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ゼヴァリンインジウム（１１１Ｉｎ）静注用セット
| 一般名 | インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 4300450G1027 |
| 剤型・規格 | キット類・１セット |
| 薬価 | 1872232.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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軽度アルツハイマー病への抗Aβ抗体、第III相試験の結果／NEJM
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添付文書
効能・効果
イブリツモマブチウキセタン＜遺伝子組換え＞の集積部位の確認。＜効能・効果に関連する使用上の注意＞インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）は、イットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）の集積部位を確認するものであり、腫瘍に対する有効性は得られない。
用法・用量
本セットの注射液調製用無菌バイアルに適量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液と塩化インジウム（１１１Ｉｎ）溶液（イブリツモマブチウキセタン用）１４５ＭＢｑを入れ、これにイブリツモマブチウキセタン溶液１．０ｍＬを加えて混和し、適量の注射液調製用緩衝液を加えてインジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液とする。リツキシマブ（遺伝子組換え）を点滴静注後、速やかに、インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）として１３０ＭＢｑを、静脈内に１０分間かけて投与する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞１．ゼヴァリンイットリウム（９０Ｙ）静注用セットを用いた治療における本品の使用は、通常、次のスケジュールで実施する。１）．１日目：リツキシマブ（遺伝子組換え）２５０ｍｇ／㎡を点滴静注し、点滴終了後４時間以内に、インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液として１３０ＭＢｑを静脈内に１０分間かけて１回投与する。２）．３～４日目：インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与の４８～７２時間後にガンマカメラによる撮像を行い、イットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与の適切性を確認する。適切性の評価が不確定な場合は、１日以上の間隔をあけて追加撮像を実施し、再度適切性の検討を実施する。３）．７～９日目：リツキシマブ（遺伝子組換え）２５０ｍｇ／㎡を点滴静注し、点滴終了後４時間以内にイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を静脈内に１０分間かけて１回投与する。２．標識率が９５％未満のインジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液は使用しない［有効性及び安全性は確立していない］。３．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液の投与に際しては、次の事項に留意する。１）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液の投与量は、適切に校正された放射線測定器にて、投与の直前に確認する。２）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液の投与は０．２２ミクロン径の静注フィルター（蛋白低吸着性）を介して１０分間かけて静注し、その後、１０ｍＬ以上の生理食塩液を同じ注射筒及び静注ラインを通じて静注する。急速静注はしない。４．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与４８～７２時間後の撮像にて、次のいずれかの所見が認められた場合は、異常な生体内分布とみなす。異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与しない。１）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与４８～７２時間後の撮像にて、顕著な骨髄へのびまん性の取り込みが認められた（長管骨及び肋骨の明瞭な描出を特徴とする骨シンチグラムにおけるスーパースキャンに類似した画像）場合は、異常な生体内分布とみなす（異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与しない）。２）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与４８～７２時間後の撮像にて、網内系への取り込みを示す肝臓及び脾臓及び骨髄への強い局在化が認められた場合は、異常な生体内分布とみなす（異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与しない）。３）．次のような、腫瘍の浸潤がみられない正常臓器への取り込みの増強が認められる。（１）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与４８～７２時間後の撮像にて、肝臓よりも強い正常肺へのびまん性の取り込みが認められた場合は、異常な生体内分布とみなす（異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与しない）。（２）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与４８～７２時間後の撮像にて、後面像で肝臓よりも強い腎臓への取り込みが認められた場合は、異常な生体内分布とみなす（異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与しない）。（３）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与４８～７２時間後の撮像にて、肝臓よりも強い正常腸管への取り込みが認められた（経時的変化がみられないもの）場合は、異常な生体内分布とみなす（異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与しない）。
