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エビリファイ持続性水懸筋注用４００ｍｇ
| 一般名 | アリピプラゾール水和物筋注用 |
|---|---|
| YJコード | 1179410E2023 |
| 剤型・規格 | 散剤・４００ｍｇ１瓶（懸濁用液付） |
| 薬価 | 42573.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．統合失調症。２）．双極１型障害における気分エピソードの再発・再燃抑制。
用法・用量
通常、成人にはアリピプラゾールとして１回４００ｍｇを４週に１回臀部筋肉内又は三角筋内に投与する。なお、症状、忍容性に応じて１回量３００ｍｇに減量すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、初回投与後徐々に血漿中薬物濃度が上昇することから、初回投与後は２週間を目処に、次の投与量を参考に経口アリピプラゾール製剤の併用を継続するなどの適切な治療を行うこと。１）．切替え前の経口アリピプラゾール製剤の投与量＊６～１５ｍｇ／日：切替え後の経口アリピプラゾール製剤の投与量（２週間）６ｍｇ／日。２）．切替え前の経口アリピプラゾール製剤の投与量＊１８～２４ｍｇ／日：切替え後の経口アリピプラゾール製剤の投与量（２週間）１２ｍｇ／日。３）．切替え前の経口アリピプラゾール製剤の投与量＊３０ｍｇ／日：切替え後の経口アリピプラゾール製剤の投与量（２週間）１５ｍｇ／日。＊）統合失調症及び双極性障害における躁症状の改善の承認用法及び用量に従うこと。７．２．本剤とＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（キニジン、パロキセチン等）及び／又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）を併用する場合には、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、次を参考に減量等を考慮すること〔１０．２、１４．２．３、１６．７．１－１６．７．３参照〕。１）．本剤４００ｍｇ単剤投与に相当する用量：①．ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤のいずれかを併用する場合：本剤４００ｍｇ単剤投与に相当する減量後の本剤の用量は３００ｍｇ。②．ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤のいずれも併用する場合：本剤４００ｍｇ単剤投与に相当する減量後の本剤の用量は２００ｍｇ。２）．本剤３００ｍｇ単剤投与に相当する用量：①．ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤のいずれかを併用する場合：本剤３００ｍｇ単剤投与に相当する減量後の本剤の用量は２００ｍｇ。②．ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤のいずれも併用する場合：本剤３００ｍｇ単剤投与に相当する減量後の本剤の用量は１６０ｍｇ。
使用上の注意情報
（警告）１．１．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現するおそれがあるので、本剤投与中は高血糖の徴候・症状に注意し、特に、糖尿病又はその既往歴もしくは糖尿病の危険因子を有する患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与することとし、投与にあたっては、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔１．２、８．４、８．６、９．１．３、１１．１．６参照〕。１．２．投与にあたっては、あらかじめ前記副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の異常に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう指導すること〔１．１、８．４、８．６、９．１．３、１１．１．６参照〕。（禁忌）２．１．昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある］。２．２．バルビツール酸誘導体・麻酔剤等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強されるおそれがある］。２．３．アドレナリン投与中＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞、クロザピン投与中の患者〔１０．１参照〕。２．４．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤は持続性製剤であり、精神症状の再発及び再燃の予防を目的とする製剤であることから、急性期精神症状の治療や複数の抗精神病薬の併用を必要とするような不安定な精神症状の患者には用いないこと。