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ブデホル吸入粉末剤３０吸入「ＭＹＬ」
| 一般名 | ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2290801G1045 |
| 剤型・規格 | 経口剤・３０吸入１キット |
| 薬価 | 758.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．気管支喘息（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。２）．慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈気管支喘息〉本剤の投与開始前には、患者の喘息症状を比較的安定な状態にしておくこと。特に、喘息発作重積状態又は喘息の急激な悪化状態のときには原則として本剤は使用しないこと。５．２．〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解の場合、本剤は増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。
用法・用量
〈気管支喘息〉通常、成人には、維持療法として１回１吸入（ブデソニドとして１６０μｇ、ホルモテロールフマル酸塩水和物として４．５μｇ）を１日２回吸入投与する。なお、症状に応じて増減するが、維持療法としての１日の最高量は１回４吸入１日２回（合計８吸入：ブデソニドとして１２８０μｇ、ホルモテロールフマル酸塩水和物として３６μｇ）までとする。維持療法として１回１吸入あるいは２吸入を１日２回投与している患者は、発作発現時に本剤の頓用吸入を追加で行うことができる。本剤を維持療法に加えて頓用吸入する場合は、発作発現時に１吸入する。数分経過しても発作が持続する場合には、さらに追加で１吸入する。必要に応じてこれを繰り返すが、１回の発作発現につき、最大６吸入までとする。維持療法と頓用吸入を合計した本剤の１日の最高量は、通常８吸入までとするが、一時的に１日合計１２吸入（ブデソニドとして１９２０μｇ、ホルモテロールフマル酸塩水和物として５４μｇ）まで増量可能である。（参考）１）．維持療法として用いる場合の用法・用量：通常１回１吸入１日２回、症状に応じ１回４吸入１日２回まで。２）．維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合（維持療法として１回１吸入あるいは２吸入を１日２回投与している患者で可能）：①．発作発現時の頓用吸入としての用法・用量：１吸入行い、数分経過しても発作が持続する場合、さらに１吸入する。必要に応じてこれを繰り返す。②．１回の発作発現における吸入可能回数：６吸入まで。③．１日最高量：通常合計８吸入まで、一時的に合計１２吸入まで＊。＊：維持療法及び頓用吸入としての使用の合計。〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉通常、成人には、１回２吸入（ブデソニドとして３２０μｇ、ホルモテロールフマル酸塩水和物として９μｇ）を１日２回吸入投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈気管支喘息〉症状の緩解がみられた場合は、治療上必要最小限の用量を投与し、必要に応じ吸入ステロイド剤への切り替えも考慮すること。７．２．〈気管支喘息〉β刺激剤の薬理学的作用による症状（動悸、頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等）の発現等により本剤を治療上必要な用量まで増量できない場合は、他の治療法を考慮すること。７．３．〈気管支喘息〉［本剤を維持療法として使用する場合］喘息患者を対象とした国内臨床試験における本剤の１日最高量（１回４吸入１日２回（１２８０／３６μｇ／日））の使用経験は少ないため、最高用量（１回４吸入１日２回）の投与は慎重に行うこと。７．４．〈気管支喘息〉［本剤を維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合］気管支喘息の場合、本剤の頓用吸入は維持療法としての使用に追加して行う（本剤は頓用吸入のみに使用しない）。７．５．〈気管支喘息〉［本剤を維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合］気管支喘息で、維持療法としての吸入に引き続き頓用吸入を行う場合は、維持療法と頓用吸入の合計で最大６吸入までとすること。７．６．〈気管支喘息〉［本剤を維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合］気管支喘息の維持療法として１回２吸入１日２回を超える用量を投与している場合は、発作発現時に本剤を頓用吸入で使用しないこと（１回２吸入１日２回を超える用量を投与している時に本剤を発作治療薬として頓用吸入した臨床経験がない）。７．７．〈気管支喘息〉［本剤を維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合］喘息患者を対象とした国際共同臨床試験（日本人患者を含む）において、本剤の通常１日最高量である合計８吸入超の使用経験、及び発作発現時に１回６吸入した使用経験は少ないため、１日最高量の投与は慎重に行うこと。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある］。２．２．本剤の成分に対して過敏症（接触性皮膚炎を含む）の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤の維持療法としての定期吸入は気管支喘息あるいは慢性閉塞性肺疾患の長期管理を目的としており、毎日規則正しく使用すること。８．２．〈効能共通〉喘息患者及び慢性閉塞性肺疾患患者において、感染を伴う喘息症状の増悪及び感染を伴う慢性閉塞性肺疾患の症状の増悪がみられた場合には、ステロイド療法の強化と感染症の治療を考慮すること。