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ストラテラ内用液０．４％
| 一般名 | アトモキセチン塩酸塩液 |
|---|---|
| YJコード | 1179050S1022 |
| 剤型・規格 | 液剤・０．４％１ｍＬ |
| 薬価 | 80.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．６歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない〔９．７小児等の項、１７．１．１－１７．１．３参照〕。５．２．ＡＤ／ＨＤの診断は、米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ＊）等の標準的で確立した診断基準に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。＊）ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ。
用法・用量
〈１８歳未満の患者〉通常、１８歳未満の患者には、アトモキセチンとして１日０．５ｍｇ／ｋｇ（０．１２５ｍＬ／ｋｇ）より開始し、その後１日０．８ｍｇ／ｋｇ（０．２ｍＬ／ｋｇ）とし、さらに１日１．２ｍｇ／ｋｇ（０．３ｍＬ／ｋｇ）まで増量した後、１日１．２～１．８ｍｇ／ｋｇ（０．３～０．４５ｍＬ／ｋｇ）で維持する。ただし、増量は１週間以上の間隔をあけて行うこととし、いずれの投与量においても１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日量は１．８ｍｇ／ｋｇ（０．４５ｍＬ／ｋｇ）又は１２０ｍｇ（３０ｍＬ）のいずれか少ない量を超えないこと。〈１８歳以上の患者〉通常、１８歳以上の患者には、アトモキセチンとして１日４０ｍｇ（１０ｍＬ）より開始し、その後１日８０ｍｇ（２０ｍＬ）まで増量した後、１日８０～１２０ｍｇ（２０～３０ｍＬ）で維持する。ただし、１日８０ｍｇ（２０ｍＬ）までの増量は１週間以上、その後の増量は２週間以上の間隔をあけて行うこととし、いずれの投与量においても１日１回又は１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日量は１２０ｍｇ（３０ｍＬ）を超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤投与中の患者又は遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者（ＰｏｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）では、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすいおそれがあるため、投与に際しては忍容性に問題がない場合にのみ増量するなど、患者の状態を注意深く観察し、慎重に投与すること〔９．１．９、１０．２、１６．４．１、１６．４．２、１６．７．５参照〕。７．２．中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞の肝機能障害を有する患者においては、開始用量及び維持用量を通常の５０％に減量すること。また、重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害を有する患者においては、開始用量及び維持用量を通常の２５％に減量すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．ＭＡＯ阻害剤投与中（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）あるいはＭＡＯ阻害剤投与中止後２週間以内の患者〔１０．１参照〕。２．３．重篤な心血管障害のある患者［血圧又は心拍数を上昇させ、症状を悪化させるおそれがある］〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。２．４．褐色細胞腫又はパラガングリオーマ若しくはその既往歴のある患者［急激な血圧上昇及び急激な心拍数増加の報告がある］。２．５．閉塞隅角緑内障の患者［散瞳があらわれることがある］。（重要な基本的注意）８．１．