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モディオダール錠１００ｍｇ
| 一般名 | モダフィニル錠 |
|---|---|
| YJコード | 1179047F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 316.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
次記疾患に伴う日中の過度の眠気：１）ナルコレプシー、２）特発性過眠症、３）持続陽圧呼吸（ＣＰＡＰ）療法等による気道閉塞に対する治療を実施中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤の投与は、睡眠障害に関する十分な知識と治療経験を有し、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、本剤による治療方法に関し精通した医師が行うこと〔１．警告の項参照〕。５．２．〈ナルコレプシー〉本剤の適用にあたっては、米国睡眠医学会が編纂した睡眠障害国際分類（ＩＣＳＤ－１、ＩＣＳＤ－２又はＩＣＳＤ－３）の診断基準を参考に他の睡眠障害と鑑別した上で、ナルコレプシーと診断された患者を対象とすること（また、終夜睡眠ポリグラフ検査（終夜ＰＳＧ）及び反復睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）等の客観的検査で確認した上で本剤の投与を判断すること）。５．３．〈ナルコレプシー〉本剤はカタプレキシー等の日中の過度の眠気以外のナルコレプシー症状に対する効果は認められていない。５．４．〈特発性過眠症〉本剤の適用にあたっては、米国睡眠医学会が編纂した睡眠障害国際分類（ＩＣＳＤ－１、ＩＣＳＤ－２又はＩＣＳＤ－３）の診断基準を参考に他の睡眠障害と鑑別した上で、特発性過眠症と診断された患者を対象とすること（また、終夜睡眠ポリグラフ検査（終夜ＰＳＧ）及び反復睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）等の客観的検査で確認した上で本剤の投与を判断すること）。５．５．〈閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉本剤の投与は、睡眠時無呼吸症候群の診断・治療に精通した医師と睡眠障害の診断・治療に精通した医師との連携のもとで行うこと。５．６．〈閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉本剤の適用にあたっては、閉塞性睡眠時無呼吸症候群と診断され、ＣＰＡＰ療法等の気道閉塞に対する治療が３ヵ月以上適切に行われているにもかかわらず、日中の過度の眠気が残存する患者に対し、眠気の原因となる他の疾患との鑑別診断を行った上で投与すること（なお、日中の過度の眠気については、反復睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）等の客観的検査で確認した上で本剤の投与を判断すること）。５．７．〈閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉本剤は日中の過度の眠気以外の閉塞性睡眠時無呼吸症候群の症状及び気道閉塞に対する効果は認められていない。
用法・用量
通常、成人にはモダフィニルとして１日１回２００ｍｇを朝に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日最大投与量は３００ｍｇまでとする。（用法及び用量に関連する注意）覚醒効果があるので、不眠に注意し、夕刻以後の服用は原則として避けさせること。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、本剤の適正使用推進策について十分に理解し、あらかじめ登録された医師・薬剤師のいる登録医療機関・薬局のもとでのみ行うとともに、それら薬局においては、調剤前に当該医師・医療機関を確認した上で調剤を行うこと〔５．１参照〕。（禁忌）２．１．重篤な不整脈のある患者［症状を悪化させるおそれがある］。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉眠気の程度によっては本剤の服用によっても覚醒レベルが正常に復さない可能性があるので、日中の眠気等の臨床症状について観察を十分に行い、必要に応じて自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように注意すること。８．２．〈効能共通〉動物実験（サル）より、精神依存の形成が示唆されており、連用により薬物依存が生じるおそれがある（観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意すること）〔９．１．５参照〕。８．３．〈効能共通〉うつ病又はその既往のない、躁病又はその既往のない、その他の精神系疾患又はその既往のない患者においても、幻覚、妄想、自殺念慮等の精神症状が報告されている（これらの症状があらわれた場合は本剤の投与中止を考慮すること）〔９．１．３参照〕。８．４．〈閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉閉塞性睡眠時無呼吸症候群の場合、本剤の効果は睡眠に代わるものではなく、適切な睡眠を確保する必要があることを患者に説明すること。８．５．〈閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉本剤投与にあたっては、ＣＰＡＰ療法等の気道閉塞に対する治療を継続し、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与継続の要否について定期的に検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。