伝子組換え）は、ヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに結合した組換え融合糖タンパク質であり、可溶性のデコイ受容体として、滲出型加齢黄斑変性等の眼疾患にみられる病的な血管新生及び血管漏出に関与すると考えられているＶＥＧＦ‐Ａ及び胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）に、本来の受容体よりも高い親和性で結合することにより、その作用を阻害する。また、同様に眼疾患への関与が報告されているＶＥＧＦ‐Ｂにも結合する。１８．２ＶＥＧＦファミリーとの結合性アフリベルセプトのヒトＶＥＧＦ‐Ａ１６５、ＶＥＧＦ‐Ａ１２１、ＶＥＧＦ‐Ｂ及びＰｌＧＦ‐２に対する結合の解離定数（ＫＤ）は、それぞれ０．５ｐＭ、０．３６ｐＭ、１．９ｐＭ及び３９ｐＭであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３動物モデルにおける作用マウス、ラット及びサルの眼疾患動物モデルにおいて、アフリベルセプトは、眼内の病的な血管新生及び血管漏出の発生を抑制した。サルのレーザー誘発脈絡膜新生血管モデルでは、アフリベルセプトの硝子体内投与により、レーザー傷害後の脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）の形成が抑制され、また既に形成されたＣＮＶ病変の血管漏出が改善した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＰＵＬＳＡＲ試験）滲出型加齢黄斑変性患者を対象に、本剤１２週群（本剤８ｍｇを４週ごとに３回硝子体内投与し、その後は１２週ごとに投与）、本剤１６週群（本剤８ｍｇを４週ごとに３回硝子体内投与し、その後は１６週ごとに投与）及び対照群（アフリベルセプト２ｍｇを４週ごとに３回硝子体内投与し、その後は８週ごとに投与）の３群による無作為化二重遮蔽第ＩＩＩ相試験を実施した。本剤投与群は疾患活動性評価※に基づき投与間隔を最短８週ごとに短縮することが可能とされた（２年目は投与間隔の延長も可能とされた）。※：疾患活動性は、視力や形態学的所見の変化に基づき評価された。主要評価項目であるＥＴＤＲＳ視力表による４８週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、ＦＡＳ）は、次表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤１２週群では－０．９７文字（９５％信頼区間：－２．８７～０．９２文字）、本剤１６週群では－１．１４文字（９５％信頼区間：－２．９７～０．６９文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。また、ＥＴＤＲＳ視力表による６０週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、ＦＡＳ）は、次表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤１２週群では－０．８６文字（９５％信頼区間：－２．５７～０．８４文字）、本剤１６週群では－０．９２文字（９５％信頼区間：－２．５１～０．６６文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。なお、本剤１２週群では、７９．４％及び７７．８％の患者が１２週の投与間隔を、本剤１６週群では７６．６％及び７４．１％の患者が１６週の投与間隔を４８週目及び６０週目まで維持した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対照群本剤１２週群本剤１６週群４８週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（ＦＡＳ）※全集団７．０３±０．７４（３３６）６．０６±０．７７（３３５）５．８９±０．７２（３３８）日本人集団４．３０±２．５８（３３）６．１４±２．６３（３１）７．４９±１．４０（３３）６０週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（ＦＡＳ）※全集団７．２３±０．６８（３３６）６．３７±０．７４（３３５）６．３１±０．６６（３３８）日本人集団５．５８±２．０９（３３）５．８６±２．４９（３１）７．１７±１．１８（３３）４８週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（ＳＡＦ）全集団６．７±０．８（３３６）５．９±０．８（３３５）５．１±０．８（３３８）日本人集団６．９±０．２（３３）５．８±１．１（３１）４．９±０．７（３３）６０週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（ＳＡＦ）全集団８．５±１．３（３３６）６．９±１．１（３３５）６．０±１．１（３３７）日本人集団８．８±０．７（３３）６．７±１．４（３１）５．８±０．