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ビレーズトリエアロスフィア５６吸入
| 一般名 | ブデソニド・グリコピロニウム臭化物・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2290805G1027 |
| 剤型・規格 | 経口剤・５６吸入１キット |
| 薬価 | 4127.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の諸症状の緩解（吸入ステロイド剤、長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。５．２．本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。
用法・用量
通常、成人には、１回２吸入（ブデソニドとして３２０μｇ、グリコピロニウムとして１４．４μｇ、ホルモテロールフマル酸塩として９．６μｇ）を１日２回吸入投与する。（用法及び用量に関連する注意）本剤は１日２回、できるだけ同じ時間帯に吸入すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を増悪させるおそれがある］。２．２．前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある］。２．３．有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある］。２．４．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与期間中に発現する慢性閉塞性肺疾患の急性増悪に対しては、短時間作用性吸入β２刺激剤等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作用性吸入β２刺激剤等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること。８．２．全身性ステロイド剤と比較して可能性は低いが、吸入ステロイド剤を長期間投与する場合には、全身作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、骨密度低下、白内障、緑内障を含む）が発現することがあるので、定期的に検査を行うことが望ましい。また、異常が認められた場合には、患者の症状を観察しながら適切な処置を行うこと。８．３．気管支痙攣が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。他の吸入薬と同様、本剤の吸入後に気管支痙攣が誘発されるおそれがある。８．４．本剤の投与中止により症状が悪化するおそれがあるので、患者自身の判断で本剤の使用を中止することがないよう指導すること。また、投与を中止する場合には、観察を十分に行うこと。８．５．用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。８．６．過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて投与しないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性について理解させ、用法・用量を超えて使用しないよう注意を与えること〔１３．過量投与の項参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．結核性疾患又は感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：ステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。９．１．２．心血管障害（虚血性心疾患、不整脈、心不全等）及びＱＴ間隔延長のある患者：β１作用により、症状を増悪させるおそれがある。９．１．３．前立腺肥大症＜排尿障害がある場合を除く＞の患者：排尿障害が発現するおそれがある。９．１．４．甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を増悪させるおそれがある。９．１．５．高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。９．１．６．糖尿病の患者：グリコーゲン分解作用及びステロイドの作用により症状を増悪させるおそれがある。９．１．７．低カリウム血症の患者：Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。９．１．８．気管支喘息の患者：気管支喘息の患者は気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／分／１．７３㎡未満の患者）又は透析を必要とする末期腎不全の患者：グリコピロニウムは主に腎排泄されるため血中濃度が上昇する可能性がある〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：ブデソニド及びホルモテロールは主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ヒトに対する単回投与試験で、グリコピロニウムの極めて低い胎盤通過性が報告されており、ラット及びウサギにグリコピロニウム１０ｍｇ／ｋｇ／日を皮下投与したとき、胎仔体重減少がみられ、１ｍｇ／ｋｇ／日を皮下投与したとき離乳前新生仔体重増加抑制がみられた。また、ラットを用いた器官形成期毒性試験では、ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物として１２／０．６６μｇ／ｋｇ以上を吸入投与したときに、着床後胚損失率増加、及び催奇形性作用が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ブデソニドはヒト乳汁に移行するが、乳児の血液中には検出されないことが報告されており、グリコピロニウム及びホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）ブデソニドは主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール等）〔１６．７参照〕［副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、ブデソニドの血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．カテコールアミン（アドレナリン、イソプレナリン等）［不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと（併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。そのため、不整脈を起こすことがある）］。３）．キサンチン誘導体（テオフィリン、アミノフィリン等）〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある）］。４）．全身性ステロイド剤（全身性プレドニゾロン、全身性ベタメタゾン等）〔１１．１．２参照〕、利尿剤（フロセミド等）〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい（全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる）］。５）．