８．６．〈閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉高血圧、心血管疾患を合併していることが多いので、本剤投与前及び投与中は、心電図検査を実施するなど、合併症の状態を定期的に確認すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心障害＜重篤な不整脈を除く＞又はその既往歴のある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。９．１．３．うつ病、躁病、その他の精神系疾患又はその既往のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．３参照〕。９．１．４．てんかん又はその既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させるおそれがある。９．１．５．薬物依存、アルコール依存等の既往歴のある患者：観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意すること〔８．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：排泄が遅延するおそれがある〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害のある患者：低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（高い血中濃度が持続し副作用が発現するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ウサギの生殖発生毒性試験の高用量群（１８０ｍｇ／ｋｇ／日）において胎仔眼瞼開裂、胎仔前・後肢内側転回、胎仔指癒合が報告されている）。（授乳婦）授乳中の女性には本剤投与中は授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、モダフィニルが乳汁中に移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（クリアランスの低下及びＣｍａｘ、ＡＵＣが増加する）〔１６．６．３参照〕。（相互作用）本剤は、一部薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。また、本剤はＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９を阻害し、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ３Ａ４を誘導すると考えられている。１０．２．併用注意：１）．経口避妊薬（エチニルエストラジオール）、シクロスポリン、トリアゾラム〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤がこれらの主代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導するためと考えられる）］。２）．昇圧剤（ノルアドレナリン、アドレナリン）［昇圧剤の作用を増強するおそれがある（本剤の交感神経刺激作用によるものと考えられる）］。３）．ＭＡＯ阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）［ＭＡＯ阻害剤の作用を増強するおそれがある（本剤の交感神経刺激作用によるものと考えられる）］。４）．ワルファリン［ワルファリンの作用を増強するおそれがある（本剤がワルファリンの主代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ９を阻害するためと考えられる）］。５）．フェノバルビタール［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（フェノバルビタールがＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝が促進するためと考えられる）］。６）．ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝される薬剤（プロトンポンプ阻害剤等）［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｃ１９を阻害するためと考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与により、不眠症、中枢神経系症状（落ち着きのなさ、失見当識、錯乱、激越、不安、興奮、幻覚）、消化器系症状（悪心、下痢）、心血管系症状（頻脈、徐脈、高血圧、胸痛）が起こることがある。外国の市販後において過量服用による死亡例が報告されている。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保険給付上の注意）２５．１．投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は厚生労働省告示第４２号（平成３０年３月５日付）に基づき、投薬は１回３０日分を限度とされている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。１１．１．２．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．３．