また、本剤投与にあたっては次の点に留意すること。８．１．１．〈効能共通〉一度投与すると直ちに薬物を体外に排除する方法がないため、予め本剤投与の必要性について十分に検討し、副作用の予防、副作用発現時の処置、過量投与等について十分留意すること〔８．２、１１．副作用の項、１３．１、１３．２参照〕。８．１．２．〈効能共通〉過去にアリピプラゾールによる治療の経験がない場合には、まず経口アリピプラゾール製剤を投与し、忍容性を確認した後、本剤を投与すること。８．１．３．〈効能共通〉過去にアリピプラゾールによる治療の経験がある場合であっても、現在、経口アリピプラゾール製剤以外の抗精神病薬使用中の患者では、原則として、経口アリピプラゾール製剤に切り替え、症状が安定した後に本剤を投与すること。８．２．〈効能共通〉本剤は持続性製剤であることから、投与中止後も患者の症状を慎重に観察し、副作用等の発現に十分に注意すること〔８．１．１、１６．１．１、１６．１．２参照〕。８．３．〈効能共通〉眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．４．〈効能共通〉糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現するおそれがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の高血糖の徴候・症状に注意するとともに、糖尿病又はその既往歴もしくは糖尿病の危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔１．１、１．２、８．６、９．１．３、１１．１．６参照〕。８．５．〈効能共通〉低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔８．６、１１．１．７参照〕。８．６．〈効能共通〉本剤の投与に際し、あらかじめ糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用及び低血糖が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等）、低血糖症状（脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう、指導すること〔１．１、１．２、８．４、８．５、９．１．３、１１．１．６、１１．１．７参照〕。８．７．〈効能共通〉原疾患による可能性もあるが、本剤投与後に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれたとの報告があるので、衝動制御障害の症状について、あらかじめ患者及び家族等に十分に説明を行い、症状があらわれた場合には、医師に相談するよう指導すること（また、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察し、症状があらわれた場合には必要に応じて減量又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと）。８．８．〈効能共通〉本剤の投与により体重変動（体重増加、体重減少）を来すことがあるので、本剤投与中は体重の推移を注意深く観察し、体重の変動が認められた場合には原因精査（合併症の影響の有無等）を実施し、必要に応じて適切な処置を行うこと。８．９．〈効能共通〉他の抗精神病薬を既に投与しているなど血清プロラクチン濃度が高い場合に本剤を投与すると、血清プロラクチン濃度が低下し月経が再開することがあるので、月経過多、貧血、子宮内膜症などの発現に十分注意すること。８．１０．〈効能共通〉嚥下障害が発現するおそれがあるので、特に誤嚥性肺炎のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、慎重に経過を観察すること。８．１１．〈統合失調症〉興奮悪化、敵意悪化、誇大性悪化等の精神症状が悪化することがあるので、観察を十分に行い、悪化が見られた場合には他の治療方法に切り替えるなど適切な処置を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心・血管疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者：一過性血圧降下があらわれるおそれがある。９．１．２．てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させることがある。９．１．３．糖尿病又はその既往歴を有する患者、もしくは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者：血糖値が上昇することがある〔１．１、１．２、８．４、８．６、１１．１．６参照〕。９．１．４．