β遮断剤（アテノロール等）［ホルモテロールの作用を減弱する可能性がある（β受容体において競合的に拮抗する）］。６）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド等、三環系抗うつ剤等、イミプラミン等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。（過量投与）本剤の過量投与により、抗コリン剤の薬理学的作用による症状（霧視、口内乾燥、悪心等）並びにβ２刺激剤の薬理学的作用による症状（筋痙縮、振戦、頭痛、動悸、収縮期高血圧等）があらわれるおそれがある。また、ブデソニドの慢性的な過量投与により、グルココルチコイドによる全身性作用があらわれるおそれがある〔８．６参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前（１）．患者に本剤を交付する際には、使用説明書を渡し、使用方法を指導するとともに、使用説明書をよく読むよう指導すること。（２）．本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ袋を開封するよう指導すること。（３）．エアゾール剤の噴霧と吸入の同調が難しいと考えられる患者にはスペーサー（吸入用補助器）を使用させることが望ましい。１４．１．２．吸入時（１）．本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。（２）．よく振ってから使用すること。１４．１．３．吸入後：口腔カンジダ症又は発声障害の予防のため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導する（ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく口腔内をすすぐよう指導する）。１４．１．４．保管時（１）．アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。（２）．アクチュエーターを週１回洗浄すること。（取扱い上の注意）２０．１．缶は空になっても壊したり、穴を開けたり火中に投じないこと。炎や火気の近くで使用したり保管しないこと。２０．２．地方自治体により定められた廃棄処理法に従うこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心房細動（０．２％）。１１．１．２．重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）〔１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．口腔・呼吸器：（１％以上）口腔カンジダ、発声障害、（１％未満）肺炎、咳嗽、咽喉刺激感、（頻度不明）気管支痙攣。２）．消化器：（１％未満）悪心、口内乾燥。３）．精神神経系：（１％未満）不眠症、うつ病、神経過敏、頭痛、振戦、浮動性めまい、（頻度不明）不安、激越、落ち着きのなさ、異常行動。４）．循環器：（１％未満）狭心症、頻脈、（頻度不明）動悸、上室性頻脈、期外収縮。５）．筋・骨格系：（１％以上）筋痙縮、（１％未満）胸痛。６）．内分泌：（１％未満）高血糖。７）．泌尿器：（頻度不明）尿閉、尿路感染。８）．一般的全身障害：（頻度不明）過敏症、挫傷。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブデソニドブデソニドは、特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである。吸入ブデソニドは、主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、この特性はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられる。グリコピロニウム臭化物グリコピロニウム臭化物は長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、アセチルコリンのＭ３受容体結合を阻害することにより気管支収縮抑制作用を示す。ホルモテロールフマル酸塩水和物ホルモテロールフマル酸塩水和物は長時間作用性のβ２刺激薬である。１８．２抗炎症作用ブデソニドＩｎｖｉｔｒｏにおいて各種炎症性メディエーター及びサイトカインの産生及び遊離を抑制し、動物モデルへの局所投与によって気道内好酸球数増加、血管透過性亢進、炎症性肺浮腫形成及び気道粘液繊毛輸送能低下に対して抑制作用を示した。１８．３気道過敏反応抑制作用ブデソニド各種動物喘息モデルにおいて、抗原投与後の即時型及び遅発型喘息反応、並びに、気道過敏反応を抑制した。１８．４ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性グリコピロニウム臭化物ヒトムスカリン受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を用いた競合結合データから、グリコピロニウム臭化物のＭ３受容体及びＭ１受容体に対する親和性はＭ２受容体に対する親和性よりもわずかに高いことが示唆された。１８．５気道収縮抑制作用グリコピロニウム臭化物ラットへの気管内投与によりメサコリン誘発気管支収縮を抑制した。１８．６気管支拡張作用ホルモテロールフマル酸塩水和物モルモット摘出気管のカルバコール誘発収縮に対して迅速かつ持続的な弛緩作用を示した。また、モルモット喘息モデルにおいて、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で気管支拡張作用を示し、その作用はサルブタモールより強力であった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１第ＩＩＩ相国際共同臨床試験（ＫＲＯＮＯＳ試験）ＫＲＯＮＯＳ試験は、慢性閉塞性肺疾患患者を対象に、本剤、グリコピロニウム７．２μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇ（ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇ）、ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇ（ＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ）、及び実薬対照のシムビコートタービュヘイラー（ブデソニド／ホルモテロールの配合粉末乾燥吸入剤：非盲検にて慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量注）を投与）をいずれも１回２吸入１日２回投与したときの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同２４週間投与無作為化二重盲検並行群間比較試験である。本試験において無作為割付けされ投与を受けた例数は１，８９９例（日本人４１６例）であり、その内訳は、本剤群６３９例、ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇ群６２７例、ＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ群３１５例及びシムビコートタービュヘイラー群３１８例であった。なお、本試験の対象は、気流閉塞（ＦＥＶ１／ＦＶＣ比：０．７０未満、ＦＥＶ１：予測値の８０％未満）がみられ、ＣＯＰＤＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＴｅｓｔ（ＣＡＴ）スコアが１０点以上であり、安定期の管理薬として吸入剤を２種類以上使用している慢性閉塞性肺疾患患者とし、喘息と診断されている患者は除外した。