本剤を投与する医師又は医療従事者は、投与前に患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対して、本剤の治療上の位置づけ及び本剤投与による副作用発現等のリスクについて十分な情報を提供するとともに適切な使用方法について指導すること。８．２．本剤を長期間投与する場合には、必要に応じて休薬期間を設定するなどして、定期的に有用性の再評価を実施すること。８．３．臨床試験で本剤投与中の小児患者において、自殺念慮や自殺関連行動が認められているため、本剤投与中の患者ではこれらの症状の発現について注意深く観察すること〔１５．１．１参照〕。８．４．攻撃性、敵意はＡＤ／ＨＤにおいてしばしば観察されるが、本剤の投与中にも攻撃性、敵意の発現や悪化が報告されているので、投与中は、攻撃的行動、敵意の発現又は悪化について観察すること〔１５．１．２参照〕。８．５．通常量の本剤を服用していた精神病性障害の既往歴がない患者や通常量の本剤を服用していた躁病の既往歴がない患者において、幻覚等の精神病性症状又は躁病症状が報告されているので、このような症状の発現を認めたら、本剤との関連の可能性を考慮すること（投与中止が適切な場合もある）。８．６．眠気、めまい等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．７．心血管系に対する影響を観察するため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に、血圧及び心拍数（脈拍数）を測定すること〔２．３、９．１．２－９．１．５、１５．１．３参照〕。８．８．本剤は血圧に影響又は心拍数に影響を与えることがあるので、本剤を心血管障害のある患者に投与する際は、循環器を専門とする医師に相談するなど、慎重に投与の可否を検討すること。また、患者の心疾患に関する病歴、突然死や重篤な心疾患に関する家族歴等から、心臓に重篤ではないが異常が認められる、若しくはその可能性が示唆される患者に対して本剤の投与を検討する場合には、投与開始前に心電図検査等により心血管系の状態を評価すること〔２．３、９．１．２－９．１．５、１５．１．３参照〕。８．９．小児において本剤の投与初期に体重増加抑制、成長遅延が報告されているため、本剤の投与中は小児患者の成長に注意し、身長や体重の増加が思わしくないときは減量又は投与の中断等を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．痙攣発作又はその既往歴のある患者：痙攣を起こすことがある。９．１．２．心疾患（ＱＴ延長を含む）又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。９．１．３．先天性ＱＴ延長症候群の患者又はＱＴ延長の家族歴のある患者：ＱＴ延長を起こすおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。９．１．４．高血圧又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。９．１．５．脳血管障害又はその既往歴のある患者：症状を悪化又は再発させるおそれがある〔８．７、８．８、１５．１．３参照〕。９．１．６．起立性低血圧の既往歴のある患者：本剤の投与による起立性低血圧の報告がある。９．１．７．精神系疾患（精神病性障害、双極性障害）のある患者：行動障害、思考障害又は躁病エピソードの症状が悪化するおそれがある。９．１．８．排尿困難のある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．９．遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者（ＰｏｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）〔７．１、１６．４．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔７．２、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）において胎盤通過性が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児、６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない〔５．１、１７．１．１－１７．１．３参照〕。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）本剤は、主に肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される〔１６．