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COPD・喘息の早期診断の意義(解説:田中希宇人氏/山口佳寿博氏)
2024/08/09 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59035
一般名 | ベンラリズマブ(遺伝子組換え)キット |
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YJコード | 2290402G1020 |
剤型・規格 | キット類・30mg1mL1筒 |
薬価 | 319342.00円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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食物アレルギーに対するオマリズマブ(解説:田中希宇人氏/山口佳寿博氏)
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気管支喘息(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る)。(効能又は効果に関連する注意)5.1.高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。5.2.投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められており、また、データは限られているが、投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性があるので、本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.1参照〕。5.3.本剤は既に起きている気管支喘息の発作や症状を速やかに軽減する薬剤ではないため、急性の発作に対しては使用しないこと。
通常、成人、12歳以上の小児及び体重35kg以上の6歳以上12歳未満の小児にはベンラリズマブ(遺伝子組換え)として1回30mgを、初回、4週後、8週後に皮下に注射し、以降、8週間隔で皮下に注射する。(用法及び用量に関連する注意)10mgシリンジと30mgシリンジの生物学的同等性試験は実施していないため、30mgを投与する際には10mgシリンジを使用しないこと。
(禁忌)2.1.本剤及び本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(重要な基本的注意)8.1.本剤の投与は、気管支喘息の治療に精通している医師のもとで行うこと。8.2.本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、医師の診療を受けるように患者に指導すること。8.3.本剤の投与開始後にステロイド薬を急に中止しないこと(ステロイド薬の減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと)。8.4.本剤はヒトインターロイキン-5(IL-5)受容体αサブユニットと結合することにより、好酸球数を減少させるが、好酸球は一部の寄生虫(蠕虫)感染に対する免疫応答に関与している可能性があるので、患者が本剤投与中に寄生虫感染し、抗寄生虫薬による治療が無効な場合には、本剤投与の一時中止を考慮すること〔9.1.1参照〕。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.寄生虫に感染している患者:本剤の投与開始前に寄生虫感染を治療すること〔8.4参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること(本剤はモノクローナル抗体であり、動物実験(カニクイザル)において本剤は胎盤を通過することが報告されており、妊娠中のカニクイザルにおける曝露量が臨床投与量における曝露量の99.0倍であったときに、出生仔末梢血好酸球減少が認められたが、出生後180日までに回復した)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(本剤の乳汁中への移行は不明である)。(小児等)6歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。(高齢者)一般的に生理機能が低下している。(適用上の注意)14.1.薬剤投与前の注意14.1.1.投与30分前に冷蔵庫から取り出し、本剤を外箱に入れたままの状態で室温に戻しておくことが望ましい。14.1.2.使用前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること(不溶性異物又は変色が認められる場合は使用しないこと)。14.2.薬剤投与時の注意14.2.1.