８．３．〈効能共通〉本剤の投与を突然中止すると喘息の急激な悪化を起こすことがあるので、投与を中止する場合には患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量すること。なお、慢性閉塞性肺疾患患者においても、投与中止により症状が悪化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。８．４．〈効能共通〉全身性ステロイド剤と比較して可能性は低いが、吸入ステロイド剤を長期間投与する場合には、副腎皮質機能低下等の全身作用が発現する可能性がある。特に本剤の高用量を長期間投与する場合には、定期的に検査を行うことが望ましい。また、異常が認められた場合には、患者の症状を観察しながら適切な処置を行うこと。８．５．〈効能共通〉全身性ステロイド剤の減量は本剤吸入開始後症状の安定をみて徐々に行うこと（減量にあたっては一般のステロイド剤の減量法に準ずること）。８．６．〈効能共通〉全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って、鼻炎発現・鼻炎増悪、湿疹発現・湿疹増悪、蕁麻疹発現・蕁麻疹増悪、眩暈発現・眩暈増悪、動悸発現・動悸増悪、倦怠感発現・倦怠感増悪、顔のほてり発現・顔のほてり増悪、結膜炎発現・結膜炎増悪等の症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。８．７．〈効能共通〉過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて投与しないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性について理解させ、用法・用量を超えて使用しないよう注意を与えること〔１３．１参照〕。８．８．〈気管支喘息〉次の事項に注意すること。また患者に注意を与えること。・〈気管支喘息〉本剤を気管支喘息の維持療法として定期吸入する場合は、本剤の投与期間中に発現する発作に対しては、発作治療薬として短時間作動型吸入β２刺激剤等の他の適切な薬剤を使用すること。・〈気管支喘息〉本剤を気管支喘息の維持療法に加えて頓用吸入としても使用する場合は、発作に対しては、原則として他の発作治療薬は用いず、本剤を使用すること。８．９．〈気管支喘息〉発作治療薬（本剤の頓用吸入を含む）の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきた場合には、喘息の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し治療を求めるように患者に注意を与えると共に、発作治療薬＜本剤の頓用吸入を含む＞の使用量が増加したり効果が十分でなくなってきた状態がみられた場合には、生命を脅かす可能性があるので、本剤の維持用量の増量、あるいは全身性ステロイド剤等の他の適切な薬剤の追加を考慮すること（併用薬剤は症状の軽減に合わせて徐々に減量すること）。８．１０．〈気管支喘息〉本剤を気管支喘息の維持療法に加えて頓用吸入としても使用し、１日使用量が合計８吸入を超える場合には、医療機関を受診するよう患者に注意を与えること。また１日使用量が合計８吸入を超える気管支喘息患者では、喘息の状態を再度評価し、患者が受けている喘息維持治療の内容についても検討を行うこと。８．１１．〈気管支喘息〉喘息患者において、本剤を含む吸入ステロイド剤投与後に、潜在していた基礎疾患である好酸球性多発血管炎性肉芽腫症にみられる好酸球増多症がまれにあらわれることがあるが、この症状は通常、全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って発現しており、本剤との直接的な因果関係は確立されていない（本剤の投与期間中は、好酸球数の推移や、他の好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の症状（しびれ、発熱、関節痛、肺の浸潤等の血管炎症状等）に注意すること）。８．１２．〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉本剤の投与期間中に発現する慢性閉塞性肺疾患の急性増悪に対しては、医療機関を受診するよう患者に注意を与えること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．結核性疾患の患者：ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。９．１．２．感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。９．１．３．甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。９．１．４．高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。９．１．５．心疾患のある患者：β１作用により症状を増悪させるおそれがある。９．１．６．糖尿病の患者：グリコーゲン分解作用及びステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。９．１．７．低カリウム血症の患者：Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。９．１．８．長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者：全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払い、また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと（これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる）。９．１．９．喘息悪化により気管支粘液の分泌が著しい患者：全身性ステロイド剤等の併用を考慮すること。９．１．１０．