４．１参照〕。１０．１．併用禁忌：ＭＡＯ阻害剤（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．２参照〕［両薬剤の作用が増強されることがあるので、ＭＡＯ阻害剤の投与中止後に本剤を投与する場合には、２週間以上の間隔をあけ、また、本剤の投与中止後にＭＡＯ阻害剤を投与する場合は、２週間以上の間隔をあけること（脳内モノアミン濃度が高まる可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．サルブタモール硫酸塩＜静脈内投与等の全身性投与：吸入投与を除く＞〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［心拍数・血圧が上昇したとの報告があるので、注意して投与すること（心血管系への作用を増強する可能性がある）］。２）．β－受容体刺激剤＜サルブタモール硫酸塩を除く＞［これらの薬剤の心拍数・血圧上昇作用が増強するおそれがあるので、注意して投与すること（これらの薬剤の心血管系への作用を増強する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（パロキセチン塩酸塩水和物等）〔７．１、１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、経過を観察しながら時間をかけて本剤を増量すること（これらの薬剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。４）．昇圧作用を有する薬剤（ドパミン塩酸塩等）［これらの薬剤の血圧上昇作用が増強するおそれがあるので、注意して投与すること（これらの薬剤の血圧への作用に影響する可能性がある）］。５）．ノルアドレナリンに影響する薬剤（三環系抗うつ剤（イミプラミン塩酸塩等）、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、メチルフェニデート塩酸塩等）［これらの薬剤の作用が増強するおそれがあるので、注意して投与すること（これらの薬剤のノルアドレナリンへの作用を相加的又は相乗的に増強する可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時には、痙攣、ＱＴ延長、傾眠、興奮、運動亢進、異常行動、消化器症状、散瞳、頻脈、口渇、浮動性めまい、振戦及び血圧上昇等が認められている。また、本剤及び他剤を同時に過量投与した場合には、死亡例も報告されている。１３．２．処置過量投与時、本剤は蛋白結合率が高いため、透析は有効ではない。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意内服用にのみ使用させること。１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．本剤を希釈しないこと。本剤は瓶包装品のまま交付すること（やむを得ず本剤を小分けする場合は、本剤の専用容器を使用すること）。また、患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対し、本剤に添付されている使用説明書を渡し、服用方法を指導すること。１４．２．２．小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。１４．２．３．眼球刺激性があるため、内用液が眼球に付着した場合はすぐに水で洗浄し、医師に相談するよう指導すること。また、手やその他の付着した可能性のある箇所は、すぐ水で洗浄するよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（ＡＤ／ＨＤ患者における１１試験及び遺尿症患者における１試験の計１２試験）の併合解析において、プラセボ投与群に対してアトモキセチン投与群では投与初期の自殺念慮のリスクが大きかったとの報告がある（アトモキセチン投与群５／１３５７（０．３７％）、プラセボ投与群０／８５１（０％））。なお、これらの試験において既遂例は認められなかった。また、ＡＤ／ＨＤに併存する精神系疾患は自殺念慮、自殺行動のリスクの増加に関連しているとの外国の報告がある〔８．３参照〕。１５．１．２．外国の小児及び青少年を対象としたプラセボ対照短期試験（ＡＤ／ＨＤ患者における１１試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群２１／１３０８（１．