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：蕁麻疹、そう痒感、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、チアノーゼ等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（５％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）血管浮腫。２）．肝臓：（５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。３）．精神神経系：（５％以上）頭痛（２３．２％）、不眠、（５％未満）めまい、傾眠、いらいら感、カタプレキシー増悪、しびれ、神経過敏、振戦、ジスキネジー、不安、うつ状態、躁状態、（頻度不明）錯感覚、幻覚、妄想、攻撃性、興奮、思考異常。４）．循環器：（５％以上）動悸、（５％未満）血圧上昇、頻脈、胸痛。５）．消化器：（５％以上）口渇、（５％未満）食欲不振、胃部不快感、悪心・嘔吐、下痢、便秘、胃炎、腹痛、口内炎、食欲亢進、舌炎、鼓腸、（頻度不明）消化不良。６）．その他：（５％以上）体重減少、（５％未満）鼻咽頭炎、肩こり、発汗、発熱、倦怠感、トリグリセリド上昇、コレステロール上昇、白血球数減少、熱感、耳鳴、体重増加、背部痛、鼻炎、咳嗽、尿臭異常、（頻度不明）血管拡張（潮紅）、末梢性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序モダフィニルの詳細な作用機序は不明だが、次の知見が得られている。１８．１．１ラット、ネコ及びモルモットにおいて、視床下部及びその近傍における神経細胞の活性化、ＧＡＢＡの遊離抑制作用及びヒスタミン遊離作用が認められた。１８．１．２Ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてドパミン受容体に親和性を示さず、ドパミントランスポーターに対する親和性（Ｋｉ＝２．０５μＭ）も弱かった。しかしながら、ラットにおいて側坐核からのドパミン遊離作用が認められており、ＧＡＢＡ神経系を介した間接的な作用であることが示唆された。１８．２覚醒促進作用１８．２．１過眠症モデルであるナルコレプシー犬にモダフィニル５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇを静脈投与したとき、用量の増加に伴い覚醒時間が延長した。１８．２．２雄ラットにモダフィニル３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与したとき、用量の増加に伴って覚醒時間が延長した。また、作用消失時に代償性のノンレム睡眠は認められなかった。１８．２．３睡眠時呼吸障害モデル犬にモダフィニル１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与したとき、総睡眠時間は短縮し、覚醒時間が延長した。また、睡眠潜時が有意に延長した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈ナルコレプシー〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（１）プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験ナルコレプシー患者９５例を対象にモダフィニル２００ｍｇ又はプラセボを１日１回３週間投与した結果、有効性の主要評価項目である覚醒維持検査（ＭＷＴ）による平均睡眠潜時の投与前からの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群と比較してモダフィニル群で統計学的に有意な延長が認められた。また、副次的な評価項目である日中の過度の眠気（ＥＤＳ）の回数、総時間及びエプワース眠気尺度（ＥＳＳ）の合計スコアはプラセボ群と比較してモダフィニル群で有意な改善が認められた。副作用発現頻度はモダフィニル群で５７．８％（２６／４５例）、プラセボ群で４６．０％（２３／５０例）であり、モダフィニル群の主な副作用は頭痛３７．８％（１７／４５例）、動悸１３．３％（６／４５例）、口渇８．９％（４／４５例）、筋骨格硬直６．７％（３／４５例）であった。ＭＷＴ平均睡眠潜時の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＭＷＴ平均睡眠潜時ａ）ベースラインからの変化量ｂ、ｃ）プラセボとの対比較ｃ）ベースライン最終評価時差［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群（例数）４．６６±３．７６（ｎ＝５０）４．００±４．０１（ｎ＝４８）－０．７２±０．５３（ｎ＝４８）３．２２［１．６７、４．７７］＜０．００１モダフィニル群（例数）４．４５±３．２５（ｎ＝４５）６．８４±５．４４（ｎ＝４１）２．５０±０．５７（ｎ＝４１）ａ）平均値±標準偏差（分）ｂ）最小二乗平均値±標準誤差（分）ｃ）投与群を因子、ベースライン値を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）長期投与試験ナルコレプシー患者６３例を対象にモダフィニル１００～３００ｍｇを１日１回５２週間投与した結果、モダフィニルは日中の過度の眠気（ＥＤＳ）の回数、総時間及びエプワース眠気尺度（ＥＳＳ）の合計スコアを投与前に比し有意に改善し、その効果は５２週間にわたり維持された。副作用発現頻度は９０．５％（５７／６３例）であり、主な副作用は口渇３８．１％（２４／６３例）、頭痛２３．８％（１５／６３例）、不眠症、腹部不快感各９．５％（６／６３例）、傾眠７．９％（５／６３例）であった。