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ロナセン散２％
| 一般名 | ブロナンセリン散 |
|---|---|
| YJコード | 1179048B1025 |
| 剤型・規格 | 散剤・２％１ｇ |
| 薬価 | 434.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
統合失調症。（効能又は効果に関連する注意）本剤は、原則として１２歳以上の患者に使用すること〔９．７小児等の項参照〕。
用法・用量
通常、成人にはブロナンセリンとして１回４ｍｇ、１日２回食後経口投与より開始し、徐々に増量する。維持量として１日８～１６ｍｇを２回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日量は２４ｍｇを超えないこと。通常、小児にはブロナンセリンとして１回２ｍｇ、１日２回食後経口投与より開始し、徐々に増量する。維持量として１日８～１６ｍｇを２回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日量は１６ｍｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．小児において増量する場合には、１週間以上の間隔をあけて行うこと（１週間未満で増量した場合の安全性は確立していない（使用経験が少ない））。７．２．成人において、ブロナンセリン経皮吸収型製剤から本剤へ切り替える場合には、本剤の用法・用量に従って、１回４ｍｇ、１日２回食後経口投与より開始し、徐々に増量すること。成人において、本剤からブロナンセリン経皮吸収型製剤へ切り替える場合には、次の投与予定時刻に切り替え可能であるが、患者の状態を十分観察し、切り替えに際しては、ブロナンセリン経皮吸収型製剤の「臨床成績」の項を参考に用量を選択すること。なお、成人において、本剤とブロナンセリン経皮吸収型製剤を同時期に投与することにより過量投与にならないよう注意すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．昏睡状態の患者［昏睡状態が悪化するおそれがある］。２．２．バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強される］。２．３．アドレナリン投与中＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞の患者〔１０．１参照〕。２．４．イトラコナゾール投与中、ボリコナゾール投与中、ミコナゾール＜経口剤・口腔用剤・注射剤＞投与中、フルコナゾール投与中、ホスフルコナゾール投与中、ポサコナゾール投与中、リトナビル含有製剤投与中、ダルナビル投与中、アタザナビル投与中、ホスアンプレナビル投与中、エンシトレルビル投与中、コビシスタット含有製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。２．５．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。８．２．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．３．興奮悪化、誇大性悪化、敵意悪化等の陽性症状を悪化させる可能性があるので観察を十分に行い、悪化がみられた場合には他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと。８．４．本剤の投与により、高血糖悪化や糖尿病悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤の投与に際しては、あらかじめ高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至る副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導すること（特に糖尿病又はその既往歴あるいは糖尿病の危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと）〔９．１．５、１１．１．９参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者：一過性血圧降下があらわれることがある。９．１．２．パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者：錐体外路症状が悪化するおそれがある。９．１．３．てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させるおそれがある。９．１．４．自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．５．糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者：血糖値が上昇することがある〔８．４、１１．１．９参照〕。９．１．６．脱水を伴う身体的疲弊・栄養不良状態を伴う身体的疲弊等のある患者：悪性症候群が起こりやすい〔１１．１．１参照〕。９．１．７．不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている〔１１．１．７参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は１２歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しているので、血中濃度が上昇する可能性があり、錐体外路症状等の副作用があらわれやすい）。（相互作用）本剤は、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４．