６％）、プラセボ投与群９／８０６（１．１％）であった。日本及び外国の成人を対象としたプラセボ対照短期試験（ＡＤ／ＨＤ患者における９試験）の併合解析において、攻撃的行動、敵意の発現率はアトモキセチン投与群６／１６９７（０．３５％）、プラセボ投与群４／１５６０（０．２６％）であった〔８．４参照〕。１５．１．３．国内外の臨床試験データの併合解析において、小児及び成人の５．９～１１．６％に血圧上昇＜収縮期２０ｍｍＨｇ以上・拡張期１５ｍｍＨｇ以上＞又は心拍数増加＜２０ｂｐｍ以上＞が認められたとの報告がある〔２．３、８．７、８．８、９．１．２－９．１．５参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．幼若ラットにアトモキセチン１、１０及び５０ｍｇ／ｋｇを約７５日間反復投与したところ、１ｍｇ／ｋｇ以上でわずかな性成熟遅延、１０ｍｇ／ｋｇ以上で精巣上体尾部重量低下及び精巣上体中精子数減少が見られたが、性成熟後の生殖能や受胎能に影響はなかった。ラットで生じたこれらの変化は軽度であったが、そのときの血漿中濃度（ＡＵＣ）を臨床最大用量投与時（１．８ｍｇ／ｋｇ）のＡＵＣと比較すると１ｍｇ／ｋｇでは最大で０．２倍（ＣＹＰ２Ｄ６通常活性、ＥＭ）又は０．０２倍（ＣＹＰ２Ｄ６活性欠損、ＰＭ）、１０ｍｇ／ｋｇでは最大で１．９倍（ＥＭ）又は０．２倍（ＰＭ）であり、臨床用量での安全域は確保されていない。なお、外国の小児及び青少年患者において、第二次性徴に対する影響を調べた臨床試験ではアトモキセチン投与の性成熟に対する影響は示唆されなかった。１５．２．２．妊娠ウサギに器官形成期を通じてアトモキセチンを経口投与した３試験のうち１試験において、最高用量の１００ｍｇ／ｋｇで生存胎仔数減少、早期吸収胚増加、総頚動脈起始異常と鎖骨下動脈欠損の発現率の微増が認められたが、これらの変化は背景データの範囲内であった（この用量では軽度の体重増加抑制及び摂餌量低下等の母体毒性も認められており、このときのＡＵＣは臨床最大用量投与時（１．８ｍｇ／ｋｇ）のＡＵＣと比較すると２．６倍（ＥＭ）又は０．３倍（ＰＭ）であった）。なお、これらの所見が認められたのは３試験のうち１試験であり、アトモキセチン投与との関連性及びヒトへの外挿性は不明である。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害、黄疸、肝不全（いずれも頻度不明）：肝機能検査値上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある。１１．１．２．アナフィラキシー（頻度不明）：血管神経性浮腫、蕁麻疹等のアナフィラキシーがあらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（５％以上）悪心（３１．５％）、食欲減退（１９．９％）、腹痛、嘔吐、便秘、口渇、（１～５％未満）下痢、消化不良、口内乾燥、（頻度不明）鼓腸。２）．精神神経系：（５％以上）頭痛（１５．４％）、傾眠（１５．８％）、浮動性めまい、不眠症、（１～５％未満）体位性めまい、睡眠障害、易刺激性、不快気分、（１％未満）早朝覚醒型不眠症、気分変化、振戦、抑うつ気分、錯感覚、不安、感覚鈍麻、幻覚を含む感覚障害、うつ病、攻撃性、リビドー減退、チック、激越、落ち着きのなさ、（頻度不明）びくびく感。３）．過敏症：（１～５％未満）そう痒症、（１％未満）発疹、蕁麻疹。４）．循環器：（５％以上）動悸、（１～５％未満）頻脈、血圧上昇、心拍数増加、（１％未満）心電図ＱＴ延長、失神、（頻度不明）レイノー現象、潮紅。５）．皮膚：（１～５％未満）多汗症、（１％未満）皮膚炎。６）．泌尿・生殖器：（１～５％未満）排尿困難、勃起不全、不規則月経、（１％未満）生殖器痛、尿閉、月経困難症、射精障害、前立腺炎、頻尿、（頻度不明）持続勃起、勃起時疼痛、射精不能、精巣痛、オルガズム異常、尿意切迫。７）．その他：（５％以上）体重減少、（１～５％未満）胸痛、無力症、疲労、ほてり、悪寒、味覚異常、（１％未満）結膜炎、胸部不快感、末梢冷感、冷感、筋痙縮、（頻度不明）散瞳。副作用の発現頻度は小児はＬＹＢＤ試験、ＬＹＢＣ試験、ＬＹＤＡ試験に基づき、成人はＬＹＥＤ試験、ＬＹＥＨ試験、ＬＹＥＥ試験、ＬＹＥＫ試験に基づき算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序臨床における有用性には神経終末のノルアドレナリントランスポーターに対する選択的阻害作用が関与していることが可能性としては考えられるものの、明確な機序は不明である。