低酸素血症の患者：血清カリウム値をモニターすることが望ましい（低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある）〔１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：本剤の成分であるブデソニド及びホルモテロールはいずれも主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた器官形成期毒性試験では、ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物として１２／０．６６μｇ／ｋｇ以上を吸入投与したときに、着床後胚損失率増加、及び催奇形性作用が認められたことが報告されている。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ブデソニドはヒト乳汁に移行するが、乳児の血液中には検出されないことが報告されており、ホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、ラット乳汁への移行が報告されている）。（小児等）小児等に対する臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）ブデソニドは主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．２参照〕［副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、ブデソニドの血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．カテコールアミン（アドレナリン、イソプレナリン等）［不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと（併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。そのため、不整脈を起こすことがある）］。３）．キサンチン誘導体（テオフィリン、アミノフィリン等）〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある）］。４）．全身性ステロイド剤（全身性プレドニゾロン、全身性ベタメタゾン等）〔１１．１．２参照〕、利尿剤（フロセミド等）〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい（全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる）］。５）．β遮断剤（アテノロール等）［ホルモテロールの作用を減弱する可能性がある（β受容体において競合的に拮抗する）］。６）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状ブデソニドの過量投与により副腎皮質系機能低下することがある。ホルモテロールフマル酸塩水和物の過量投与により、動悸、頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等、β刺激剤の薬理学的作用による全身作用が発現する可能性がある。また、過量投与時、重篤な症状として、血圧低下、代謝性アシドーシス、低カリウム血症、高血糖、心室性不整脈あるいは心停止等が発現する可能性がある〔８．７参照〕。１３．２．処置過量投与時、副腎皮質系機能低下がみられた場合には患者の症状を観察しながら徐々に減量するなど適切な処置を行うこと。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前：本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。（１）．患者に本剤を交付する際には、包装中に添付している患者用説明文書を渡し、使用方法を指導すること。（２）．初めて本剤を投与する患者には、本剤が十分に気道に到達するよう吸入方法をよく説明したうえ、吸入の訓練をさせること。１４．１．２．吸入時：本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。１４．１．３．吸入後：口腔カンジダ症又は嗄声の予防のため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導する（ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく口腔内をすすぐよう指導する）。１４．１．４．保管時（１）．使用後は必ずキャップ（カバー）を閉めて保管すること。（２）．白色吸入口の外側を週に１～２回乾燥した布で清拭する（水洗いはしない）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．外国における疫学調査で、吸入ステロイド剤投与によりまれに白内障が発現するとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（呼吸困難、気管支攣縮、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。１１．１．２．重篤な血清カリウム値低下（０．１～１％未満）：キサンチン誘導体併用、ステロイド剤併用及び利尿剤併用により血清カリウム値低下増強することがあるので、重症喘息患者では特に注意すること〔９．１．１０、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～１％未満）発疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎、血管浮腫等の過敏症状。２）．口腔・呼吸器：（１～５％未満）嗄声、（０．１～１％未満）咽喉頭刺激感、口腔カンジダ症、咳嗽、口腔感染・呼吸器感染、肺炎、（頻度不明）味覚異常、＊気管支痙攣［＊：短時間作動型吸入β２刺激剤を投与するなどの適切な処置を行うこと］。３）．消化器：（０．１％未満）悪心。