３参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．アドレナリン＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞＜ボスミン＞〔２．３参照〕［アドレナリンの作用を逆転させ重篤な血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β－受容体の刺激剤であり、本剤のα－受容体遮断作用により、β－受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４を強く阻害する薬剤（イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、ミコナゾール＜経口剤・口腔用剤・注射剤＞＜フロリード、オラビ＞、フルコナゾール＜ジフルカン＞、ホスフルコナゾール＜プロジフ＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、リトナビルを含む製剤＜ノービア、カレトラ、パキロビッド＞、ダルナビル＜プリジスタ＞、アタザナビル＜レイアタッツ＞、ホスアンプレナビル＜レクシヴァ＞、エンシトレルビル＜ゾコーバ＞、コビシスタットを含む製剤＜スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ＞）〔２．４、１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性があり、外国において、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用により本剤のＡＵＣが１７倍、Ｃｍａｘが１３倍に増加したとの報告がある）］。１０．２．併用注意：１）．アドレナリン含有歯科麻酔剤（リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤）［重篤な血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β－受容体の刺激剤であり、本剤のα－受容体遮断作用により、β－受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある）］。２）．中枢神経抑制剤、アルコール［相互に作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること（本剤及びこれらの薬剤等の中枢神経抑制作用による）］。３）．ドパミン作動薬（レボドパ製剤、ブロモクリプチン等）［相互に作用が減弱することがある（本剤はドパミン受容体遮断作用を有していることから、ドパミン作動性神経において、作用が拮抗することによる）］。４）．降圧薬［降圧作用が増強することがある（本剤及びこれらの薬剤の降圧作用による）］。５）．エリスロマイシン〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて減量するなど慎重に投与すること（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性があり、エリスロマイシンとの併用により本剤のＡＵＣが２．７倍、Ｃｍａｘが２．４倍に増加したとの報告がある）］。６）．グレープフルーツジュース〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて減量するなど慎重に投与すること（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性があり、グレープフルーツジュースとの併用により本剤のＡＵＣ、Ｃｍａｘが１．８倍に増加したとの報告がある）］。７）．ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジルチアゼム等）［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて減量するなど慎重に投与すること（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害するため、経口クリアランスが減少する可能性がある）］。８）．ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸誘導体、リファンピシン等）［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導するため、経口クリアランスが増加する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は食後投与により確認されているため、食後に服用するよう指導すること〔１６．１．２参照〕。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。１５．１．２．外国で実施された認知症に関連した精神病症状＜承認外効能・効果＞を有する高齢患者を対象とした１７の臨床試験において、類薬の非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が１．６～１．７倍高かったとの報告がある（なお、本剤との関連性については検討されておらず、明確ではない）、また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験（イヌ）で制吐作用が認められたため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある〔１１．１．３参照〕。１５．２．２．げっ歯類（マウス、ラット）に１０４週間経口投与したがん原性試験において、マウス（１ｍｇ／ｋｇ／日以上）で乳腺腫瘍、下垂体腫瘍、ラット（１ｍｇ／ｋｇ／日）で乳腺腫瘍の発生頻度の上昇が認められた。