１８．２薬理作用１８．２．１モノアミン取り込み阻害作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）アトモキセチンはラット脳シナプトソームへのノルアドレナリン取り込みを強力に阻害した（Ｋｉ：４．４７ｎＭ）。アトモキセチンのノルアドレナリン取り込み阻害作用はセロトニン及びドパミン取り込み阻害作用に比較して３０倍以上選択的であった。なお、アトモキセチンは各種神経伝達物質受容体にはほとんど親和性を示さなかった。１８．２．２モノアミン取り込み阻害作用（ｉｎｖｉｖｏ）アトモキセチンは神経毒によるノルアドレナリン枯渇を阻害したが（ＥＤ５０：２．５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、セロトニン枯渇に対してはほとんど作用を示さなかった。１８．２．３細胞外モノアミン濃度に及ぼす影響（ｉｎｖｉｖｏ）アトモキセチンは前頭前野におけるノルアドレナリン及びドパミンの細胞外濃度を有意に上昇させたが（０．３～３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、線条体や側坐核における細胞外ドパミン濃度には影響を及ぼさなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈小児ＡＤ／ＨＤ患者〉１７．１．１国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験小児ＡＤ／ＨＤ患者（６歳以上１８歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるＡＤＨＤＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）総スコアは次表のとおりであった。表１）ＡＤＨＤＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）のベースラインから最終観察時までの変化（ＬＹＢＣ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群Ｎベースライン最終観察時変化量差注１）９５％信頼区間注１）ｐ値注２）Ｗｉｌｌｉａｍｓ平均標準偏差平均標準偏差平均標準偏差信頼下限信頼上限プラセボ６１３２．３９．６２４．２１１．４－８．１７．１－－－－ＡＴＸ０．５注６）６２３２．３８．４２２．７１１．４－９．６９．１－１．５－４．３１．３－ＡＴＸ１．２５８３３．３８．７２２．５１０．３－１０．８６．８－２．５－５．４０．３０．０３７ＡＴＸ１．８６０３１．５７．８１９．８９．０－１１．６８．８－３．７－６．５－０．８０．０１０Ｎ：最大の解析対象集団の症例数ＡＴＸ：アトモキセチン（数値の単位：ｍｇ／ｋｇ／日）注１）差及び信頼区間は、ベースラインを共変量、投与群を要因とする共分散分析モデルを用いて投与群とプラセボとの対比較に基づき算出された。注２）ｐ値（片側）はＷｉｌｌｉａｍｓ検定に基づき算出された。注６）本剤の承認された用法・用量は、「小児：１日０．５ｍｇ／ｋｇ（０．１２５ｍＬ／ｋｇ）より開始し、その後１日０．８ｍｇ／ｋｇ（０．２ｍＬ／ｋｇ）とし、さらに１日１．２ｍｇ／ｋｇ（０．３ｍＬ／ｋｇ）まで増量した後、１日１．２～１．８ｍｇ／ｋｇ（０．３～０．４５ｍＬ／ｋｇ）で維持する。成人：１日４０ｍｇ（１０ｍＬ）より開始し、その後１日８０ｍｇ（２０ｍＬ）まで増量した後、１日８０～１２０ｍｇ（２０～３０ｍＬ）で維持する。」である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトモキセチンを投与された１８３例中９２例（５０．３％）に副作用が認められた。主な副作用（５％以上）は頭痛（１１．５％、２１／１８３例）、食欲減退（１１．５％、２１／１８３例）、傾眠（９．３％、１７／１８３例）、悪心（７．１％、１３／１８３例）であった。［５．１、９．７参照］１７．１．２国内第ＩＩＩ相長期継続投与試験小児ＡＤ／ＨＤ患者（６歳以上１８歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した小児患者を対象に実施した長期継続投与試験において、有効性の評価尺度であるＡＤＨＤＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）総スコアの推移は次表のとおりであった。