〈特発性過眠症〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（１）プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験特発性過眠症患者７１例を対象にモダフィニル２００ｍｇ又はプラセボを１日１回３週間投与した結果、主要評価項目である覚醒維持検査（ＭＷＴ）平均睡眠潜時の投与前からの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群と比較してモダフィニル群で統計学的に有意な延長が認められた。また、副次的な評価項目である日本語版エプワース眠気尺度（ＪＥＳＳ）の合計スコアはプラセボ群と比較してモダフィニル群で有意な減少が認められ、また、全般改善度（ＣＧＩ‐Ｃ）の有効例（軽度改善以上）の割合はプラセボ群と比較してモダフィニル群で有意に高かった。副作用発現頻度はモダフィニル群で４７．１％（１６／３４例）、プラセボ群で１３．５％（５／３７例）であり、モダフィニル群の主な副作用は頭痛１７．６％（６／３４例）、口渇、悪心各８．８％（３／３４例）、食欲減退５．９％（２／３４例）であった。ＭＷＴ平均睡眠潜時の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＭＷＴ平均睡眠潜時ａ）ベースラインからの変化量ｂ、ｃ）プラセボとの対比較ｃ）ベースライン最終評価時差［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群（例数）７．９１±５．２９（ｎ＝３７）６．４６±５．３５（ｎ＝３７）－１．４２±０．６０（ｎ＝３７）５．０２［３．２６、６．７７］＜０．００１モダフィニル群（例数）８．０５±５．１１（ｎ＝３４）１１．３２±４．７１（ｎ＝３３）３．６０±０．６４（ｎ＝３３）ａ）平均値±標準偏差（分）ｂ）最小二乗平均値±標準誤差（分）ｃ）投与群を因子、ベースライン値を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）長期投与試験特発性過眠症患者５７例を対象にモダフィニル１００～３００ｍｇを１日１回５２週間投与した結果、日本語版エプワース眠気尺度（ＪＥＳＳ）の合計スコアは投与後１週より減少し、以降ほぼ一定に推移した。また、全般改善度（ＣＧＩ‐Ｃ）の有効率（軽度改善以上）は５２週時において１００．０％（４７／４７例）であった。副作用発現頻度は７７．２％（４４／５７例）であり、主な副作用は頭痛２９．８％（１７／５７例）、体重減少２８．１％（１６／５７例）、口渇１２．３％（７／５７例）、動悸１０．５％（６／５７例）、悪心８．８％（５／５７例）、初期不眠症、心拍数増加各７．０％（４／５７例）、倦怠感、不安、浮動性めまい、頻脈、食欲減退、血圧上昇各５．３％（３／５７例）であった。〈閉塞性睡眠時無呼吸症候群〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（１）プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験ＣＰＡＰ療法を３ヵ月以上実施しているにもかかわらず眠気が残存する（エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）合計スコア１１点以上）閉塞性睡眠時無呼吸症候群患者１１４例を対象に、モダフィニル２００ｍｇ又はプラセボを１日１回４週間投与した結果、主要評価項目であるエプワース眠気尺度（ＥＳＳ）の合計スコアの投与前からの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群と比較してモダフィニル群で統計学的に有意な減少が認められた。副作用発現頻度はモダフィニル群で３６．５％（１９／５２例）、プラセボ群で２２．６％（１４／６２例）であり、モダフィニル群の主な副作用は頭痛１１．５％（６／５２例）、不眠症、動悸各３．８％（２／５２例）であった。ＥＳＳ合計スコアの変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＥＳＳ合計スコアａ）ベースラインからの変化量ｂ、ｃ）プラセボとの対比較ｃ）ベースライン最終評価時差［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群（例数）１４．６０±３．１２（ｎ＝６２）１２．０８±３．９３（ｎ＝６２）－２．４４±０．５１（ｎ＝６２）－４．１７［－５．６６、－２．６９］＜０．００１モダフィニル群（例数）１４．２７±２．６７（ｎ＝５２）７．７５±４．５２（ｎ＝５２）－６．６１±０．５５（ｎ＝５２）ａ）平均値±標準偏差ｂ）最小二乗平均値±標準誤差ｃ）投与群を因子、ベースライン値を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）長期投与試験ＣＰＡＰ療法を実施中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群患者１１４例を対象にモダフィニル１００～３００ｍｇを１日１回５２週間投与した結果、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）の合計スコアの推移は次表のとおりであった。副作用発現頻度は５２．６％（６０／１１４例）であり、主な副作用は頭痛１６．７％（１９／１１４例）、動悸３．５％（４／１１４例）であった。ＥＳＳ合計スコアの推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期例数ＥＳＳ合計スコア変化量ベースライン１１４１４．７１±２．７５－１週１１４８．９４±４．６７－５．７７±５．１２４週１１２８．８４±４．２３－５．８８±４．７１１２週１０６８．０３±４．２７－６．７７±４．５１２４週１０３７．１１±４．０７－７．６７±４．３８５２週９７６．６６±３．８６－７．９６±４．２１最終評価時１１４７．１５±４．０６－７．５６±４．４５平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－