自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．５．不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている〔１１．１．１０参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝障害を悪化させるおそれがある〔１１．１．１１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。なお、経口アリピプラゾール製剤の臨床試験において流産の報告がある。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（経口アリピプラゾール製剤においてヒトで乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）〔１６．６．３参照〕。（相互作用）本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６で代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．アドレナリン＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞＜ボスミン＞〔２．３参照〕［アドレナリンの作用を逆転させ血圧降下を起こすおそれがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される）］。２）．クロザピン＜クロザリル＞〔２．３参照〕［クロザピンは原則単剤で使用し、他の抗精神病薬とは併用しないこととされており、本剤は半減期が長いため、本剤が体内から消失するまでクロザピンを投与しないこと（本剤が血中から消失するまでに時間を要する）］。１０．２．併用注意：１）．アドレナリン含有歯科麻酔剤（リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤）［血圧降下を起こすおそれがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある）］。２）．中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体、麻酔剤等）［中枢神経抑制作用があるので、減量するなど注意すること（ともに中枢神経抑制作用を有する）］。３）．降圧剤［相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること（ともに降圧作用を有する）］。４）．抗コリン作用を有する薬剤［抗コリン作用を増強させることがあるので、減量するなど慎重に投与すること（ともに抗コリン作用を有する）］。５）．ドパミン作動薬（レボドパ製剤）［ドパミン作動作用を減弱するおそれがあるので、投与量を調節するなど慎重に投与すること（本剤はドパミン受容体遮断作用を有する）］。６）．アルコール（飲酒）［相互に中枢神経抑制作用を増強させることがある（ともに中枢神経抑制作用を有する）］。７）．ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤（キニジン、パロキセチン等）〔７．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ２Ｄ６を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。８）．ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）〔７．２、１６．７．３参照〕［本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。９）．肝代謝酵素誘導作用を有する薬剤（特にＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤）（カルバマゼピン、リファンピシン等）〔１６．７．５参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがある（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４の誘導により本剤の血中濃度が低下するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状外国の臨床試験及び市販後自発報告において、経口アリピプラゾール製剤を最高１２６０ｍｇまで偶発的又は企図的に急性過量投与された成人において嗜眠、傾眠、血圧上昇、頻脈、嘔吐等の症状が報告されている。また最高１９５ｍｇまで偶発的に服用した小児において、一過性意識消失、傾眠等の症状が発現した。本剤の外国の臨床試験において投与間隔内に２倍量（８００ｍｇ）まで成人に本剤を過量投与された報告があるが、経口剤と比較して特記すべき症状は報告されていない〔８．１．１参照〕。１３．２．