表２）ＡＤＨＤＲＳ‐ＩＶ日本語版（医師用）総スコアの推移（ＬＹＤＡ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－期間（月）Ｎ平均標準偏差０２２８２２．２１０．４０．５２２１２１．７１０．２１２０４１９．７９．８３２０６１６．４９．６６１６９１４．８９．６１２１４６１２．７８．４２４１０４１０．７７．５３６６２１０．６８．１４８１１１２．５６．６Ｎ：最大の解析対象集団の症例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトモキセチンを投与された２２８例中１５５例（６８．０％）に副作用が認められる。主な副作用（１０％以上発現）は頭痛（１８．９％、４３／２２８例）、傾眠（１３．６％、３１／２２８例）、食欲減退（１１．０％、２５／２２８例）、腹痛（１０．５％、２４／２２８例）であった。［５．１、９．７参照］１７．１．３外国第ＩＩＩ相試験外国の小児ＡＤ／ＨＤ患者（８歳以上１８歳未満）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるＡＤＨＤＲＳ‐ＩＶ‐Ｐａｒｅｎｔ：Ｉｎｖ総スコアは次表のとおりであった。表３）ＡＤＨＤＲＳ‐ＩＶ‐Ｐａｒｅｎｔ：Ｉｎｖのベースラインから最終観察時までの変化（ＬＹＡＣ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群Ｎベースライン最終観察時変化量ｐ値注３）平均標準偏差平均標準偏差平均標準偏差プラセボ８３３８．３８．９３２．５１３．８－５．８１０．９－ＡＴＸ０．５注６）４３４０．２９．６３０．３１５．２－９．９１４．６－ＡＴＸ１．２８４３９．２９．２２５．５１３．８－１３．６１４．０＜０．００１ＡＴＸ１．８８２３９．７８．７２６．２１４．８－１３．５１４．５＜０．００１Ｎ：最大の解析対象集団の症例数ＡＴＸ：アトモキセチン（数値の単位：ｍｇ／ｋｇ／日）注３）ｐ値は、治験医師、投与群、ＣＹＰ２Ｄ６代謝能を要因、ベースラインを共変量とする共分散分析モデルの最小二乗平均を用いてプラセボとの対比較により算出し、Ｄｕｎｎｅｔｔの方法を用いて多重性を調整した。注６）本剤の承認された用法・用量は、「小児：１日０．５ｍｇ／ｋｇ（０．１２５ｍＬ／ｋｇ）より開始し、その後１日０．８ｍｇ／ｋｇ（０．２ｍＬ／ｋｇ）とし、さらに１日１．２ｍｇ／ｋｇ（０．３ｍＬ／ｋｇ）まで増量した後、１日１．２～１．８ｍｇ／ｋｇ（０．３～０．４５ｍＬ／ｋｇ）で維持する。成人：１日４０ｍｇ（１０ｍＬ）より開始し、その後１日８０ｍｇ（２０ｍＬ）まで増量した後、１日８０～１２０ｍｇ（２０～３０ｍＬ）で維持する。」である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトモキセチンを投与された２１１例中９８例（４６．４％）に副作用が認められた。主な副作用（５％以上）は頭痛（１４．７％、３１／２１１例）、食欲減退（８．５％、１８／２１１例）、傾眠（６．６％、１４／２１１例）、嘔吐（５．７％、１２／２１１例）であった。［５．１、９．７参照］〈成人ＡＤ／ＨＤ患者〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験成人ＡＤ／ＨＤ患者（１８歳以上）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験において、有効性の評価尺度であるＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶＡＤ／ＨＤ症状総スコアは次表のとおりであった。表４）ＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶＡＤ／ＨＤ症状総スコアのベースラインから最終観察時までの変化（ＬＹＥＥ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群Ｎベースライン最終観察時変化量差注４）９５％信頼区間注４）ｐ値注４）平均標準偏差平均標準偏差平均標準偏差信頼下限信頼上限プラセボ１９５３３．９７．５２５．１１１．２－８．８９．６－－－－ＡＴＸ１９１３３．２７．８１８．９１０．２－１４．３１０．４－５．７８－７．６６－３．９１＜０．００１Ｎ：最大の解析対象集団の症例数ＡＴＸ：アトモキセチン注４）ｐ値、差及び信頼区間は、投与群、国を要因、ベースラインを共変量とする共分散分析モデルに基づき算出された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトモキセチンを投与された１９３例中１４２例（７３．