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．悪性症候群（５％未満）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）、なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある〔９．１．６参照〕。１１．１．２．遅発性ジスキネジア（５％未満）：長期投与により、口周部不随意運動等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること（なお、投与中止後も症状が持続することがある）。１１．１．３．麻痺性イレウス（頻度不明）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１５．２．１参照〕。１１．１．４．抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。１１．１．５．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．６．無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）。１１．１．７．肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．７参照〕。１１．１．８．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．９．高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）：高血糖悪化や糖尿病悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．４、９．１．５参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（５％未満）発疹、湿疹、そう痒。２）．循環器：（５％未満）血圧低下、起立性低血圧、血圧上昇、心電図異常（ＱＴ間隔延長、Ｔ波変化等）、頻脈、徐脈、不整脈、心室性期外収縮、上室性期外収縮、動悸、心拍数増加、心拍数減少。３）．錐体外路症状：（５％以上）パーキンソン症候群（振戦、筋強剛、流涎過多、寡動、運動緩慢、歩行障害、仮面様顔貌等）（３３．５％）、アカシジア（静坐不能）（２４．７％）、ジスキネジア（構音障害、嚥下障害、口周部不随意運動・四肢不随意運動等の不随意運動等）（１２．９％）、ジストニア（痙攣性斜頚、顔面攣縮・喉頭攣縮・頚部攣縮、眼球上転発作、後弓反張等）［症状があらわれた場合には必要に応じて減量又は抗パーキンソン薬の投与等、適切な処置を行うこと］。４）．肝臓：（５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇、肝機能異常、（頻度不明）脂肪肝。５）．眼：（５％未満）眼調節障害、霧視、羞明、（頻度不明）眼乾燥。６）．消化器：（５％以上）便秘、食欲不振、悪心、（５％未満）嘔吐、食欲亢進、下痢、上腹部痛、腹痛、胃不快感、腹部膨満感、口唇炎、（頻度不明）胃炎、胃腸炎。７）．内分泌：（５％以上）プロラクチン上昇（２１．３％）、（５％未満）月経異常、乳汁分泌、射精障害、女性化乳房、勃起不全。８）．泌尿器：（５％未満）排尿困難、尿閉、尿失禁、頻尿。９）．精神神経系：（５％以上）不眠（１９．６％）、眠気（１２．４％）、不安・焦燥感・易刺激性、めまい・ふらつき、頭重・頭痛、興奮、（５％未満）統合失調症の悪化、過鎮静、脱抑制、抑うつ、幻覚・幻聴、妄想、被害妄想、睡眠障害、行動異常、多動、自殺企図、脳波異常、躁状態、意識障害、異常感、しびれ感、会話障害、多弁、緊張、痙攣、（頻度不明）攻撃性、悪夢。１０）．血液：（５％未満）白血球増加、好中球増加、白血球減少、リンパ球減少、赤血球増加、貧血、赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、血小板増加、血小板減少、異型リンパ球出現。１１）．その他：（５％以上）倦怠感、口渇、脱力感、（５％未満）発汗、発熱、体重増加、体重減少、胸痛、咳嗽、過換気、鼻漏、鼻出血、多飲、顔面浮腫、嚥下性肺炎、低体温、ＣＫ上昇、トリグリセリド上昇、血中コレステロール上昇、血中インスリン上昇、血中リン脂質増加、血糖上昇、ＢＵＮ上昇、ＢＵＮ減少、血中総蛋白減少、血中カリウム上昇、血中カリウム減少、血中ナトリウム減少、尿中蛋白陽性、尿中ウロビリン陽性、尿糖陽性、尿潜血陽性、（頻度不明）浮腫、水中毒、脱毛、糖尿病、血糖低下、上気道感染、鼻咽頭炎、四肢痛。頻度不明にはブロナンセリン経皮吸収型製剤のみで認められた副作用を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｉｎｖｉｔｒｏ受容体結合試験において、ブロナンセリンはドパミンＤ２受容体サブファミリー（Ｄ２、Ｄ３）及びセロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体に対して親和性を示し、完全拮抗薬として作用した。主要代謝物であるＮ‐脱エチル体もドパミンＤ２受容体サブファミリー（Ｄ２、Ｄ３）及びセロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体に対して親和性を示したが、ドパミンＤ２受容体への親和性はブロナンセリンの約１／１０であった。Ｎ‐脱エチル体はセロトニン５‐ＨＴ２Ｃ受容体及び５‐ＨＴ６受容体に対しても親和性が認められた。また、ブロナンセリンはアドレナリンα１、ヒスタミンＨ１、ムスカリンＭ１及びＭ３等の受容体に対して主作用であるドパミンＤ２受容体サブファミリー（Ｄ２、Ｄ３）及びセロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体への親和性に比べて低い親和性を示し、Ｎ‐脱エチル体もアドレナリンα１、ヒスタミンＨ１、ムスカリンＭ１等の受容体に対する親和性は低かった。