処置過量投与時、血液透析は有用でないと考えられる（なお、他剤服用の可能性が考えられる場合はその影響にも留意すること）〔８．１．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤の使用にあたっては、［操作方法］を熟読すること。１４．１．２．添付の懸濁用液（日局注射用水）で懸濁すること（懸濁用液１．９ｍＬで懸濁すること）。１４．１．３．用時調製し、懸濁液が均質になるように３０秒間激しく振とうし、懸濁させること。１４．１．４．調製後直ちに投与し、やむを得ず直ちに投与できない場合は、バイアル内において室温で保存し、４時間以内に投与すること（ただし、その場合は投与前に６０秒間激しく振とうし、再懸濁させること）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．次に従った注射針を用いること。適切な血漿中濃度が得られないおそれがある。１）．臀部筋肉投与時；２２Ｇ（黒）、針の長さ１と１／２インチ（３８ｍｍ）の注射針を用いること（適切な血漿中濃度が得られないおそれがある）。２）．三角筋投与時：①．三角筋投与時；体重９０ｋｇ未満の場合：２３Ｇ（青）、針の長さ１インチ（２５ｍｍ）の注射針を用いること（適切な血漿中濃度が得られないおそれがある）。②．三角筋投与時；体重９０ｋｇ以上の場合：２２Ｇ（黒）、針の長さ１と１／２インチ（３８ｍｍ）の注射針を用いること（適切な血漿中濃度が得られないおそれがある）。１４．２．２．本剤は、臀部筋肉内又は三角筋内にのみ投与すること。静脈内には絶対に投与しないこと。１４．２．３．筋肉内注射にあたっては、次記の点に注意すること。（１）．注射部位は、臀部の外側上部又は三角筋のみとし、他の筋肉内には投与しないこと。（２）．注射部位は毎回左右交互とし、同一部位への反復注射は行わないこと。（３）．次に従いバイアル内の懸濁後の薬剤は投与量に応じて注射容量を採取し直ちに全量投与すること（また、バイアルからの採取は１回のみとし、残液は廃棄すること）〔７．２参照〕。１）．投与量１６０ｍｇ：注射容量０．８ｍＬ。２）．投与量２００ｍｇ：注射容量１．０ｍＬ。３）．投与量３００ｍｇ：注射容量１．５ｍＬ。４）．投与量４００ｍｇ：注射容量２．０ｍＬ。（４）．注射部位に疼痛、硬結等をみることがある。（５）．注射部位をもまないように患者に指示すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤による治療中原因不明の突然死が報告されている。１５．１．２．外国で実施された認知症に関連した精神病症状＜承認外効能・効果＞を有する高齢患者を対象とした１７の臨床試験において、経口アリピプラゾール製剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して、死亡率が１．６～１．７倍高かったとの報告があり、死因は様々であったが、心血管系（心不全、突然死等）又は感染症（肺炎等）による死亡が多かった。なお、経口アリピプラゾール製剤の３試験（計９３８例、認知症に関連した精神病症状を有する高齢＜平均８２．４歳；５６～９９歳＞）では、死亡及び脳血管障害（脳卒中、一過性脳虚血発作等）の発現率がプラセボと比較して高かった。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．げっ歯類（マウス、ラット）の経口投与によるがん原性試験において、乳腺腫瘍（雌マウス３ｍｇ／ｋｇ／日以上、雌ラット１０ｍｇ／ｋｇ／日）及び下垂体腫瘍（雌マウス３ｍｇ／ｋｇ／日以上）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍はげっ歯類では血中プロラクチンの上昇と関連した変化としてよく知られている。ラットのがん原性試験において、６０ｍｇ／ｋｇ／日（経口アリピプラゾール製剤の最高臨床推奨用量の１００倍に相当）雌の投与群で副腎皮質腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。１５．２．２．サルの反復経口投与試験において胆のう内沈渣（胆のう内沈渣泥状、胆砂、胆石）が４週間～５２週間試験の２５ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、肝臓に限局性肝結石症様病理組織所見が３９週間試験の５０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で報告されている。沈渣はアリピプラゾール由来の複数の代謝物がサル胆汁中で溶解度を超える濃度となり沈殿したものと考えられた。なお、これら代謝物のヒト胆汁中における濃度（１日目１５ｍｇ／日投与、その後６日間３０ｍｇ／日反復経口投与時）はサル胆汁中における濃度の５．６％以下であり、また、ヒト胆汁中における溶解度の５．４％以下であった。（操作方法）バイアルアダプター：包装が破損、汚損している場合や製品に破損等の異常が認められる場合は使用しないこと。