６％）に副作用が認められた。主な副作用（１０％以上）は悪心（４０．４％、７８／１９３例）、食欲減退（２２．８％、４４／１９３例）、傾眠（１５．０％、２９／１９３例）、口内乾燥（１０．４％、２０／１９３例）であった。１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相長期継続投与試験成人ＡＤ／ＨＤ患者（１８歳以上）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検群間比較試験を完了した患者を対象に実施した長期継続投与試験において、有効性の評価尺度であるＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶＡＤ／ＨＤ症状総スコアの推移は次表のとおりであった。表５）ＣＡＡＲＳ‐ｉｎｖ：ＳＶＡＤ／ＨＤ症状総スコアの推移（ＬＹＥＫ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－期間（月）Ｎ平均標準偏差０２１１２２．２１０．９０．５２１１２０．９１０．６１２０６１９．３９．９１．５２０３１７．９９．８２２００１６．７９．５３１９０１６．４９．３４１７５１５．４９．３５１７３１４．８９．１６１６３１５．０９．６７１５５１４．１９．０８１４９１３．５９．４９１４４１４．３９．５１０１４０１３．８９．４１１１３８１３．２９．３１２１３５１３．１９．５Ｎ：最大の解析対象集団の症例数ＬＹＥＫ試験の試験開始時点（ＬＹＥＥ試験での１０週間時点）を投与０ヵ月とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アトモキセチンを投与された２１１例中１３９例（６５．９％）に副作用が認められた。主な副作用（１０％以上）は悪心（４２．２％、８９／２１１例）、口渇（１２．８％、２７／２１１例）であった。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する作用ＣＹＰ２Ｄ６ＰＭ健康成人（１３１例）に、アトモキセチン２０ｍｇ、アトモキセチン６０ｍｇ、プラセボをそれぞれ１日２回反復経口投与注６）、モキシフロキサシン４００ｍｇ（陽性対照）単回経口投与の４期クロスオーバーのｔＱＴ試験を行った。血中アトモキセチン濃度の上昇に伴いわずかにＱＴｃＭ間隔（時点を一致させたベースラインからのＱＴ間隔変化量を応答変数、時間を一致させたベースラインからのＲＲ間隔変化量、時間、治療及び時間×治療を固定効果、被験者、被験者×時間及び被験者×治療を変量効果とする混合効果モデルにより算出した）の延長が認められたが、臨床使用で想定される最高血中濃度においてもアトモキセチンのＱＴｃ間隔に対する影響はプラセボと比較して臨床的に意義のある差ではなかった（外国人データ）。表６）ＱＴｃＭの時点を一致させたベースラインからの変化量の最小二乗平均値のプラセボとの差の最大値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量投与後時間（ｈｒ）プラセボとの差［９０％信頼区間］（ｍｓｅｃ）アトモキセチン２０ｍｇＢＩＤ２０．５［－１．２、２．２］アトモキセチン６０ｍｇＢＩＤ２４．２［２．５、６．０］モキシフロキサシン４００ｍｇ注５）４４．８［３．３、６．４］ＱＴｃＭ：統計モデルによる補正ＱＴ間隔注５）モキシフロキサシンの血漿中濃度は予想よりも低く、そのためにＱＴｃ間隔の延長も少なかった。ＱＴｃＦのモキシフロキサシンとプラセボとの差は、モキシフロキサシンの血漿中濃度と線形性があると報告されており、本試験の回帰直線の傾きは０．００３９５ｍｓｅｃ／（ｎｇ／ｍＬ）と、報告値の０．００３９ｍｓｅｃ／（ｎｇ／ｍＬ）と同程度であり、分析感度が保証された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注６）本剤の承認された用法・用量は、「小児：１日０．５ｍｇ／ｋｇ（０．１２５ｍＬ／ｋｇ）より開始し、その後１日０．８ｍｇ／ｋｇ（０．２ｍＬ／ｋｇ）とし、さらに１日１．２ｍｇ／ｋｇ（０．３ｍＬ／ｋｇ）まで増量した後、１日１．２～１．８ｍｇ／ｋｇ（０．３～０．４５ｍＬ／ｋｇ）で維持する。成人：１日４０ｍｇ（１０ｍＬ）より開始し、その後１日８０ｍｇ（２０ｍＬ）まで増量した後、１日８０～１２０ｍｇ（２０～３０ｍＬ）で維持する。」である。