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COPD・喘息の早期診断の意義(解説:田中希宇人氏/山口佳寿博氏)
2024/08/09 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59035
一般名 | ゲーファピキサントクエン酸塩錠 |
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YJコード | 2290001F1028 |
剤型・規格 | 錠剤・45mg1錠 |
薬価 | 187.40円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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難治性慢性咳嗽。(効能又は効果に関連する注意)最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮すること。
通常、成人にはゲーファピキサントとして1回45mgを1日2回経口投与する。(用法及び用量に関連する注意)重度腎機能障害で透析を必要としない(eGFR30mL/min/1.73㎡未満で透析を必要としない)患者には、本剤45mgを1日1回投与すること〔9.2腎機能障害患者、9.2.1、9.8高齢者の項、16.6.1参照〕。
(禁忌)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(重要な基本的注意)本剤による咳嗽の治療は原因療法ではなく対症療法であることから、漫然と投与しないこと。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者:交叉過敏症があらわれる可能性がある(本剤の有効成分であるゲーファピキサントは、スルホンアミド基を有する)。(腎機能障害患者)腎機能障害患者:腎機能検査を定期的に実施することが望ましい(なお、味覚異常は曝露量依存的に増加する傾向が認められている)〔7.用法及び用量に関連する注意、9.8高齢者の項、15.1.1、15.2参照〕。9.2.1.重度腎機能障害で透析を必要としない(eGFR30mL/min/1.73㎡未満で透析を必要としない)患者:ゲーファピキサントの曝露量の上昇が認められた〔7.用法及び用量に関連する注意、9.8高齢者の項、16.6.1参照〕。9.2.2.透析を必要とする末期腎不全患者:推奨される用法及び用量の調節を設定するための十分なデータは得られていない〔13.1参照〕。(妊婦)治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(ラット及びウサギにおいて胎盤移行が認められ、臨床用量(1回45mgを1日2回投与)の約12倍(ラット)の曝露量では、軽度の胎仔体重減少が認められた)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ラットで乳汁中への移行が報告されている)。(小児等)18歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。(高齢者)腎機能に注意し、必要に応じて用法及び用量を調節すること(本剤は腎排泄型の薬剤であり、一般に腎機能が低下していることが多いので、本剤による副作用のリスクが増加するおそれがある)〔7.用法及び用量に関連する注意、9.2腎機能障害患者の項、9.2.1、16.6.1参照〕。(過量投与)13.1.処置過量投与時、ゲーファピキサントは、血液透析により一部除去される〔9.2.2参照〕。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。(その他の注意)15.1.臨床使用に基づく情報15.1.1.プラセボを対照とした国際共同第3相試験(027試験)及び海外第3相試験(030試験)の併合データにおいて、ゲーファピキサント45mgを1日2回投与した患者683例のうち4例で、膀胱結石1例、尿路結石2例、腎結石症1例が報告された(0.8/100人・年)。一方、プラセボを投与した患者675例のうち3例で、腎結石症2例、尿管結石症1例が報告された(0.5/100人・年)〔9.2腎機能障害患者の項、15.2参照〕。15.1.2.気道陽圧を使用していない中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸(PAPを使用していない中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸)の患者(19例)を対象とした海外臨床試験において、ゲーファピキサント1日180mgの就寝前投与は、プラセボ投与と比較して、すべての睡眠段階にわたって、平均酸素飽和度低下(SaO2低下)及びSaO2が90%未満であった時間の割合の平均が上昇していたが、主要評価項目である無呼吸低呼吸指数(AHI)に違いはなかった。