４）．精神神経系：（０．１～１％未満）頭痛、振戦、神経過敏、（０．１％未満）情緒不安、めまい、睡眠障害、（頻度不明）激越、抑うつ、行動障害。５）．循環器：（０．１～１％未満）動悸、不整脈（心房細動、上室性頻脈、期外収縮等）、頻脈、血圧上昇、（頻度不明）狭心症。６）．筋・骨格系：（０．１～１％未満）筋痙攣。７）．内分泌：（０．１％未満）高血糖。８）．その他：（頻度不明）皮膚挫傷。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブデソニドブデソニドは、特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである。吸入ブデソニドは、主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、この特性はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられる。ホルモテロールフマル酸塩水和物ホルモテロールは長時間作用型のβ２刺激剤である。ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物気管支保護作用及び肺浮腫抑制作用で認められた相乗作用の機序は明らかになっていないが、長時間作動型吸入β２刺激剤のクラスエフェクトと考えられ、その機序の一つとしてβ２刺激剤が糖質コルチコイド受容体の核移行を促進することが提唱されている。１８．２抗炎症作用ブデソニドブデソニドは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて各種炎症性メディエータ及びサイトカインの産生及び遊離を抑制し、動物モデルへの局所投与によって気道内好酸球数増加、血管透過性亢進、炎症性肺浮腫形成及び気道粘液繊毛輸送能低下に対して抑制作用を示した。１８．３気道過敏反応抑制作用ブデソニド各種動物喘息モデルにおいて、抗原投与後の即時型及び遅発型喘息反応、並びに、気道過敏反応を抑制した。１８．４気管支拡張作用ホルモテロールフマル酸塩水和物ホルモテロールは迅速かつ持続的な気管支平滑筋弛緩作用を示した。また、モルモット喘息モデルにおいて、ホルモテロールフマル酸塩は吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘息作用を示し、経口、皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールより強力な抗喘息作用を示した。外国人の成人気管支喘息患者を対象とした試験において、ホルモテロールを単回吸入したとき、吸入投与後３分以内に肺機能（ＦＥＶ１）が有意に改善し、作用は１２時間持続した。１８．５ＧＭ‐ＣＳＦ産生の抑制作用ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物Ｉｎｖｉｔｒｏのヒト気管支上皮細胞において、ブデソニドとホルモテロールの同時添加によって、ＴＮＦ‐α刺激ＧＭ‐ＣＳＦ産生を単独添加よりも強力に抑制した。１８．６気管支保護作用及び肺浮腫抑制作用ブデソニド＋ホルモテロールフマル酸塩水和物ラットアレルギーモデルの気管内にブデソニドとホルモテロールを併用投与時、メタコリン誘発気道収縮及び肺浮腫を相乗的に抑制した（各抑制率（％）は、ブデソニド、ホルモテロール、併用の順に、気道収縮：２９．１、１２．９、７３．２、肺浮腫：２５．９、１５．７、４５．３）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈気管支喘息〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験テオフィリン徐放製剤と吸入ステロイド剤を併用中の成人気管支喘息患者３４６例を対象とした無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ（ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物）１回１吸入１日２回、又は対照薬（ブデソニドとテオフィリン徐放製剤の併用）１日２回を８週間投与した結果は、次表のとおりであった。表１朝のピークフロー値の投与前からの変化量（Ｌ／ｍｉｎ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数投与前からの変化量ａ）群間差ｂ）９５％信頼区間ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ１７６１５．２±３１．２８．７６（２．６４、１４．８８）対照（ブデソニド＋テオフィリン徐放製剤）１７０６．５±２６．２ａ）算術平均±標準偏差、ｂ）投与前値で調整した平均値の差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群で８．０％（１４／１７６例）であった。主な副作用は、筋痙縮２．３％（４／１７６例）、頭痛及び喘息各１．１％（２／１７６例）であった。１７．１．２国内長期投与試験成人気管支喘息患者１３８例を対象とした長期投与試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ１回１吸入、２吸入または４吸入１日２回を５２週間投与したとき、全投与期間における朝のピークフロー値の平均は観察期間に比較して２７．３Ｌ／ｍｉｎ増加し、その効果は投与５２週間にわたって維持された。なお、本試験では、組み入れ時のステロイドの用量に応じてＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ１吸入または２吸入１日２回で投与開始し、投与開始２週以降は症状に応じて４吸入１日２回まで適宜増減した。副作用発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群で３１．９％（４４／１３８例）であった。主な副作用は、発声障害１１．６％（１６／１３８例）、動悸５．１％（７／１３８例）、筋痙縮３．６％（５／１３８例）、咽喉頭疼痛２．９％（４／１３８例）であった。