１８．２薬理作用動物実験において、次の薬理作用が認められている。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－作用の種類（動物種、投与経路）ＥＤあるいはＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）備考ブロナンセリンハロペリドール条件回避反応抑制作用単回投与（ラット、経口）反復投与（ラット、経口）ＥＤ５０：０．５５耐性なしＥＤ５０：０．６２耐性なし抗精神病効果と相関側坐核内ドパミン投与による運動過多の抑制作用（ラット、経口）ＥＤ：０．３～３ＥＤ：１、３ドパミン仮説に基づく統合失調症の病態モデルへの作用メタンフェタミン誘発前頭前皮質自発発火障害の改善作用（ラット、静脈内）ＥＤ：１－ドパミン仮説に基づく統合失調症の病態モデルへの作用メタンフェタミン誘発運動過多抑制作用（ラット、経口）ＥＤ５０：０．４４６ＥＤ５０：０．２８７陽性症状改善作用の指標フェンシクリジン誘発無動改善作用（マウス、経口）ＥＤ：０．３、１－陰性症状改善作用の指標アポモルヒネ誘発プレパルス抑制障害改善作用（ラット、経口）ＥＤ：０．３～３ＥＤ：１、３認知障害改善作用の指標カタレプシー惹起作用（ラット、経口）ＥＤ５０：１６．４ＥＤ５０：５．６３急性期錐体外路系副作用の指標ＳＫＦ３８３９３誘発異常口唇運動増強作用（ラット、経口）１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで作用なしＥＤ：３慢性期錐体外路系副作用の指標ＥＤ：作用用量、ＥＤ５０：５０％作用用量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（成人）成人統合失調症患者（１５歳以上）を対象にリスペリドンを対照薬とした二重盲検比較試験及び成人統合失調症患者（１６歳以上）を対象にハロペリドールを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。本剤（８～２４ｍｇ）又は対照薬（リスペリドン２～６ｍｇ又はハロペリドール４～１２ｍｇ）は１日２回に分けて朝食後及び夕食後に８週間経口投与した。最終評価時での陽性・陰性症状評価尺度（ＰｏｓｉｔｉｖｅａｎｄＮｅｇａｔｉｖｅＳｙｎｄｒｏｍｅＳｃａｌｅ；ＰＡＮＳＳ）の合計スコア変化量、改善率及び平均１日投与量は次のとおりであった。なお、リスペリドンとの比較試験ではＰＡＮＳＳ合計スコア変化量（許容差－７）、ハロペリドールとの比較試験では改善率（⊿＝１０％）を有効性主要評価項目として本剤と対照薬との非劣性を検証した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リスペリドンとの比較試験ハロペリドールとの比較試験本剤リスペリドン本剤ハロペリドールＰＡＮＳＳ合計スコア変化量ａ）（評価例数）－１１．１±１７．３（１５６）－１１．５±１７．４（１４４）－１０．０±１８．４（１１４）－７．８±１８．２（１１１）薬剤間の差の９５％信頼区間－４．４０～３．４８－２．６１～７．００改善率（中等度改善以上の例数／評価例数）５１．０％（７９／１５５）５６．６％（８１／１４３）６１．２％（７４／１２１）５１．３％（６０／１１７）薬剤間の差の９５％信頼区間－５．７～１６．９－２．７～２２．４平均１日投与量１６．３ｍｇ４．０ｍｇ１５．８ｍｇ８．１ｍｇａ）平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リスペリドンとの比較試験で、本剤投与群の副作用発現率は９４．９％（１４８／１５６例）、主な副作用は血中プロラクチン増加（４５．５％）、運動緩慢（３５．９％）、不眠症（３５．３％）、振戦（３０．８％）、アカシジア（２８．８％）等であった。ハロペリドールとの比較試験で、本剤投与群の副作用発現率は８２．２％（１０６／１２９例）、主な副作用は振戦（２７．９％）、アカシジア（２５．６％）等であった。１７．１．２国内長期投与試験（成人）成人統合失調症患者（１６歳以上）を対象に、後期第ＩＩ相臨床試験から継続した長期投与試験（１）、第ＩＩＩ相臨床試験として長期投与試験（２）及び長期投与試験（３）の３試験を実施した。各試験における改善率の推移、最終評価時の改善率及び平均１日投与量は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－長期投与試験（１）ｂ）長期投与試験（２）ｃ）長期投与試験（３）ｃ）改善率（中等度改善以上の例数／評価例数）０週ａ）３．９％（２／５１）２４．６％（１５／６１）２４．６％（７９／３２１）２８週後７５．９％（２２／２９）７５．０％（３６／４８）５１．９％（１３７／２６４）５２～５６週後７０．６％（１２／１７）８６．８％（３３／３８）５５．５％（８６／１５５）最終評価時６０．４％（２９／４８）６８．３％（４１／６０）４８．１％（１５３／３１８）平均最終１日投与量１４．４ｍｇ１２．８ｍｇ１３．０ｍｇａ）前治療抗精神病薬の改善率ｂ）１日２回経口投与、投与期間：後期第ＩＩ相臨床試験期間を含め６ヵ月以上１年２ヵ月未満ｃ）１日２回経口投与、投与期間：２６～５６週間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－長期投与試験（１）の副作用発現率は６５．４％（３４／５２例）、主な副作用はアカシジア（２８．８％）、不眠症（２５．０％）、振戦（１５．４％）、流涎過多（１３．５％）、傾眠（１３．５％）、筋骨格硬直（１１．５％）、便秘（１１．５％）、口渇（１１．５％）等であった。長期投与試験（２）の副作用発現率は７２．１％（４４／６１例）、主な副作用はアカシジア（３２．８％）、血中プロラクチン増加（２９．５％）、振戦（２１．３％）、不眠症（１８．０％）、傾眠（１４．