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COPD・喘息の早期診断の意義(解説:田中希宇人氏/山口佳寿博氏)
2024/08/09 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59035
一般名 | フルチカゾンフランカルボン酸エステル・ウメクリジニウム臭化物・ビランテロールトリフェニル酢酸塩吸入剤 |
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YJコード | 2290804G4021 |
剤型・規格 | 経口剤・30吸入1キット |
薬価 | 10043.30円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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COPD・喘息の早期診断の意義(解説:田中希宇人氏/山口佳寿博氏)
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SMART療法を処方される喘息患者は少ない
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気管支喘息(吸入ステロイド剤、長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β2刺激剤の併用が必要な場合)。(効能又は効果に関連する注意)5.1.患者に対し、次の注意を与えること。本剤は発現した発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性症状に対しては使用しないこと〔8.1-8.3、8.11参照〕。
通常、成人にはテリルジー100エリプタ1吸入(フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg、ウメクリジニウムとして62.5μg及びビランテロールとして25μg)を1日1回吸入投与する。なお、症状に応じてテリルジー200エリプタ1吸入(フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして200μg、ウメクリジニウムとして62.5μg及びビランテロールとして25μg)を1日1回吸入投与する。
(禁忌)2.1.有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者[ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある]。2.2.閉塞隅角緑内障の患者[抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を悪化させるおそれがある]。2.3.前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者[抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある]〔9.1.6参照〕。2.4.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(重要な基本的注意)8.1.本剤は喘息の急性症状を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用するよう患者を指導すること〔5.1、8.8参照〕。8.2.本剤の投与期間中に発現する喘息の急性症状に対しては、短時間作用性吸入β2刺激剤(例えば吸入用サルブタモール硫酸塩)等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作用性吸入β2刺激剤等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること〔5.1、8.11参照〕。8.3.用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当でないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること〔5.1参照〕。8.4.本剤の投与終了後に症状の悪化があらわれることがあるので、患者自身の判断で本剤の使用を中止することがないよう指導すること。また、投与を中止する場合には観察を十分に行うこと。8.5.本剤の吸入後に喘鳴の増加を伴う気管支痙攣があらわれることがあり、そのような状態では、患者の生命が脅かされる可能性があるので、気管支痙攣が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、短時間作用性気管支拡張剤による治療を行い、また、患者を評価し、必要に応じて他の治療法を考慮すること。8.6.全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性作用(クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障、中心性漿液性網脈絡膜症を含む)が発現する可能性がある。特に長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の症状を観察しながら適切な処置を行うこと〔8.10参照〕。8.7.本剤の臨床試験において肺炎が報告され、一般に肺炎の発現リスクが高いと考えられる患者へ本剤を投与する場合には注意すること〔11.1.2参照〕。8.8.過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法及び用量を超えて投与しないよう注意すること。患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、本剤を1日1回なるべく同じ時間帯に吸入するよう(1日1回を超えて投与しないよう)注意を与えること〔8.1、13.1参照〕。8.9.本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化があらわれることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、患者自身の判断で本剤の吸入を中止せずに、医師に相談するよう指導すること。