皮膚に圧痛・挫傷・紅斑・硬化がある部位には使用しないこと。14.2.2.投与部位は、上腕部、大腿部又は腹部とすること。同一箇所へ繰り返し注射することは避け、投与毎に注射部位を変えること。14.2.3.本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。(その他の注意)15.1.臨床使用に基づく情報重症喘息患者を対象とした第3相国際共同臨床試験(SIROCCO試験及びCALIMA試験)において、本剤の成人における承認用法・用量で投与を受けた患者の14.9%(122/820例)に抗ベンラリズマブ抗体が認められ、12.0%(98/820例)に中和抗体が認められた。小児の重症喘息患者を対象として薬物動態、薬力学及び長期安全性を評価した第3相国際共同試験(TATE試験)において、6~14歳の重症患者の13.3%(4/30例)に抗ベンラリズマブ抗体が認められ、4例全てに中和抗体が認められた。抗ベンラリズマブ抗体陽性となった一部の患者では、血清中ベンラリズマブ濃度低下及び本剤投与後に減少した血中好酸球数増加が認められた。なお、抗ベンラリズマブ抗体の発現による本剤の有効性及び安全性に対する影響を示唆する成績は得られていない。(取扱い上の注意)20.1.本剤は激しく振とうしないこと。20.2.本剤は凍結を避け、凍結した場合は使用しないこと。20.3.光曝露を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。20.4.冷蔵庫から出した後は30℃以下で保存し、14日以内に使用すること。(保管上の注意)2~8℃に保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用重篤な過敏症(頻度不明):アナフィラキシー(蕁麻疹、血管浮腫、喉頭浮腫、アナフィラキシー反応等)等の重篤な過敏症があらわれることがある。また、過敏症反応の発現が遅れて認められることがある。11.2.その他の副作用1).精神神経系:(1%以上10%未満)頭痛。2).感染症:(頻度不明)咽頭炎(咽頭炎、細菌性咽頭炎、ウイルス性咽頭炎、及びレンサ球菌性咽頭炎)。3).全身障害:(1%以上10%未満)発熱。4).投与部位:(1%以上10%未満)注射部位反応(疼痛、紅斑、そう痒感、丘疹等)。5).過敏症:(0.1%以上1%未満)過敏症反応(蕁麻疹、丘疹状蕁麻疹、及び発疹)。
18.1作用機序本剤は、ヒトインターロイキン‐5受容体αサブユニット(IL‐5Rα)に特異的かつ高親和性で結合(解離定数:16pM)する、フコース欠損型ヒト化免疫グロブリンGサブクラス1、κ型アイソタイプ(IgG1κ)モノクローナル抗体である。18.2アポトーシス誘導作用本剤は、Fcドメインのフコース欠損により、ナチュラルキラー細胞等のエフェクター細胞上のFcγRIIIaに高い親和性(解離定数:45.5nM)を示すために抗体依存性細胞傷害活性が増強され、IL‐5Rαを発現する好酸球及び好塩基球のアポトーシスを誘導する。18.3血中好酸球の除去作用第III相国際共同試験(SIROCCO試験及びCALIMA試験)で、成人における承認用法・用量で本剤を皮下投与したとき、血中好酸球の低下が認められた。同様の血中好酸球の低下が、第III相国際共同試験(TATE試験)で、6~14歳の小児における承認用法・用量で本剤を皮下投与したときにも認められた。
17.1有効性及び安全性に関する試験17.1.1第III相国際共同試験(CALIMA試験)(成人及び12歳以上の小児)中用量又は高用量の吸入ステロイド(ICS)及び長時間作用性β2刺激薬(LABA)で治療してもコントロール不良の成人又は小児(12歳以上、海外のみ)喘息患者1,306例(日本人患者83例を含む)を対象としたランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較国際共同試験を実施した。中用量又は高用量ICS/LABAの併用下で、本剤30mg又はプラセボを、4週に1回(Q4W)、又は最初の3回は4週に1回、以降8週に1回(Q8W)、56週間皮下投与した。有効性の主要解析対象集団である高用量ICS/LABAを使用しているベースラインの血中好酸球数が300/μL以上の被験者において、主要評価項目である年間喘息増悪率(モデル調整済み)は、本剤Q8W群、プラセボ群でそれぞれ0.66、0.93であり、プラセボ群と比較して本剤Q8W群で有意に低下した(表3)。