１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験成人気管支喘息患者２，０９１例（日本人患者４００例を含む）を対象とした無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ１回１吸入１日２回を維持療法として定期吸入することに加えて、発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）にＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩまたは対照薬（テルブタリン硫酸塩の吸入剤注１））を頓用吸入する治療法を５２週間行った。ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法により、初回の重症急性増悪までの期間が有意に延長し（ｐ＝０．０００７、ログランク検定）、初回の重症急性増悪のリスクは約３０％低下した。また対照群と比較して重症急性増悪回数は少なく（０．２１４回／人・年対０．３０７回／人・年）、重症急性増悪を発現した患者の割合についても小さかった（１６．２％対２２．０％）。副作用発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で３．９％（４１／１０４９例）であった。主な副作用は、口腔カンジダ症及び動悸各０．５％（５／１０４９例）、発声障害及び細菌性上気道感染各０．３％（３／１０４９例）であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験外国人の成人及び思春期気管支喘息患者３，３９４例を対象とした１２ヵ月間の無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入（１吸入１日２回）することに加えて発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）に頓用吸入する治療法により、対照群（ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ１吸入１日２回の定期吸入に加えて発作発現時にホルモテロール注２）を頓用吸入）と比較して、初回の重症急性増悪までの期間が有意に延長し（ｐ＝０．００４８、ログランク検定）、初回の重症急性増悪のリスクは２７％低下した。また、対照群と比較して、重症急性増悪回数は少なかった（０．１９回／人・年対０．２９回／人・年）。有害事象発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で５０．２％（５５６／１１０７例）であった。主な有害事象は、鼻咽頭炎１０．１％（１１２／１１０７例）、咽頭炎５．８％（６４／１１０７例）及び上気道感染５．２％（５８／１１０７例）であった。１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験外国人の成人及び思春期気管支喘息患者３，３３５例を対象とした６ヵ月間の無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入（１吸入１日２回）することに加えて発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）に頓用吸入する治療法により、対照群（サルメテロール／フルチカゾンプロピオン酸エステル配合剤１００／５００μｇ／日の定期吸入に加えて発作発現時にテルブタリン硫酸塩注１）を頓用吸入）と比較して、初回の重症急性増悪までの期間が有意に延長し（ｐ＝０．００３４、ログランク検定）、初回の重症急性増悪のリスクは３３％低下した。また、対照群と比較して、重症急性増悪回数は少なかった（０．１２回／人・６ヵ月対０．１９回／人・６ヵ月）。有害事象発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で４１．４％（４５７／１１０３例）であった。主な有害事象は、上気道感染５．５％（６１／１１０３例）、咽頭炎５．２％（５７／１１０３例）及び鼻咽頭炎４．３％（４７／１１０３例）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験外国人の成人及び思春期気管支喘息患者２，３０９例を対象とした２６週間の無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入（２吸入１日２回投与）することに加えて発作発現時（咳嗽、喘鳴、胸苦しさ、息切れ等の喘息症状）に頓用吸入する治療法により、対照群（サルメテロール／フルチカゾンプロピオン酸エステル配合剤１００／１，０００μｇ／日を維持療法として定期的に吸入し、発作発現時にテルブタリン硫酸塩注１）を頓用吸入）と比較して重症急性増悪回数は少なかった（０．１２回／人・６ヵ月対０．１６回／人・６ヵ月）が、主要評価項目である初回の重症急性増悪までの期間に関する対比較において有意差は認められなかった（ｐ＝０．１２、国を層としたＣｏｘの比例ハザードモデル）。有害事象発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩを維持療法として定期吸入することに加えて発作発現時に頓用吸入する治療法群で３９．２％（４５１／１１５１例）であった。主な有害事象は、上気道感染５．６％（６４／１１５１例）、鼻咽頭炎４．７％（５４／１１５１例）及び頭痛３．２％（３７／１１５１例）であった。注１）テルブタリン硫酸塩の吸入剤は本邦未承認注２）ホルモテロールの吸入剤は気管支喘息に対して本邦未承認〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）〉１７．１．７国際共同第ＩＩＩ相試験慢性閉塞性肺疾患患者１，２９３例（日本人患者３１２例を含む）を対象とした１２週間の国際共同無作為化二重盲検実薬対照並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ２吸入１日２回投与により、ホルモテロールフマル酸塩水和物に比して肺機能が有意に改善した（表２）。