8.10.吸入ステロイド剤の投与により全身性作用が発現する可能性があるため、喘息患者においては定期的に診察し、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること〔8.6参照〕。8.11.本剤の投与期間中に発現する喘息の急性症状に対して短時間作用性吸入β2刺激剤<例えば吸入用サルブタモール硫酸塩>等の薬剤の使用量が増加したりあるいは効果が十分でなくなってきた場合には、患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じてステロイド療法の強化(本剤のより高用量製剤への変更等)を考慮すること〔5.1、8.2参照〕。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.結核性疾患又は感染症<有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く>の患者:ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。9.1.2.心疾患を有する患者:抗コリン作用により心不全、心房細動、期外収縮が発現又は心不全悪化、心房細動悪化、期外収縮悪化するおそれがあり、β2刺激作用により上室性頻脈、期外収縮等の不整脈が発現又は上室性頻脈悪化、期外収縮悪化等の不整脈悪化するおそれがあり、また、QT延長が発現するおそれがある〔11.1.3参照〕。9.1.3.甲状腺機能亢進症の患者:甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。9.1.4.高血圧の患者:血圧を上昇させるおそれがある。9.1.5.糖尿病の患者:血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること(高用量のβ2刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある)。9.1.6.前立腺肥大<排尿障害がある場合を除く>のある患者:排尿障害が発現するおそれがある〔2.3参照〕。(肝機能障害患者)9.3.1.肝障害のある患者:本剤の血中濃度が増加し、全身性の作用が発現する可能性が高くなるおそれがある〔16.6.2参照〕。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(フルチカゾンフランカルボン酸エステルの高用量の吸入投与により、ラットの胎仔では母動物毒性に関連した胎仔低体重、胎仔胸骨不完全骨化の発現率増加、ウサギでは流産が報告されている。また、ビランテロールの高用量の吸入又は皮下投与により、ウサギの胎仔眼瞼開存、胎仔口蓋裂などの所見及び胎仔発育抑制が報告されている)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(他のβ2刺激剤及び副腎皮質ステロイド剤はヒト乳汁中に移行することが知られており、ラットの授乳期にフルチカゾンフランカルボン酸エステル、ウメクリジニウム又はビランテロールを単独で投与したとき、生後10日の出生仔血漿中に薬物が検出された(それぞれ6/54、2/54又は1/54例))。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(相互作用)フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールは、主としてCYP3A4で代謝される〔16.4参照〕。10.2.併用注意:1).CYP3A4阻害作用を有する薬剤(リトナビル、ケトコナゾール(経口剤:国内未発売)、エリスロマイシン等)〔16.7.1参照〕[副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある(CYP3A4による代謝が阻害されることにより、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールの血中濃度が上昇する可能性がある)。なお、ケトコナゾール<経口剤>とフルチカゾンフランカルボン酸エステル・ビランテロールトリフェニル酢酸塩を併用した臨床薬理試験において、血中のフルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールの曝露量増加が認められたとの報告がある(CYP3A4による代謝が阻害されることにより、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールの血中濃度が上昇する可能性がある)]。2).β遮断薬[ビランテロールの作用が減弱するおそれがある(β受容体においてビランテロールと競合する)]。3).QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤(抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等)〔17.3.1参照〕[QT間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある(いずれもQT間隔を延長させる可能性がある)]。(過量投与)13.1.症状本剤の過量投与により、抗コリン剤の薬理学的作用による症状(口内乾燥、視調節障害及び頻脈等)、β2刺激剤の薬理学的作用による症状(頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等)や副腎皮質機能抑制等の全身性作用が発現するおそれがある。また、外国人健康成人にフルチカゾンフランカルボン酸エステル・ビランテロール800・100μgを1日1回7日間吸入投与したとき、又はウメクリジニウム・ビランテロール500・100μgを1日1回10日間吸入投与したときQT間隔延長が認められた〔8.8、17.3.1参照〕。(適用上の注意)14.1.薬剤交付時の注意14.1.1.吸入前(1).患者に使用説明書を渡し、使用方法を十分に説明すること。(2).本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。14.1.2.吸入時:本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する(内服しても効果はみられない)。