表3年間喘息増悪率(高用量ICSを使用しているベースラインの血中好酸球数300/μL以上の集団)--------------------------表開始--------------------------CALIMA試験参考:SIROCCO試験注)本剤30mgQ8W群(239例)プラセボ群(248例)本剤30mgQ8W群(267例)プラセボ群(267例)喘息増悪発現件数(回)163270156365総観察期間(人・年)245.4261.2236.1238.2年間喘息増悪率(回/人・年)0.661.030.661.53年間喘息増悪率a)(回/人・年)[95%信頼区間]0.66[0.54、0.82]0.93[0.77、1.12]0.65[0.53、0.80]1.33[1.12、1.58]プラセボ群との比a)[95%信頼区間]p値a)、b)0.72[0.54、0.95]p=0.019-0.49[0.37、0.64]p<0.001-注)CALIMA試験と同様の対象患者及びデザイン(ただし高用量ICS/LABA併用患者を対象、投与期間は48週間)で実施された海外臨床試験a)投与群、地域、治験参加前1年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無を共変量として含む負の二項回帰モデルb)有意水準は両側4%、検定の多重性はHochbergの方法により調整--------------------------表終了--------------------------有効性の主要解析対象集団のうち、日本人集団における年間喘息増悪率の解析結果を表4に示した。表4日本人集団における年間喘息増悪率(高用量ICSを使用しているベースラインの血中好酸球数300/μL以上の集団)--------------------------表開始--------------------------CALIMA試験本剤30mgQ8W群(15例)プラセボ群(16例)喘息増悪発現件数(回)648総観察期間(人・年)14.616.7年間喘息増悪率(回/人・年)0.412.87年間喘息増悪率a)(回/人・年)[95%信頼区間]0.42[0.15、1.18]2.45[1.23、4.89]プラセボ群との比a)[95%信頼区間]0.17[0.05、0.60]-a)投与群、治験参加前1年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無を共変量として含む負の二項回帰モデル--------------------------表終了--------------------------また、ベースラインの血中好酸球数別の年間喘息増悪率の部分集団別解析結果は表5のとおりであった。[5.2参照]表5ベースラインの血中好酸球数別の年間喘息増悪率のプラセボ群との比(高用量ICSを使用している集団)--------------------------表開始--------------------------CALIMA試験参考:SIROCCO試験本剤30mgQ8W群本剤30mgQ8W群150/μL未満症例数(本剤/プラセボ)50/4355/79プラセボ群との比a)[95%信頼区間]0.65[0.36、1.17]0.70[0.42、1.18]150/μL以上、300/μL未満症例数(本剤/プラセボ)73/7774/60プラセボ群との比a)[95%信頼区間]0.57[0.35、0.93]0.99[0.60、1.62]300/μL以上、450/μL未満症例数(本剤/プラセボ)85/99116/106プラセボ群との比a)[95%信頼区間]0.89[0.57、1.39]0.57[0.38、0.86]450/μL以上症例数(本剤/プラセボ)151/148147/158プラセボ群との比a)[95%信頼区間]0.61[0.43、0.86]0.42[0.29、0.59]a)投与群、地域、治験参加前1年間の喘息増悪回数、継続的な経口ステロイド薬の使用の有無、ベースラインの血中好酸球数カテゴリ、投与群とベースラインの血中好酸球数カテゴリの交互作用を共変量として含む負の二項回帰モデル--------------------------表終了--------------------------本剤30mgQ8W群における副作用発現頻度は12.6%(54/428例)であり、主な副作用は、頭痛1.4%(6/428例)、次いで発熱1.2%(5/428例)であった。17.1.2第III相国際共同試験(TATE試験)(6歳以上14歳以下の小児)血中好酸球数が試験開始時に150/μL以上、かつ中用量又は高用量ICS及びLABA等のその他の長期管理薬で治療しても喘息増悪をきたす6~11歳(6~14歳、日本のみ)の小児喘息患者30例(日本人患者11例を含む)を対象とした非盲検、並行群間国際共同試験を実施した注1)。中用量又は高用量のICS及びその他の長期管理薬併用下で、本剤10又は30mg注2)を、最初の3回は4週に1回(Q4W)、以降の4回は8週に1回(Q8W)、48週間皮下投与した。6~14歳の患者における副作用発現頻度は13.3%(4/30例)であり、報告された副作用は頭痛、疲労、注射部位反応及び消化不良が各3.3%(1/30例)であった。注1)本試験の目的は、ベンラリズマブ皮下投与時の薬物動態、薬力学及び長期安全性の評価であった。注2)体重が35kg未満の6~11歳の患者には本剤10mgを投与した。体重が35kg以上の6~11歳の患者又は12~14歳の患者には本剤30mgを投与した。