注）本剤の懸濁には添付されている日局注射用水を使用すること。バイアルは単回使用とすること。１）．バイアル（本剤及び日局注射用水）からプラスチック製キャップを外し、ゴム栓を消毒用アルコール綿で消毒する。２）．シリンジに注射針を装着し、あらかじめ決められた量（日局注射用水１．９ｍＬ）の日局注射用水を吸引する。吸引後、バイアル内に残存した注射用水は廃棄すること。３）．本剤１バイアルに日局注射用水をゆっくりと注入する。注入後、バイアル内を常圧に戻すため、シリンジのプランジャーロッドをわずかに引き戻し空気を抜いた後に、バイアルから注射針・シリンジを外す。注射針・シリンジは適切に廃棄すること。４）．３０秒間バイアルを激しく上下に振り、懸濁液が均質になるよう調製する。懸濁後、直ちに投与せずにやむを得ず保存する場合は、室温で４時間以内とし、投与前に６０秒間バイアルを激しく上下に振り、再懸濁させること。５）．懸濁液の入ったバイアルのゴム栓を消毒用アルコール綿で消毒する。６）．バイアルアダプターの容器の蓋を剥がし、容器に入れたまま、投与に用いるシリンジを装着する。液漏れがおこらないように、シリンジを回してルアー接続部でロックし、バイアルアダプターとシリンジを確実に接続する。注）汚染防止のため、容器から取り出さないこと。注）汚染防止のため、バイアルアダプターは容器の外側をつかむこと。７）．シリンジを持ってバイアルアダプターを容器から取り出す。注）汚染防止のため、バイアルアダプターの内側には触れないこと。８）．水平な平面にバイアルを置き、手で支える。バイアルアダプターの外側をつかみ、バイアルに装着する。カチリと音がするまでバイアルのゴム栓にバイアルアダプターをしっかりと押し込む。９）．投与量に応じた注射容量（投与量１６０ｍｇは注射容量０．８ｍＬ、投与量２００ｍｇは注射容量１．０ｍＬ、投与量３００ｍｇは注射容量１．５ｍＬ、投与量４００ｍｇは注射容量２．０ｍＬ）の懸濁液をシリンジにゆっくりと吸引する。吸引後、バイアルアダプターからシリンジを外す。使用後はバイアルからバイアルアダプターを取り外さずに廃棄すること。１０）．シリンジに次に従い適切な注射針を装着する。液漏れが起こらないように、注射針を回してルアー接続部でロックし、注射針とシリンジを確実に接続する。①．臀部筋肉投与時；２２Ｇ（黒）、針の長さ１と１／２インチ（３８ｍｍ）。②．三角筋投与時；ａ．体重９０ｋｇ未満の場合：２３Ｇ（青）、針の長さ１インチ（２５ｍｍ）。ｂ．体重９０ｋｇ以上の場合：２２Ｇ（黒）、針の長さ１と１／２インチ（３８ｍｍ）。注射針のキャップをまっすぐ取り外す。注射針を上に向けた状態で、プランジャーロッドをゆっくり押し、シリンジ内の空気を抜く。本剤は懸濁液であるため、シリンジ内の空気を抜いた後、直ちに投与すること。選択した臀部筋肉内又は三角筋内に深く垂直に穿刺し、プランジャーロッドが止まるところまでゆっくりと押し込み、シリンジ内の懸濁液全量を確実に投与する。注射部位をもまないようにする。投与完了後、バイアル・バイアルアダプター、注射針・シリンジは適切に廃棄すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１．１参照〕。１１．１．重大な副作用１１．１．１．悪性症候群（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）、なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。１１．１．２．遅発性ジスキネジア（０．３％）：長期投与により、口周部不随意運動等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること（なお、投与中止後も症状が持続することがある）。１１．１．３．麻痺性イレウス（頻度不明）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止すること。１１．１．４．アナフィラキシー（頻度不明）。１１．１．５．横紋筋融解症（頻度不明）：ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に注意すること。１１．１．６．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）：本剤投与中は口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与などの適切な処置を行うこと（死亡に至るなどの致命的経過をたどることがある）〔１．１、１．２、８．４、８．６、９．１．３参照〕。１１．１．７．低血糖（０．３％）：脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．５、８．６参照〕。１１．１．８．痙攣（頻度不明）。１１．１．９．無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）。１１．１．１０．肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。