閉塞性睡眠時無呼吸と、難治性の慢性咳嗽の併発例での本剤45mgの1日2回投与では、これらの臨床的な相関性は不明である。15.2.非臨床試験に基づく情報ラットに6ヵ月間、又はイヌに9ヵ月間ゲーファピキサントを経口投与すると、ゲーファピキサントからなる尿中結晶がみられ、さらに臨床用量(1回45mgを1日2回投与)での曝露量の4倍(ラット)及び26倍(イヌ)を超える曝露量では、回復性のある腎病変、尿管病変及び膀胱病変(ラット)又は尿細管病変(イヌ)を認めた〔9.2腎機能障害患者の項、15.1.1参照〕。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.2.その他の副作用1).胃腸障害:(5%以上)悪心、口内乾燥、(5%未満)下痢、上腹部痛、消化不良、口の感覚鈍麻、流涎過多、口の錯感覚。2).感染症及び寄生虫症:(5%未満)上気道感染。3).代謝及び栄養障害:(5%未満)食欲減退。4).神経系障害:(5%以上)味覚不全(40.4%)、味覚消失、味覚減退、味覚障害[味覚不全は、主に苦味、金属味及び/又は塩味としても報告され、味覚関連の副作用(味覚不全、味覚消失、味覚減退、味覚障害)の発現割合は63.1%であった(大多数は、ゲーファピキサントの投与開始後9日以内に発現し、軽度又は中等度であり、ゲーファピキサントの投与中又は投与中止により改善した)。なお、味覚関連の副作用は曝露量依存的に増加する傾向が認められている]、(5%未満)浮動性めまい。5).呼吸器、胸郭及び縦隔障害:(5%未満)咳嗽、口腔咽頭痛。
18.1作用機序ゲーファピキサントは選択的P2X3受容体拮抗薬である。ゲーファピキサントはP2X2/3受容体サブタイプに対する拮抗作用も有している。P2X3受容体は、気道の迷走神経のC線維上にみられるATP依存性イオンチャネルである。C線維は炎症又は化学刺激物質に反応して活性化される。ATPは炎症条件下で気道粘膜細胞から放出される。細胞外ATPのP2X3受容体への結合は、C線維による侵害シグナルとして感知される。C線維の活性化は、患者が咳嗽の衝動として感じ、咳嗽反射を惹起させる。P2X3受容体を介した細胞外ATPシグナル伝達の遮断により、感覚神経の活性化及び咳嗽が抑制される。18.2P2X受容体に対する拮抗作用ゲーファピキサントは、遺伝子組換えヒトP2X3受容体及びヒトP2X2/3受容体を発現させた細胞株において、α,β‐MeATP誘発細胞内カルシウム流出を阻害した(それぞれIC50値=13~43nM及び23~166nM)。また、ゲーファピキサントの作用は、その他の遺伝子組換えヒトP2X受容体(P2X1、P2X2、P2X4及びP2X7)に対し検討した10μMまで認められず、P2X3含有受容体に対して選択的であった(invitro試験)。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1国際共同第III相試験(027試験)咳嗽が1年以上継続している治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者注1)(730例、日本人34例を含む)を対象に、ゲーファピキサント45mg又は15mgを1日2回52週間投与した際の有効性及び安全性を評価する無作為化、プラセボ対照、多施設共同、二重盲検試験を実施した。主要評価項目である12週時の24時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)は、プラセボ群と比較してゲーファピキサント45mg群で有意に減少した(表1)。ゲーファピキサント45mg群での24時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)は4週時から減少がみられ、12週時まで持続した(添付文書の図1)。表124時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)--------------------------表開始--------------------------ゲーファピキサント45mg群プラセボ群ベースライン28.5±37.1(237)38.1±79.4(232)<19.2[0.2-386.4]>≪11.6、33.9≫<25.4[0.4-1,055.5]>≪12.3、42.6≫投与12週時14.4±19.2(199)20.8±45.9(216)<8.5[0-174.3]>≪3.5、18.6≫<11.2[0.2-562.7]>≪4.9、25.3≫ベースラインと投与12週時の咳嗽頻度の比(95%CI)†§0.38(0.33~0.44)0.47(0.41~0.54)プラセボ群に対する相対減少率(%)(95%CI)†‡§-18.5(-32.9~-0.9)-P値§∥0.041-CI:信頼区間平均値±標準偏差(例数)、<>:中央値[最小値-最大値]、≪≫:第1四分位点、第3四分位点†幾何平均の最小二乗推定値‡{(本剤群のベースラインと投与12週時の咳嗽頻度の比)/(プラセボ群のベースラインと投与12週時の咳嗽頻度の比)-1}×100§対数変換後の24時間の咳嗽頻度の各時点のベースラインからの変化量に対して、投与群、時点、投与群と時点の交互作用項、性別、地域を固定効果、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度と時点の交互作用項を共変量とした経時データ型共分散分析モデル。