表２全投与期間中の平均投与前ＦＥＶ１のベースラインに対する比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群ホルモテロール群ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群のホルモテロール群に対する比［９５％信頼区間］ｐ値ｂ）例数幾何平均値（ＣＶ％）中央値（範囲）例数幾何平均値（ＣＶ％）中央値（範囲）ベースライン（Ｌ）６３５０．９７１（３８．２５４）０．９８０（０．３３－２．５３）６５７０．９４５（３７．９６３）０．９５０（０．３１－２．６１）－全投与期間の平均ａ）（Ｌ）６１９１．０２１（４１．３６１）１．０３３（０．３５－３．２９）６３５０．９６８（３８．６２８）０．９６７（０．３２－２．５８）－ベースラインに対する比（％）６１８１０４．６（１８．７）１０２．６（３７．４－３１１．１）６３５１０１．５（１６．６）１００．７（３５．１－２１８．５）１．０３２［１．０１３、１．０５２］（ｐ＝０．００１１）ａ）投与後４、８及び１２週の投与前ＦＥＶ１の幾何平均値ｂ）国及び投与群を因子、ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル（対数線形モデル）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－更にＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ投与によりホルモテロールに比して増悪回数が減少し（ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ９３件、ホルモテロール１５１件）、増悪を発現した患者の割合についても小さく（ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ１１．９％＜７６／３６３例＞、ホルモテロール１６．９％＜１１１／６５７例＞）、初回増悪までの期間が延長した。副作用発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群で４．２％（２７／６３６例）であった。主な副作用は、発声障害１．６％（１０／６３６例）、慢性閉塞性肺疾患及び食道カンジダ症各０．５％（３／６３６例）、肺炎０．３％（２／６３６例）であった。１７．１．８国内長期投与試験慢性閉塞性肺疾患患者２６０例を対象とした長期投与試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ２吸入１日２回を５２週間投与したとき、投与前からのＦＥＶ１の改善が維持された。副作用発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群で２５．４％（３３／１３０例）であった。主な副作用は、肺炎及び発声障害各３．８％（５／１３０例）、慢性閉塞性肺疾患、口腔カンジダ症及び食道カンジダ症各２．３％（３／１３０例）であった。１７．１．９海外第ＩＩＩ相試験外国人の慢性閉塞性肺疾患患者１，０２２例を対象とした１２ヵ月の無作為化二重盲検並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ２吸入１日２回投与はプラセボ、ブデソニド注３）あるいはホルモテロールに比して肺機能を有意に改善した（表３）。またＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ投与により初回の重度増悪までの期間がプラセボ、ホルモテロールあるいはブデソニド注３）に比して有意に延長した（表４）。有害事象発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群で６２％（１５７／２５４例）であった。主な有害事象は、慢性閉塞性気道疾患１９％（４９／２５４例）及び呼吸器感染１４％（３６／２５４例）であった。表３全投与期間中の平均投与後ＦＥＶ１のベースラインに対する比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ベースライン（Ｌ）ａ）全投与期間中の平均（Ｌ）ａ）、ｂ）ベースラインに対する調整済み比（％）ｃ）ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群の各群に対する比［９５％信頼区間］（％）ｃ）ｐ値ｃ）ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群２３４１．１１（０．３－３．１）１．１０（０．４－２．８）９８．９６－－プラセボ群２１４１．１４（０．４－３．３）０．９８（０．４－３．２）８６．７４１１４．０９［１１０．４５、１１７．８４］＜０．００１ブデソニド群２２３１．１３（０．３－３．３）１．００（０．４－２．８）８８．８８１１１．３４［１０７．８２、１１４．９７］＜０．００１ホルモテロール群２１３１．１８（０．４－２．７）１．０９（０．４－３．０）９３．９３１０５．３６［１０１．９９、１０８．８４］０．００２ａ）幾何平均値（範囲）ｂ）投与後１、２、３、６、９及び１２ヵ月の幾何平均値ｃ）国及び投与群を因子、ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル（対数線形モデル）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表４初回の重度増悪注までの期間（日）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－中央値（日）ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群の各群に対するハザード比ａ）［９５％信頼区間］ｐ値ｂ）ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群２５４－－プラセボ群９６０．