１１．１．１１．肝機能障害（０．８％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（１～５％未満）不眠、めまい、傾眠、頭痛、不安、うつ病、勃起不全、（１％未満）睡眠障害、異常思考、躁病反応、神経過敏、錯乱、夢遊症、知覚減退、妄想、注意力障害、自殺企図、幻覚、激越（不安、焦燥、興奮）、気力低下、リビドー減退、錯感覚、嗜眠、鎮静、射精障害、性機能不全、吃音、（頻度不明）精神症状、悪夢、双極性障害、リビドー亢進、昏迷、攻撃的反応、拒食、独語、もやもや感、感情不安定、末梢神経障害、失神、神経症、譫妄、認知症、健忘、記憶障害、舌麻痺、片頭痛、顔面痙攣、持続勃起、パニック反応、びくびく感、衝動制御障害（病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等）、運動過多、精神的機能障害、感覚障害、眉間反射異常、広場恐怖症、無感情、気分動揺、異常行動、下肢静止不能症候群。２）．錐体外路症状：（５％以上）アカシジア、（１～５％未満）ジスキネジア、ジストニア（筋緊張異常）、振戦、寡動、筋強剛、流涎、（１％未満）眼球回転発作、眼球挙上、パーキンソン症候群、歩行異常、錐体外路障害、（頻度不明）構音障害、反射亢進、嚥下障害、からだのこわばり、筋緊張、口のもつれ、眼瞼下垂。３）．循環器：（１％未満）高血圧、心電図異常（期外収縮、ＱＴ延長、第一度房室ブロック等）、（頻度不明）低血圧、頻脈、心悸亢進、起立血圧異常、起立性低血圧、狭心症、徐脈。４）．消化器：（１～５％未満）悪心、下痢、便秘、食欲亢進、（１％未満）嘔吐、食欲不振、（頻度不明）腹痛、胃炎、口内炎、歯肉痛、舌障害、口唇炎、消化不良、びらん性胃炎、胃腸炎、腸炎、十二指腸炎、口唇腫脹、歯周病、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、膵炎、歯知覚過敏。５）．血液：（１％未満）血小板減少、白血球増多、白血球減少、好中球減少、貧血、（頻度不明）ヘモグロビン低下、ヘモグロビン上昇、好中球増多、赤血球減少、赤血球増多、リンパ球減少、リンパ球増多、ヘマトクリット値低下、ヘマトクリット値上昇、単球減少、単球増多、好酸球減少、好酸球増多、好塩基球減少、好塩基球増多、血小板増多。６）．内分泌：（１％未満）卵巣障害、月経異常、血中甲状腺刺激ホルモン増加、（頻度不明）プロラクチン低下、プロラクチン上昇。７）．肝臓：（１％未満）ＡＬＴ上昇、（頻度不明）ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ＬＤＨ低下、Ａｌ－Ｐ上昇、Ａｌ－Ｐ低下、総ビリルビン上昇、総ビリルビン低下、脂肪肝、肝炎、黄疸。８）．腎臓：（１％未満）ケトン尿、尿糖、（頻度不明）蛋白尿、尿沈渣異常、ＢＵＮ上昇、ＢＵＮ低下、クレアチニン上昇、尿比重上昇、尿比重低下、尿ウロビリノーゲン上昇、尿ビリルビン上昇、尿中ＮＡＧ上昇、血中尿素減少、血中尿酸減少、尿量減少。９）．泌尿器：（頻度不明）尿潜血、排尿障害、頻尿、膀胱炎、血尿、多尿、尿閉、尿失禁。１０）．過敏症：（１％未満）発疹、（頻度不明）湿疹、そう痒症、薬物過敏症、紅斑、光線過敏性反応、酒さ、血管浮腫、蕁麻疹。１１）．皮膚：（１％未満）皮膚炎、（頻度不明）皮膚真菌感染、皮膚乾燥、ざ瘡、皮膚剥脱、乾皮症、皮膚色素沈着障害、脂漏、男性型多毛症、脱毛。１２）．代謝異常：（１～５％未満）血中インスリン増加、高血糖、（１％未満）高尿酸血症、脂質代謝障害、コレステロール上昇、トリグリセライド上昇、ＣＫ上昇、ＨＤＬ－コレステロール低下、口渇、（頻度不明）コレステロール低下、ＨＤＬ－コレステロール上昇、高脂血症、リン脂質低下、多飲症、ＣＫ低下、水中毒、トリグリセライド低下、血中ブドウ糖変動。１３）．呼吸器：（頻度不明）鼻炎、気管支痙攣、気管支炎、咽喉頭症状、咽頭炎、しゃっくり、鼻乾燥、嚥下性肺炎、上気道感染、呼吸困難。１４）．眼：（１％未満）霧視、羞明、（頻度不明）視力障害、眼調節障害、眼乾燥、眼異常感、眼痛、眼のチカチカ、糖尿病性白内障、瞬目過多。１５）．注射部位：（５％以上）注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位硬結、（１～５％未満）注射部位腫脹、（１％未満）注射部位そう痒感、注射部位不快感、注射部位反応、（頻度不明）注射部位内出血、注射部位腫瘤。１６）．その他：（５％以上）体重増加、（１～５％未満）疲労、（１％未満）筋痙縮、末梢性浮腫、カリウム低下、顎痛、性器出血、乳頭痛、熱感、死亡、転倒、関節脱臼、歯牙破折、体重減少、筋痛、耳鳴、挫傷、尿路感染、（頻度不明）倦怠感、発熱、脱力感、胸痛、悪寒、気分不良、薬剤離脱症候群、顔面浮腫、低体温、疼痛、多汗、寝汗、肩こり、四肢痛、筋攣縮、四肢不快感、背部痛、関節痛、頚部痛、ほてり、末梢冷感、乳腺炎、膿瘍、外陰膣乾燥、流産、味覚異常、灼熱感、睡眠時驚愕、歯ぎしり、無オルガズム症、鼻出血、総蛋白上昇、総蛋白減少、グロブリン分画異常、ナトリウム上昇、ナトリウム低下、クロール上昇、クロール低下、Ａ／Ｇ上昇、Ａ／Ｇ低下、アルブミン上昇、アルブミン低下、カリウム上昇、握力低下、花粉症、関節炎、関節硬直、筋萎縮、脂肪腫、坐骨神経痛、大脳動脈狭窄。