使用上の注意情報
（警告）１．本品の使用においては、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療及び放射線治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本品の使用が適切と判断される症例のみに行う。また、投与開始に先立ち、患者又はその家族に本品を使用する意義及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始する。２．本品の使用にあたっては、添付文書を熟読する。なお、リツキシマブ（遺伝子組換え）及びゼヴァリンイットリウム（９０Ｙ）静注用セットの添付文書についても熟読する。（禁忌）１．本品の成分に対する重篤な過敏症、マウス蛋白質由来製品に対する重篤な過敏症又はリツキシマブ＜遺伝子組換え＞に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性。（慎重投与）１．骨髄のリンパ腫浸潤率が２５％以上の患者［血液毒性が強く現れる恐れがある］。２．骨髄機能低下のある患者［血液毒性が強く現れる恐れがある。なお、好中球数１２００／ｍｍ３未満又は血小板数１０００００／ｍｍ３未満の患者における投与経験はない］。３．感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者［免疫抑制作用により病態を悪化させる恐れがある］。４．骨髄移植や末梢血幹細胞移植などの造血幹細胞移植治療を受けた患者、骨髄の２５％以上に外部放射線照射を受けた患者［骨髄機能をより強く抑制する恐れがある］。５．抗凝固剤投与中又は抗血栓剤投与中の患者、出血又は出血傾向のある患者［出血又は出血の増悪が現れる恐れがある］。６．マウス蛋白質由来製品投与歴のある患者［ヒト抗マウス抗体による過敏反応がおこる恐れがある］。７．薬物過敏症の既往歴のある患者。８．アレルギー素因のある患者。（重要な基本的注意）１．本品投与後に、汎血球減少症、白血球減少症、血小板減少症、好中球減少症、貧血が現れることがあるので、頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察する。２．妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場合には、投与後１２カ月間は避妊させる［イットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与後、精巣で有意に高い放射線量が検出されている］。（相互作用）併用注意：１．生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（Ｂリンパ球傷害作用により発病する恐れがある）］。２．不活化ワクチン［ワクチンの効果を減弱させる恐れがある（Ｂリンパ球傷害作用によりワクチンに対する免疫が得られない恐れがある）］。３．免疫抑制剤［発熱などの感染症＜細菌及びウイルスなど＞に基づく症状が発現した場合は適切な処置を行う（過度の免疫抑制作用による感染症誘発の恐れがある）］。（高齢者への投与）一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しない［イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）を用いた動物での生殖・催奇形性試験は実施されていないが、ヒトＩｇＧは胎盤関門を通過することが知られている］。２．授乳中の投与に関する安全性は確立していないので、授乳婦に投与する場合には授乳を中止させる［ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが知られている］。（小児等への投与）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない［使用経験がない］。（適用上の注意）１．調製時：１）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液の調製：（１）．準備：本品は、標識作業を開始する前に常温にもどし、全てのバイアルのゴム栓をアルコール又は適切な消毒液を含む脱脂綿等で拭く。減衰表（添付文書の減衰表）及び表示された検定日時における放射能から、塩化インジウム（１１１Ｉｎ）溶液（イブリツモマブチウキセタン用）の放射能濃度（ＭＢｑ／ｍＬ）を算出し、１４５ＭＢｑとなる溶液量を求める。（２）．ステップ１：適切な容量の注射筒を用い、ステップ２で使用する塩化インジウム（１１１Ｉｎ）溶液（イブリツモマブチウキセタン用）量の１．２倍量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液を分取し、注射液調製用無菌バイアルのバイアル壁に静かにつたわせ分注する。（３）．ステップ２：遮蔽された１ｍＬ用注射筒を用い、１４５ＭＢｑの塩化インジウム（１１１Ｉｎ）溶液（イブリツモマブチウキセタン用）を遮蔽された注射液調製用無菌バイアルに分注し、泡立てたり攪拌しないよう静かに混和する。（４）．ステップ３：２．５ｍＬ用注射筒を用い、イブリツモマブチウキセタン溶液１．０ｍＬを分取し、注射液調製用無菌バイアルに分注し、泡立てたり攪拌しないよう静かに混和した後、３０分間放置する。（５）．ステップ４：ステップ１～３で加えた注射液調製用酢酸ナトリウム溶液、塩化インジウム（１１１Ｉｎ）溶液（イブリツモマブチウキセタン用）及びイブリツモマブチウキセタン溶液の液量の合計を１０ｍＬから引いた値を注射液調製用緩衝液の液量とする。