14.1.3.吸入後:本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導する(口腔咽頭カンジダ症又は嗄声の予防のため)、ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.アナフィラキシー反応(0.1%未満):アナフィラキシー反応(咽頭浮腫、気管支痙攣等)があらわれることがある。11.1.2.肺炎(0.9%)〔8.7参照〕。11.1.3.心房細動(0.1%)〔9.1.2参照〕。11.2.その他の副作用1).過敏症:(1%未満)発疹、蕁麻疹、血管性浮腫。2).感染症:(1%以上)口腔咽頭カンジダ症、(1%未満)ウイルス性気道感染、上気道感染、副鼻腔炎、インフルエンザ、鼻炎、咽頭炎、鼻咽頭炎、気管支炎、尿路感染。3).精神神経系:(1%未満)頭痛、味覚異常、振戦、不安。4).循環器:(1%未満)上室性頻脈性不整脈、頻脈、動悸。5).呼吸器:(1%未満)発声障害、咳嗽、口腔咽頭痛。6).消化器:(1%未満)口内乾燥、便秘。7).筋骨格系:(1%未満)関節痛、背部痛、骨折、筋痙縮。8).腎臓・泌尿器:(1%未満)尿閉、排尿困難。9).眼:(1%未満)霧視、眼痛、(頻度不明)眼圧上昇。10).その他:(1%未満)高血糖。
18.1作用機序FFは合成コルチコステロイドの一種であり、炎症性サイトカイン産生の抑制、抗炎症蛋白発現の促進、上皮細胞の保護及び好酸球浸潤の抑制等の作用を介して抗炎症作用を示す。UMECは長時間作用性の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、気管支平滑筋に存在するムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支平滑筋収縮を抑制する。VIは長時間作用性吸入β2刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。18.2抗炎症作用ヒト末梢血単核球を用いたinvitro併用試験において、VIはFFのTNF‐α誘発IL‐8放出抑制作用を増強した。FFはラットの卵白アルブミン誘発肺好酸球増加症モデル等の複数のアレルギー疾患モデルにおける症状を抑制した。18.3UMECのムスカリン受容体への作用UMECはinvitroですべてのムスカリン受容体サブタイプ(M1~M5受容体)に対して高い親和性を示し、UMECのM3受容体に対する拮抗作用は緩徐な回復性を示した。18.4気管支収縮に対する作用UMECはモルモットへの単回気管内投与により、アセチルコリン誘発気管支収縮に対して長時間持続性の抑制作用を示した。VIはモルモットへの単回噴霧投与によりヒスタミン誘発気管支収縮を持続的に抑制した。
17.1有効性及び安全性に関する試験〈気管支喘息〉17.1.1国際共同第III相試験(CAPTAIN試験)CAPTAIN試験は、成人気管支喘息患者2436例(日本人患者229例を含む)を対象にFF・UMEC・VI100・62.5・25μg及びFF・UMEC・VI200・62.5・25μgを1日1回吸入投与した時の有効性及び安全性をFF・VI100・25μg及びFF・VI200・25μgの1日1回吸入投与と比較検討する最短24週~最長52週間(治療期間可変)の無作為化二重盲検並行群間比較試験である。被験者は、5週間の前観察期間(フルチカゾンプロピオン酸エステル・サルメテロール250・50μgの1日2回の3週間吸入投与及びFF・VI100・25μgの1日1回の2週間吸入投与)の後に無作為化された。なお、本試験の対象は、AsthmaControlQuestionnaire‐6(ACQ‐6)スコア1.5点以上、FEV1の予測値に対する割合が85%未満(スクリーニング時)であり、過去12ヵ月間に喘息の急性症状がみられ、中用量~高用量のICS・LABAで治療中の成人気管支喘息患者とした。COPDと診断されている患者は除外した。投与24週後のトラフFEV1のベースラインからの平均変化量は次表のとおりであり、FF・UMEC・VI100・62.5・25μg群及びFF・UMEC・VI200・62.5・25μg群ではいずれもFF・VI100・25μg群又はFF・VI200・25μg群と比較し、投与4週後から改善がみられ、投与24週後には統計学的に有意な改善がみられた(110mL及び92mL、いずれもp<0.001)。表1投与24週後のトラフFEV1のベースラインからの平均変化量(L)(ITT集団)--------------------------表開始--------------------------FF・UMEC・VI100・62.5・25μg群FF・VI100・25μg群FF・UMEC・VI200・62.5・25μg群FF・VI200・25μg群ベースライン2.076±0.6762(406)2.008±0.6813(405)1.985±0.6912(408)1.987±0.6726(406)投与24週後2.210±0.7396(390)2.050±0.6835(381)2.157±0.7423(391)2.075±0.7392(385)変化量0.130±0.3701(390)0.024±0.2972(379)0.171±0.3195(391)0.079±0.2985(385)FF・VI100・25μg群との差注)[95%信頼区間]p値0.110[0.066、0.153]p<0.001///FF・VI200・25μg群との差注)[95%信頼区間]p値//0.092[0.049、0.135]p<0.001/平均値±標準偏差(例数)注)投与群、年齢、性別、地域、ベースライン値、スクリーニング時に投与を受けていたICSの用量、来院、ベースライン値と来院の交互作用、投与群と来院の交互作用を説明変数とした反復測定混合モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、FF・UMEC・VI100・62.5・25μg群で7.1%(29/406例)、FF・UMEC・VI200・62.5・25μg群で4.7%(19/408例)であった。主な副作用は、FF・UMEC・VI100・62.5・25μg群では発声障害1.0%(4/406例)、口腔カンジダ症、上咽頭炎、上気道感染、口腔咽頭痛及び咳嗽が各0.5%(各2/406例)であった。