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アリピプラゾールは、ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト作用、ドパミンＤ３受容体部分アゴニスト作用、セロトニン５‐ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト作用及びセロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤である。明確な機序は不明であるが、これらの薬理作用が臨床における有用性に寄与しているものと考えられている。１８．２受容体親和性受容体結合試験で、組換え型ヒトドパミンＤ２、ヒトドパミンＤ３、ヒトセロトニン５‐ＨＴ１Ａ及びヒトセロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を示し、ヒトドパミンＤ４、ヒトセロトニン５‐ＨＴ２Ｃ、ヒトセロトニン５‐ＨＴ７、ラット大脳皮質α１‐アドレナリン及びヒトヒスタミンＨ１受容体に中程度の親和性を示した。ウシ線条体ムスカリンＭ１、ラット心臓ムスカリンＭ２及びモルモット回腸ムスカリンＭ３受容体に対する親和性は低かった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３ドパミンＤ２受容体部分アゴニスト作用ドパミンＤ２受容体に対して部分アゴニストとして作用した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。マウス及びラットにおいて、ドパミン作動性神経伝達が亢進した状態ではドパミンＤ２受容体に対してアンタゴニストとして作用し、ドパミン作動性神経伝達が低下した状態ではドパミンＤ２受容体に対してアゴニストとして作用した。１８．４ドパミンＤ３受容体部分アゴニスト作用ドパミンＤ３受容体に対して部分アゴニストとして作用した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．５セロトニン５‐ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト作用セロトニン５‐ＨＴ１Ａ受容体に対して部分アゴニストとして作用した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。マウス脳内のセロトニン代謝物５‐ヒドロキシインドール酢酸含量を減少させ、ラット縫線核のセロトニンニューロン発火を抑制した。１８．６セロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用ラットにおいてセロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体アゴニストにより誘発される行動変化を抑制した。また、セロトニンによるラットＰ１１細胞内Ｃａ２＋濃度の増加を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．７統合失調症諸症状に関連する動物モデルでの改善作用陽性症状の指標と考えられているラット条件回避反応を抑制し、不安症状の指標であると考えられているラットコンフリクト反応を抑制した。１８．８カタレプシー惹起作用マウス及びラットにおけるアポモルヒネ誘発常同行動抑制作用に対するカタレプシー惹起作用のＥＤ５０値の用量比は、クロルプロマジン及びハロペリドールより大きかった。１８．９血中プロラクチン濃度を調節する下垂体前葉ドパミンＤ２受容体に対する作用ラット下垂体前葉ドパミンＤ２受容体に対して部分アゴニストとして作用した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈統合失調症〉１７．１．１第ＩＩＩ相国際共同試験アリピプラゾール錠で症状の安定した統合失調症患者（４５５例、国内症例２３７例を含む）を対象に実施したアリピプラゾール錠に対する実薬対照二重盲検試験において、本剤４００ｍｇ（忍容性に応じて３００ｍｇ）を４週間に１回、５２週間臀部筋肉内に投与した。精神症状の非悪化／非再発率において本剤群の錠剤群に対する非劣性が検証された（表１７‐１）。また、精神症状の悪化／再発までの時間は添付文書の図１７‐１のとおりであった。表１７‐１カプラン・マイヤー法による２６週後の精神症状の非悪化／非再発率（二重盲検期）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群対象例数２６週後非悪化／非再発率（％）ａＳＥａ錠剤群に対する差９５％信頼区間本剤群２２８９５．０１．５０．３－３．９、４．５錠剤群２２７９４．