７１５［０．５６２、０．９１０］０．０１７ブデソニド群１７８０．７７３［０．６１１、０．９８０］０．０３７ホルモテロール群１５４０．７０５［０．５５８、０．８９１］０．００２注経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、あるいは入院を必要とした増悪と定義したａ）Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づき算出ｂ）ログランク検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．１０海外第ＩＩＩ相試験外国人の慢性閉塞性肺疾患患者８１２例を対象とした１２ヵ月の無作為化二重盲検並行群間比較試験において、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ２吸入１日２回投与はプラセボあるいはブデソニド注３）に比して肺機能を有意に改善した（表５）。またＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ投与により重度増悪回数がプラセボあるいはホルモテロールに比して有意に減少した（表６）。有害事象発現頻度は、ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群で６５％（１３６／２０８例）であった。主な有害事象は、慢性閉塞性気道疾患１７％（３５／２０８例）及び呼吸器感染１２％（２４／２０８例）であった。表５全投与期間中の平均投与後ＦＥＶ１のベースラインに対する比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ベースライン（Ｌ）ａ）全投与期間中の平均（Ｌ）ａ）、ｂ）ベースラインに対する調整済み比（％）ｃ）ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群の各群に対する比［９５％信頼区間］（％）ｃ）ｐ値ｃ）ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群２０１０．９６（０．４－２．０）１．０８（０．４－２．９）１１１．５２－－プラセボ群１８５０．９８（０．４－２．８）０．９５（０．４－２．３）９７．０３１１４．９４［１１０．９６、１１９．０６］＜０．００１ブデソニド群１８２０．９８（０．４－２．３）１．０１（０．５－２．４）１０２．１４１０９．１８［１０５．３８、１１３．１２］＜０．００１ホルモテロール群１９１１．００（０．４－２．７）１．１０（０．４－３．２）１１０．１５１０１．２５［９７．７６、１０４．８６］０．４８７ａ）幾何平均値（範囲）ｂ）投与後１、２、３、６、９及び１２ヵ月の幾何平均値ｃ）国及び投与群を因子、ベースライン値を共変量とした乗法分散分析モデル（対数線形モデル）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表６全投与期間中の重度増悪注回数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数平均回数ａ）（／人・年）ＢＵＤ／ＦＯＲ－ＤＰＩ群の各群に対する比［９５％信頼区間］ａ）ｐ値ａ）、ｂ）ＢＵＤ／ＦＯＲ‐ＤＰＩ群２０４１．４２－－プラセボ群２０１１．８７０．７５８［０．５８６、０．９８１］０．０３５ブデソニド群１９２１．５９０．８８９［０．６８２、１．１５９］０．３８５ホルモテロール群１９９１．８４０．７７１［０．５９９、０．９９２］０．０４３注経口ステロイドまたは抗生物質の使用を必要とした増悪、あるいは入院を必要とした増悪と定義したａ）国及び投与群を因子とし、観察期間（対数）をオフセット変数とし、ｏｖｅｒｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎを調整したポアソン分布（対数連結関数）を仮定した一般化線形モデル（ポアソン回帰モデル）ｂ）有意水準：両側５％、検定の多重性の調整あり－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注３）ブデソニド吸入剤は慢性閉塞性肺疾患に対して本邦未承認１７．１．１１治療学的同等性試験吸入ステロイド剤又は吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β２刺激剤の併用による治療を継続的に受けている気管支喘息患者を対象とした部分遮蔽、並行群間比較試験において、ブデホル吸入粉末剤６０吸入「ＭＹＬ」またはシムビコートタービュヘイラー６０吸入を１回２吸入１日２回８週間反復吸入投与した。得られたパラメータ（吸入８週時（吸入前）のトラフＦＥＶ１のベースライン（ブデホル吸入粉末剤６０吸入「ＭＹＬ」：２．７００±０．７０４Ｌ、シムビコートタービュヘイラー６０吸入：２．８２７±０．７７０Ｌ）からの変化量）について９５％信頼区間法にて統計解析を行った結果、同等の許容域±０．１８５Ｌの範囲内であり、両剤の治療学的同等性が確認された。副作用は、ブデホル吸入粉末剤６０吸入「ＭＹＬ」群１３３例中４例（３．０％）に認められ、血中コルチゾール減少２例（１．５％）、発声障害１例（０．８％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加１例（０．８％）であった。吸入８週時（吸入前）のトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量（Ｌ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数ベースラインからの変化量（吸入８週時（吸入前））（Ｌ）平均値±標準偏差群間差［９５％信頼区間］ブデホル吸入粉末剤６０吸入「ＭＹＬ」１２６０．０６５±０．２６３－０．０３６［－０．１０１～０．０２９］シムビコートタービュヘイラー６０吸入１２２０．１０１±０．２５２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－