FF・UMEC・VI200・62.5・25μg群では、発声障害0.7%(3/408例)及び胸部不快感0.5%(2/408例)であった。17.1.2国内第III相試験(207236試験)207236試験は、日本人気管支喘息患者111例を対象に、FF・UMEC・VI100・62.5・25μg及びFF・UMEC・VI200・62.5・25μgの1日1回吸入投与を52週間行った時の長期安全性を評価する非盲検試験であった。副作用発現頻度は、14.4%(16/111例)であった。主な副作用は、味覚異常6.3%(7/111例)及び発声障害3.6%(4/111例)であった。投与52週後のトラフFEV1のベースラインからの改善は次表のとおりであった。表2投与52週後のトラフFEV1のベースラインからの平均変化量(L)(ITT集団)--------------------------表開始--------------------------ベースライン2.335±0.7115(111)投与52週後2.529±0.7413(105)変化量0.165±0.2941(105)平均値±標準偏差(例数)--------------------------表終了--------------------------〈慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎・肺気腫)〉17.1.3国際共同第III相試験(IMPACT試験)慢性閉塞性肺疾患患者10355例(日本人患者378例を含む)を対象に実施した二重盲検比較試験において、FF・UMEC・VIを1日1回52週間投与した時の中等度注)又は重度注)の慢性閉塞性肺疾患の年間増悪発現率は次表のとおりであった。なお、本試験の対象は、COPDAssessmentTest(CAT)スコアが10点以上、気流閉塞(FEV1/FVC比:0.70未満、FEV1:予測値の80%未満)がみられ、過去12ヵ月間に中等度又は重度の増悪歴のある慢性閉塞性肺疾患患者とした。喘息と診断されている患者は除外したが、既往歴のある患者は組み入れ可能とした。注)中等度の増悪:全身性ステロイド薬又は抗菌薬の投与を要するCOPD症状の悪化重度の増悪:入院又は死亡に至ったCOPD症状の悪化表352週間の治療期間中の中等度又は重度のCOPD増悪の年間発現率(ITT集団)--------------------------表開始--------------------------FF・UMEC・VI100・62.5・25μg群FF・VI100・25μg群UMEC・VI62.5・25μg群症例数415141342070総観察期間(人・年)3714.93457.91698.3COPD増悪発現件数(回)342836361949年間増悪発現率注1)(回/人・年)(例数)[95%信頼区間]0.91(4145)[0.87、0.95]1.07(4133)[1.02、1.12]1.21(2069)[1.14、1.29]FF・VI群又はUMEC・VI群に対する比注1)[95%信頼区間]調整p値注1)注2)/0.85[0.80、0.90]p<0.0010.75[0.70、0.81]p<0.001注1)COPD増悪発現件数を目的変数、対数変換した観察期間をオフセット、投与群、性別、中等度又は重度のCOPD増悪歴(1回以下、2回以上)、喫煙歴(スクリーニング時)、地域、気管支拡張薬吸入後のFEV1の予測値に対する割合(スクリーニング時)を説明変数とした負の二項回帰モデル注2)有意水準両側5%、仮説検定の多重性はtruncationparameterを0.6と事前に設定したtruncatedHochbergmethodに基づき調整された。--------------------------表終了--------------------------日本人(378例)における中等度又は重度の慢性閉塞性肺疾患の増悪発現のリスク(年間発現率)は次表のとおりであった。表452週間の治療期間中の中等度又は重度のCOPD増悪の年間発現率(日本人部分集団)--------------------------表開始--------------------------FF・UMEC・VI100・62.5・25μg群FF・VI100・25μg群UMEC・VI62.5・25μg群症例数14914980総観察期間(人・年)138.4124.768.4COPD増悪発現件数(回)10910581年間増悪発現率注)(回/人・年)(例数)[95%信頼区間]0.90(149)[0.71、1.15]1.07(149)[0.83、1.37]1.42(80)[1.04、1.92]FF・VI群又はUMEC・VI群に対する比注)[95%信頼区間]/0.85[0.60、1.20]0.64[0.43、0.94]注)COPD増悪発現件数を目的変数、対数変換した観察期間をオフセット、投与群、性別、中等度又は重度のCOPD増悪歴(1回以下、2回以上)、喫煙歴(スクリーニング時)、地域、気管支拡張薬吸入後のFEV1の予測値に対する割合(スクリーニング時)、投与群と地域の交互作用を説明変数とした負の二項回帰モデル--------------------------表終了--------------------------副作用発現頻度は、本剤投与群で11.7%(485/4151例)であった。主な副作用は、口腔カンジダ症2.4%(101/4151例)、肺炎1.1%(45/4151例)、発声障害0.6%(26/4151例)であった。17.3その他17.3.1心電図に対する影響(1)健康成人73例にFF・VI200・25μg又はFF・VI800・100μgを1日1回7日間、反復吸入投与した時のQTcF間隔の最小二乗平均値のプラセボとの差(及び90%信頼区間上限値)の最大値は、FF・VI200・25μg投与後30分で4.5(6.9)msec、FF・VI800・100μg投与後30分で9.6(12.0)msecであった(外国人データ)。[10.2、13.1参照](2)健康成人103例にUMEC・VI125・25μg、500・100μg、UMEC500μgを1日1回10日間反復吸入投与した時のQTcF間隔の最小二乗平均値のプラセボとの差(及び90%信頼区間上限値)の最大値は、UMEC・VI125・25μg投与後10分で4.3(6.4)msec、UMEC・VI500・100μg投与後30分で8.2(10.2)msec、UMEC500μg投与後30分で-0.8(1.1)msecであった(外国人データ)。[10.2、13.1参照]