１０ｍＬ用注射筒を用い、計算された液量の注射液調製用緩衝液を分取し、注射液調製用無菌バイアルに注入し、泡立てたりしないよう静かに転倒混和する。患者に投与するまで２～８℃にて保存する。２）．標識率の算出（添付文書の図１標識率の算出方法参照）：本品の標識調製後、次の手順にて標識率を算出し、標識率が９５％未満である場合には投与しない。（１）．ステップ１：本品用の薄層板（ＢｉｏｄｅｘＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ社製：Ｔｅｃ－Ｃｏｎｔｒｏｌ）を準備する。展開溶媒（０．９％ＮａＣｌ溶液）適量を展開用バイアルに分注する。（２）．ステップ２：室温下、１ｍＬ用注射筒を用いてインジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を少量分取し、１～１００倍に適宜希釈する。希釈したインジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液約３μＬを３枚の薄層板の原点（薄層板の下端から１ｃｍ）にスポットする。（３）．ステップ３：スポットが溶媒に接触しないよう注意しながら、展開用バイアルに薄層板を入れ、溶媒先端位置（薄層板の下端から５ｃｍ）まで溶媒を展開する。展開中は薄層板が展開用バイアルの内壁に接触しないよう注意する。（４）．ステップ４：展開後、薄層板を切断位置（薄層板の下端から３ｃｍ）で切断する。分離された薄層板Ｎｏ．１（下側）と薄層板Ｎｏ．２（上側）を各々測定用チューブに入れ、ガンマカウンターなど適切な放射線測定機器（測定エネルギー範囲：例えば１４０～５５０ｋｅＶ）により１分間のカウント数を計測する。（５）．ステップ５：得られたカウント数から次の式を用いて標識率を算出し、３枚の平均値として９５％以上の値が得られた場合に適合とする。標識率が９５％未満の場合には再度測定を行う。再測定の結果、標識率が９５％未満の場合には投与に用いない。標識率（％）＝［薄層板Ｎｏ．１のカウント数÷（薄層板Ｎｏ．１のカウント数＋薄層板Ｎｏ．２のカウント数）］×１００２．投与時：１）．インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液は、標識調製後直ちに使用しない場合は２～８℃にて保存し、１２時間以内に使用する。２）．他剤との混注はしない。３）．血管外に漏出させないよう注意する。血管外漏出の症状が見られた場合には、直ちに投与を中止する。（その他の注意）１．本品を投与された再発非ホジキンリンパ腫又は難治性非ホジキンリンパ腫患者に、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群が認められたとの報告がある。また、化学療法に奏効後の濾胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象に観察期間７年間として実施された海外の無作為化比較臨床試験において、悪性腫瘍（急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び固形癌）が、本品を地固め療法として投与された患者では１４．７％（３０／２０４例）、比較対照とされた無治療の患者では６．８％（１４／２０５例）に認められたとの報告がある。２．イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）投与後にヒト抗マウス抗体が認められることがあるので、インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液及びイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与後にマウス抗体又はキメラ抗体を使用する場合には、過敏反応に注意する。３．本品は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知（患者退出等を含む）等を遵守し、適正に使用する。（保管上の注意）凍結を避け冷所（２－８℃）に遮光保存。
副作用
インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液及びイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与した国内臨床試験において、副作用は安全性評価症例５５例中５３例に認められた。主な副作用は、倦怠感１３例（２３．６％）、頭痛１１例（２０．０％）、便秘、口内炎、発熱それぞれ１０例（１８．２％）、悪心９例（１６．４％）、下痢、食欲不振それぞれ７例（１２．７％）、胃不快感、皮下出血、鼻咽頭炎それぞれ６例（１０．９％）などであった。主な臨床検査値異常はリンパ球数減少、好中球数減少、血小板数減少、白血球数減少それぞれ４７例（８５．５％）、ヘモグロビン減少３８例（６９．１％）、ヘマトクリット減少３７例（６７．３％）、赤血球数減少３５例（６３．６％）、血中乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）増加１５例（２７．３％）、血中ビリルビン増加１２例（２１．８％）、アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）増加８例（１４．５％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）増加、尿中血陽性それぞれ７例（１２．７％）等であった（承認時）。１．重大な副作用１）．骨髄抑制（頻度不明）：汎血球減少症、白血球減少症、血小板減少症、好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）、リンパ球減少症、赤血球減少症、貧血が現れる又は汎血球減少症増悪、白血球減少症増悪、血小板減少症増悪、好中球減少症増悪（発熱性好中球減少症増悪を含む）、リンパ球減少症増悪、赤血球減少症増悪、貧血増悪することがあるので、治療後は頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合にはＧ－ＣＳＦ製剤投与や輸血など適切な処置を行う（なお、国内試験結果より、血球減少は遅延性であり、約２カ月後に最低値となり、１～３週間で軽快する）。２）．