９（３３）（）内は評価例数※：ベースラインの最高矯正視力文字数を共変量、投与群、来院及び層別因子〔地域（日本、その他の地域）、ベースラインの最高矯正視力文字数（６０文字未満、６０文字以上）〕を固定効果とし、ベースラインの最高矯正視力文字数と来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む、反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）による解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＜＜図省略＞＞安全性は６０週目までのデータで評価した。本剤８ｍｇを投与された６７３例中９６例（１４．３％）に副作用（注射手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、眼圧上昇１１例（１．６％）、結膜出血９例（１．３％）、硝子体浮遊物８例（１．２％）であった。〈糖尿病黄斑浮腫〉１７．１．２国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＰＨＯＴＯＮ試験）糖尿病黄斑浮腫患者を対象に、本剤１２週群（本剤８ｍｇを４週ごとに３回硝子体内投与し、その後は１２週ごとに投与）、本剤１６週群（本剤８ｍｇを４週ごとに３回硝子体内投与し、その後は１６週ごとに投与）及び対照群（アフリベルセプト２ｍｇを４週ごとに５回硝子体内投与し、その後は８週ごとに投与）の３群による無作為化二重遮蔽第ＩＩ／ＩＩＩ相試験を実施した。本剤投与群は疾患活動性評価※に基づき投与間隔を最短８週ごとに短縮することが可能とされた（２年目は投与間隔の延長も可能とされた）。※：疾患活動性は、視力や形態学的所見の変化に基づき評価された。主要評価項目であるＥＴＤＲＳ視力表による４８週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、ＦＡＳ）は、次表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤１２週群では－０．５７文字（９５％信頼区間：－２．２６～１．１３文字）、本剤１６週群では－１．４４文字（９５％信頼区間：－３．２７～０．３９文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。また、ＥＴＤＲＳ視力表による６０週目における最高矯正視力のベースラインからの変化量（最小二乗平均値、ＦＡＳ）は、次表のとおりであった。対照群との群間差は、本剤１２週群では－０．８８文字（９５％信頼区間：－２．６７～０．９１文字）、本剤１６週群では－１．７６文字（９５％信頼区間：－３．７１～０．１９文字）であり、本剤投与群と対照群の群間差の９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群の対照群に対する非劣性が示された。なお、本剤１２週群では、９１．０％及び９０．３％の患者が１２週の投与間隔を、本剤１６週群では８９．１％及び８５．５％の患者が１６週の投与間隔を４８週目及び６０週目まで維持した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対照群本剤１２週群本剤１６週群４８週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（ＦＡＳ）※全集団８．６７±０．７３（１６７）８．１０±０．６１（３２８）７．２３±０．７１（１６３）日本人集団７．３７±１．７２（２０）７．０７±１．０７（３７）７．５４±１．４７（１７）６０週目での最高矯正視力文字数の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）（ＦＡＳ）※全集団９．４０±０．７７（１６７）８．５２±０．６３（３２８）７．６４±０．７５（１６３）日本人集団７．８５±１．８８（２０）８．６６±０．８９（３７）６．６９±１．７１（１７）４８週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（ＳＡＦ）全集団７．７±０．９８（１６７）５．７±０．９６（３２８）４．９±０．６１（１６３）日本人集団８．０±０．２２（２０）５．９±０．７０（３７）４．９±０．２４（１７）６０週目までの投与回数（平均値±標準偏差）（ＳＡＦ）全集団９．５±１．４２（１６７）６．６±１．２６（３２８）５．９±０．８２（１６３）日本人集団１０．０±０．２２（２０）６．９±０．８８（３７）５．９±０．４９（１７）（）内は評価例数※：ベースラインの最高矯正視力文字数を共変量、投与群、来院及び層別因子〔ベースライン時の網膜中心厚（４００μｍ未満、４００μｍ以上）、過去の糖尿病黄斑浮腫治療（あり、なし）及び地域（日本、その他の地域）〕を固定効果とし、ベースラインの最高矯正視力文字数と来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む、ＭＭＲＭによる解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＜＜図省略＞＞安全性は６０週目までのデータで評価した。本剤８ｍｇを投与された４９１例中５７例（１１．６％）に副作用（注射手技に起因する有害事象を含む）が認められた。主な副作用は、結膜出血１５例（３．１％）、硝子体浮遊物８例（１．６％）、眼痛８例（１．６％）、眼圧上昇７例（１．４％）であった。