７１．６ａ：カプラン・マイヤー法による２６週後（１８３日）の精神症状の非悪化／非再発率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐１精神症状の悪化／再発までの時間のカプラン・マイヤー曲線（二重盲検期）＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、本剤群で２２８例中１３０例（５７．０％）、錠剤群で２２７例中１１２例（４９．３％）であった。主な副作用は、本剤群では注射部位疼痛６２例（２７．２％）、注射部位紅斑３３例（１４．５％）、注射部位硬結２５例（１１．０％）、アカシジア１５例（６．６％）、体重増加１５例（６．６％）及び注射部位腫脹１５例（６．６％）、錠剤群で注射部位疼痛３９例（１７．２％）、注射部位紅斑２２例（９．７％）、アカシジア１３例（５．７％）及び体重増加１２例（５．３％）であった。〈双極Ｉ型障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉１７．１．２第ＩＩＩ相国際共同試験アリピプラゾール錠で気分症状の安定した最も新しいエピソードが躁病の双極Ｉ型障害患者（２６５例、国内症例１９例を含む）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検試験において、本剤４００ｍｇ（忍容性に応じて３００ｍｇ）を４週間に１回、５２週間臀部筋肉内に投与した。気分エピソード再発までの時間は、表１７‐２及び添付文書の図１７‐２に示すとおりであり、本剤群はプラセボ群と比較して有意に気分エピソード再発までの期間を延長した（ｐ＜０．０００１、ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）。表１７‐２カプラン・マイヤー法による気分エピソードの再発までの時間の解析結果（二重盲検期）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群対象例数再発率（％）再発までの時間中央値（日数）ハザード比ａ９５％信頼区間ｐ値ｂ本剤群１３２２６．５ＮＥ０．４５１０．２９９、０．６７８＜０．０００１プラセボ群１３３５１．１３０８ＮＥ＝算出不可ａ：ハザード比は、投与群を要因とするＣｏｘ比例ハザードモデルから算出した。ｂ：ｐ値は、ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定から算出した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐２気分エピソードの再発までの時間のカプラン・マイヤー曲線（二重盲検期）＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、本剤群で１３２例中８２例（６２．１％）、プラセボ群で１３３例中６７例（５０．４％）であった。主な副作用は、本剤群では体重増加３０例（２２．７％）、アカシジア２７例（２０．５％）、不安６例（４．５％）、傾眠５例（３．８％）、不眠症、落ち着きのなさ、疲労、うつ病及び食欲亢進が各４例（３．０％）、プラセボ群で体重増加２１例（１５．８％）、アカシジア１７例（１２．８％）、不眠症６例（４．５％）、落ち着きのなさ５例（３．８％）、疲労、体重減少及び躁病が各４例（３．０％）であった。１７．１．３長期投与試験第ＩＩＩ相国際共同試験を完了した患者（継続例）及びアリピプラゾール錠で気分症状の安定した新たな双極Ｉ型障害患者（新規例）（計４６４例、国内症例７５例を含む）を対象に実施した非盲検長期投与試験において、本剤４００ｍｇ（忍容性に応じて３００ｍｇ）を４週間に１回、最大５２週間臀部筋肉内に投与した。６２．７％（２９１／４６４例）の患者が最大５２週間の投与を完了した。本剤投与による維持治療期においてベースライン時から最終来院時まで気分症状の安定状態を維持していた患者の割合は８８．９％（４０９／４６０例）であった（表１７‐３）。表１７‐３気分症状の安定基準を満たした患者の割合（本剤維持治療期）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－時期新規例（３７９例）継続例（８５例）計（４６４例）対象例数例数（％）対象例数例数（％）対象例数例数（％）ベースライン３７９３７９（１００．０）８４８４（１００．０）４６３４６３（１００．０）最終来院時３７６３２７（８７．０）８４８２（９７．６）４６０４０９（８８．９）対象例数＝該当時期に評価された被験者数例数＝安定状態を維持していた被験者数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与による維持治療期の副作用発現頻度は、４６４例中２６３例（５６．７％）であった。主な副作用は、アカシジア６８例（１４．７％）、体重増加５５例（１１．９％）、注射部位疼痛３２例（６．９％）、不眠症３１例（６．７％）及び振戦２５例（５．４％）であった。