重篤な皮膚障害（頻度不明）：紅皮症（剥脱性皮膚炎）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、天疱瘡様症状、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）などの重篤な皮膚粘膜反応が発現することがあるので、紅斑、水疱、そう痒、粘膜疹などが現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。３）．感染症（頻度不明）：敗血症、肺炎等の重篤な感染症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。２．その他の副作用：次記の副作用が現れることがあるので、このような場合には適切な処置を行う。１）．精神神経系：（５％以上）頭痛、浮動性眩暈、不眠症、（頻度不明）不安。２）．消化器：（５％以上）便秘、口内炎、悪心、下痢、胃不快感、嘔吐、上腹部痛、消化不良、食欲不振、（５％未満）腹痛、肛門周囲痛。３）．循環器：（５％未満）高血圧、（頻度不明）頻脈。４）．呼吸器：（５％以上）咳嗽、上気道炎症、呼吸困難、咽喉頭疼痛、咽頭不快感、鼻咽頭炎、（５％未満）アレルギー性鼻炎、咽頭炎、（頻度不明）鼻炎、肺炎、咽喉刺激感。５）．血液：（５％以上）ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、皮下出血、点状出血、（５％未満）紫斑、（頻度不明）出血。６）．泌尿器：（５％以上）膀胱炎、（頻度不明）尿路感染。７）．皮膚：（５％未満）帯状疱疹、毛包炎、（頻度不明）多汗。８）．肝臓：（５％以上）血中ビリルビン増加、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）。９）．腎臓：（５％以上）血尿。１０）．過敏症：（５％未満）発疹、蕁麻疹、潮紅、（頻度不明）そう痒症。１１）．その他：（５％以上）発熱、疲労、倦怠感、鼻出血、低アルブミン血症、ＬＤＨ上昇、（５％未満）熱感、単純ヘルペス、高カルシウム血症、ほてり、血中アルブミン減少、（頻度不明）悪寒、インフルエンザ症候群、疼痛、背部痛、頚部痛、腫瘍痛、関節痛、筋痛、口腔内モニリア症、末梢性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．ＣＤ２０抗原ヒトＣＤ２０抗原は、Ｐｒｏ‐Ｂ細胞、形質細胞を除くほとんど全ての正常及び腫瘍化したＢ細胞に発現している分化抗原（リンタンパク質）であり、Ｂ細胞以外の細胞には発現していない。２．作用機序イブリツモマブはＢ細胞上のＣＤ２０抗原に対して強い抗原特異的結合能を示す。キレート剤であるチウキセタン（１１１Ｉｎと強力に結合）は、露出したリジンアミノ基及び抗体内のアルギニンと共有結合する。ガンマ線放出核種の１１１Ｉｎで抗体を標識することにより、抗体の生体内分布をガンマカメライメージングにより確認できる。
臨床成績
ＣＤ２０陽性の再発又は難治性の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者を対象とした国内第Ｉ相及び第ＩＩ相臨床試験における安全性に関する成績は次のとおりであった。対象は、投与前血小板数１００，０００／ｍｍ３以上及び好中球数１，２００／ｍｍ３以上の患者とされた。次の情報は、リツキシマブ（遺伝子組換え）、インジウム（１１１Ｉｎ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液及びイットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与後のものである。１．安全性（血液毒性）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－白血球数（×１０の３乗／ｍｍ３）好中球数（×１０の３乗／ｍｍ３）血小板数（×１０の３乗／ｍｍ３）ヘモグロビン量（ｇ／ｄＬ）患者数５０５０５０５０最低値中央値［範囲］１．３５［０．３０－４．５０］０．６０［０．０１－３．７５］３７［７－１８５］１０．３［５．６－１４．０］投与前値から最低値までの期間４９．０日［３６－１３２日］５４．０日［２３－１７４日］４２．０日［３２－６０日］６２．０日［１－１１５日］最低値から回復までの期間中央値［範囲］２３．５日［４－１２２日］８．０日［２－４９日］１３．５日［２－４２日］１８．０日［２－１１２日］グレード３以上の血液毒性発現率例（％）３８（７６．０％）３７（７４．０％）３２（６４．０％）１２（２４．０％）持続期間中央値［範囲］１７．５日［４－１０５日］１５．０日［４－５０日］２８．０日［１２－６２日］８．５日［４－４２日］グレード４の血液毒性発現率例（％）１５（３０．０％）２０（４０．０％）２（４．０％）２（４．０％）持続期間中央値［範囲］１０．０日［３－３２日］１３．５日［４－５０日］４．５日［４－５日］１６．０日［８－２４日］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＜最低値から回復までの期間＞白血球数及びヘモグロビン量はグレード２以上の最低値から、グレード１以下（≧３×１０の３乗／ｍｍ３、≧１０．０ｇ／ｄＬ）まで、好中球数及び血小板数はグレード３以上の最低値から、グレード２以下（≧１×１０の３乗／ｍｍ３、≧５０×１０の３乗／ｍｍ３）まで回復した期間（日数）＜持続期間＞グレード３以上（又はグレード４）を示した最初の測定日の直前の測定日から、最低値を示した後グレード２以下（又はグレード３以下）に回復した最初の測定日までの期間（日数）、ただし、観察期間内に回復が見られなかった症例は最後の測定日までの期間（日数）グレード分類はＮＣＩ‐ＣＴＣ（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ‐ＣｏｍｍｏｎＴｏｘｉｃｉｔｙＣｒｉｔｅｒｉａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ２．０）による２．ヒト抗マウス抗体の生成（１）日本人における成績国内第Ｉ相及び第ＩＩ相試験において５５例中、ヒト抗マウス抗体は２例で投与後に検出された。（２）外国人における成績（参考）米国臨床試験において２１１例中、ヒト抗マウス抗体は３例で投与後に検出された。