時点間の共分散構造には無構造を仮定した。∥有意水準両側4.99%--------------------------表終了--------------------------図124時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)の推移<<図省略>>ゲーファピキサント45mgを1日2回投与した安全性解析対象例243例中158例(65.0%)に副作用が認められた。主な副作用は、味覚不全88例(36.2%)及び味覚消失33例(13.6%)であった。17.1.2海外第III相試験(030試験)咳嗽が1年以上継続している治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者注1)(1,314例)を対象に、ゲーファピキサント45mg又は15mgを1日2回52週間投与した際の有効性及び安全性を評価する無作為化、プラセボ対照、多施設共同、二重盲検試験を実施した。主要評価項目である24週時の24時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)は、プラセボ群と比較してゲーファピキサント45mg群で有意に減少した(表2)。ゲーファピキサント45mg群での24時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)は4週時から減少がみられ、24週時まで持続した(添付文書の図2)。表224時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)--------------------------表開始--------------------------ゲーファピキサント45mg群プラセボ群ベースライン26.8±27.0(434)27.4±24.4(432)<19.1[0.2-230.1]>≪10.2、35.6≫<20.5[0.7-179.8]>≪11.3、36.3≫投与24週時12.1±16.1(352)14.8±15.3(369)<7.2[0-132.3]>≪3.3、14.7≫<10.7[0-93.9]>≪3.9、19.5≫ベースラインと投与24週時の咳嗽頻度の比(95%CI)†§0.37(0.33~0.41)0.43(0.39~0.48)プラセボ群に対する相対減少率(%)(95%CI)†‡§-14.6(-26.1~-1.43)-P値§∥0.031-CI:信頼区間平均値±標準偏差(例数)、<>:中央値[最小値-最大値]、≪≫:第1四分位点、第3四分位点†幾何平均の最小二乗推定値‡{(本剤群のベースラインと投与24週時の咳嗽頻度の比)/(プラセボ群のベースラインと投与24週時の咳嗽頻度の比)-1}×100§対数変換後の24時間の咳嗽頻度の各時点のベースラインからの変化量に対して、投与群、時点、投与群と時点の交互作用項、性別、地域を固定効果、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度と時点の交互作用項を共変量とした経時データ型共分散分析モデル。時点間の共分散構造には無構造を仮定した。∥有意水準両側4.99%--------------------------表終了--------------------------図224時間の咳嗽頻度(1時間あたりの回数)の推移<<図省略>>ゲーファピキサント45mgを1日2回投与した安全性解析対象例440例中312例(70.9%)に副作用が認められた。主な副作用は、味覚不全188例(42.7%)、味覚消失65例(14.8%)及び味覚減退57例(13.0%)であった。注1)治療抵抗性の慢性咳嗽は、咳嗽に関連すると考えられる原因疾患(喘息、胃食道逆流性疾患、又は上気道咳症候群等)の適切な治療を受けているにもかかわらず継続する咳嗽と定義した。原因不明の慢性咳嗽は、十分な臨床評価を行った結果にもかかわらず、関連すると考えられる原因疾患が示唆されない咳嗽と定義した。また、胸部X線又は胸部CTスキャン上に慢性咳嗽に対して大きな影響を与えていると考えられる異常又は他の重大な肺疾患が認められない患者を対象とした。17.3その他17.3.1QT間隔に対する影響健康被験者(100例)にゲーファピキサント10~1,800mg又はプラセボを単回経口投与し、ゲーファピキサントのQTc間隔に及ぼす影響を評価した。ゲーファピキサント1,800mg(45mg1日2回投与で認められたCmaxの15倍超に相当)まで投与した結果、臨床的に意味のあるQTc間隔の延長は認められなかった(外国人データ)。注)本剤の承認された用法及び用量は、1回45mgを1日2回経口投与である。