８％）、口渇（１４．８％）、運動緩慢（１３．１％）等であった。長期投与試験（３）の副作用発現率は６８．５％（２２０／３２１例）、主な副作用は血中プロラクチン増加（１９．９％）、不眠症（１７．１％）、アカシジア（１６．８％）、振戦（１５．９％）、便秘（１２．８％）、傾眠（１１．５％）等であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（小児）小児統合失調症患者（１２～１８歳）を対象にプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤８ｍｇ、１６ｍｇ又はプラセボを１日２回に分けて朝食後及び夕食後に６週間経口投与したときの、ベースラインから投与６週後のＰＡＮＳＳ合計スコア変化量は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数ＰＡＮＳＳ合計スコアプラセボ群との比較ベースライン投与６週後におけるベースラインからの変化量ａ）群間差［９５％信頼区間］ｐ値ｂ）平均値±標準偏差最小二乗平均値±標準誤差プラセボ４７８９．８±１０．４１－１０．６±２．７８－－８ｍｇ５１８６．５±１３．５３－１５．３±２．７６－４．７［－１２．４９、３．０３］０．２３０１６ｍｇ５２８８．７±１３．８１－２０．５±２．７１－９．９［－１７．６１、－２．２５］０．０１２ａ）固定効果を投与群、評価時期、ベースライン値及び投与群と評価時期の交互作用を共変量とするＭＭＲＭによる解析を実施した。ｂ）第一段階として、プラセボ群と本剤併合群（本剤８ｍｇ群と１６ｍｇ群の併合群）の比較を有意水準両側５％で行い、有意差が認められた場合にのみ、第二段階として本剤各用量群とプラセボ群との対比較を有意水準両側５％で行うことで、検定の多重性を調整した。第一段階のプラセボ群と本剤併合群との比較におけるｐ値は０．０３２であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、１５歳未満の患者のベースラインのＰＡＮＳＳ合計スコア（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で８５．４±８．３５（１４例）、８ｍｇ群で８１．５±９．８７（１６例）、１６ｍｇ群で８６．９±１１．８０（１６例）（以降同順）、ベースラインから投与６週後のＰＡＮＳＳ合計スコア変化量※［最小二乗平均値（９５％信頼区間）］は、－５．１（－１５．１５、４．８８）、－８．０（－１７．５６、１．５１）、－２６．８（－３６．２３、－１７．４３）、プラセボ群との差［最小二乗平均値（９５％信頼区間）］は８ｍｇ群で－２．９（－１６．７３、１０．９５）、１６ｍｇ群で－２１．７（－３５．４２、－７．９７）であった。１５歳以上の患者のベースラインのＰＡＮＳＳ合計スコアは、９１．７±１０．７５（３３例）、８８．９±１４．４４（３５例）、８９．４±１４．７１（３６例）、ベースラインから投与６週後のＰＡＮＳＳ合計スコア変化量※は、－１３．３（－１９．７３、－６．７８）、－１８．５（－２５．０１、－１１．９２）、－１７．６（－２４．０６、－１１．１４）、プラセボ群との差は８ｍｇ群で－５．２（－１４．４２、４．０１）、１６ｍｇ群で－４．３（－１３．４９、４．８０）であった。※：固定効果を投与群、評価時期、ベースライン値及び投与群と評価時期の交互作用を共変量とするＭＭＲＭによる解析を実施した。本剤投与群の副作用発現率は８ｍｇ群で５４．９％（２８／５１例）、１６ｍｇ群で７５．５％（４０／５３例）であり、主な副作用はアカシジア（８ｍｇ群、１６ｍｇ群の順に以降同様、１３．７％、３２．１％）、傾眠（１３．７％、１７．０％）、高プロラクチン血症（９．８％、１７．０％）、血中プロラクチン増加（５．９％、１３．２％）、振戦（９．８％、９．４％）、ジストニア（２．０％、１１．３％）等であった。また、１５歳未満と小児患者全例で副作用発現率に差異は認められなかった。１７．１．４国内長期投与試験（小児）国内第ＩＩＩ相試験から移行した小児統合失調症患者を対象に非盲検継続長期投与試験を実施した。本剤４～２４ｍｇ注）を適宜増減して１日２回に分けて朝食後及び夕食後に５２週間経口投与したときの、長期試験のベースラインから投与５２週後までのＰＡＮＳＳ合計スコア変化量は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期例数ＰＡＮＳＳ合計スコアベースラインからの変化量長期試験のベースライン１０６６８．７±１６．０１－１２週後９５６２．０±１５．２６－５．６±１１．３４２８週後８１６０．３±１６．１２－６．７±１３．５１５２週後６３５６．１±１５．２９－９．７±１６．１８最終評価時（ＬＯＣＦ）ａ）１０５６２．９±１８．８２－６．０±１５．７７平均値±標準偏差ａ）ＬＯＣＦ：Ｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、１５歳未満（３０例）の患者の長期試験のベースラインのＰＡＮＳＳ合計スコア（平均値±標準偏差）は６７．３±１４．０６、ベースラインから最終評価時（ＬＯＣＦ）までのＰＡＮＳＳ合計スコア変化量（平均値±標準偏差）は－９．３±１１．５３であった。１５歳以上（７６例）の患者の長期試験のベースラインのＰＡＮＳＳ合計スコアは６９．２±１６．７８、ベースラインから最終評価時（ＬＯＣＦ）までのＰＡＮＳＳ合計スコア変化量は－４．７±１７．０７であった。副作用発現率は６５．１％（６９／１０６例）、主な副作用はアカシジア（１７．９％）、振戦（１６．０％）、ジストニア（１１．３％）、高プロラクチン血症（９．４％）、体重増加（９．４％）、血中プロラクチン増加（９．４％）、傾眠（９．４％）、便秘（５．７％）等であった。また、１５歳未満と小児患者全例で副作用発現率に差異は認められなかった。注）本剤の小児の承認用量は１日４ｍｇより開始し８～１６ｍｇである。