注）ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩水和物４．５μｇの１回２吸入１日２回投与ＫＲＯＮＯＳ試験の有効性の結果ＫＲＯＮＯＳ試験で、本剤を１回２吸入１日２回２４週間投与した時の投与１２～２４週の朝の投与前におけるトラフＦＥＶ１値（ｍＬ）は次表のとおりであった。投与１２～２４週の朝の投与前におけるトラフＦＥＶ１値（ｍＬ）（修正ＩＴＴ集団）（ＫＲＯＮＯＳ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群本剤ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇシムビコートタービュヘイラーａ）ベースラインｂ）１，１８３±４５１（６３８）１，１６７±４３４（６２５）１，１７４±４２８（３１４）１，１９５±４５４（３１８）投与１２～２４週ｃ）１，３１９±４７４（５９３）１，２８５±４５５（５６１）１，２２６±４４４（２７８）１，２５９±４５６（２８９）ベースラインからの変化量１３５±１７５（５９２）１１３±１７５（５６１）５７±１７４（２７８）７２±１５０（２８９）本剤群と対照群の差ｄ）［９５％信頼区間］ｐ値ｄ）、ｅ）－２０［１、３９］０．０４２４７７［５３、１００］＜０．０００１－ＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ群とシムビコートタービュヘイラ－群の差ｄ）［９５％信頼区間］－－－－１１ｆ）［－３９、１７］ｇ）平均値±標準偏差（例数）ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇ：グリコピロニウム７．２μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ：ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇａ）慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量（ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩水和物４．５μｇの１回２吸入１日２回）を投与ｂ）初回投与６０分前及び３０分前の測定値の平均値ｃ）投与１２、１６、２０及び２４週後の平均値ｄ）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、スクリーニング時のＩＣＳ使用の有無、ベースライン値、ベースライン時の好酸球数、気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１改善率を共変量とし、無構造分散共分散行例を仮定した反復測定線形モデルｅ）有意水準は両側５％。検定の多重性は逐次的検定手順により調整された（本剤群とＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ群の比較→本剤群とＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇ群の比較→ＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ群とシムビコートタービュヘイラー群の比較）ｆ）ＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ群とシムビコートタービュヘイラー群の比較はＰｅｒＰｒｏｔｏｃｏｌ集団を対象に実施されたｇ）非劣性マージンは－５０ｍＬと設定された－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪率は次表のとおりであった。なお、ＣＯＰＤ増悪の重症度は、ＣＯＰＤ増悪により全身性ステロイド又は抗菌薬を３日以上投与した場合を中等度、入院又は死亡した場合を重度と定義した。投与２４週間における中等度又は重度のＣＯＰＤ増悪（修正ＩＴＴ集団）（ＫＲＯＮＯＳ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（６３９例）ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇ（６２５例）ＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ（３１４例）シムビコートタービュヘイラーａ）（３１８例）総観察期間ｂ）（人・年）２７２．１６２５６．０８１２９．４５１３３．５７増悪例数１０８１５７６５６１増悪発現件数ｃ）（回）１３２２２８７４７７増悪率ｄ）（回／人・年）０．４９０．８９０．５７０．５８調整した増悪率ｅ）（回／人・年）［９５％信頼区間］０．４６［０．３７、０．５７］０．９５［０．７９、１．１４］０．５６［０．４２、０．７４］０．５５［０．４１、０．７３］本剤群の各２剤配合剤に対する比ｅ）［９５％信頼区間］－０．４８［０．３７、０．６４］０．８２［０．５８、１．１７］０．８３［０．５９、１．１８］ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇ：グリコピロニウム７．２μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ：ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇａ）慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量（ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩水和物４．５μｇの１回２吸入１日２回）を投与ｂ）増悪発現中の期間及び増悪発現後７日間は、曝露期間の計算に含めなかったｃ）先の増悪の消失日から７日以上経過してから次の増悪が発現した場合、両事象を別事象とみなしたｄ）増悪の総発現回数／当該治療を受けた全患者での合計曝露年数。増悪発現中の期間及び増悪発現後７日間は、曝露期間の計算に含めなかったｅ）気管支拡張薬吸入後のＦＥＶ１の予測値に対する割合、好酸球数、ＣＯＰＤ増悪歴（０回・１回・２回以上）、国及びＩＣＳ使用の有無を共変量とし、観察期間をオフセット変数とした負の二項回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＫＲＯＮＯＳ試験の安全性の結果ＫＲＯＮＯＳ試験で、本剤を１回２吸入１日２回２４週間投与した時の副作用発現頻度及び主な副作用は次表のとおりであった。本剤群における主な副作用ａ）（安全性評価集団）（ＫＲＯＮＯＳ試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇシムビコートタービュヘイラーｂ）例数６３９６２５３１４３１８副作用発現頻度１１２（１７．５％）９１（１４．６％）４８（１５．３％）４０（１２．６％）発声障害１９（３．０％）３（０．５％）１３（４．１％）５（１．６％）筋痙縮９（１．４％）２（０．３％）５（１．６％）３（０．９％）口腔カンジダ症８（１．３％）４（０．６％）４（１．３％）３（０．９％）上気道感染８（１．３％）２（０．３％）３（１．０％）３（０．９％）呼吸困難５（０．８％）３（０．５％）２（０．６％）２（０．６％）慢性閉塞性肺疾患４（０．６％）７（１．１％）３（１．０％）４（１．３％）気管支炎４（０．６％）３（０．５％）２（０．６％）１（０．３％）口内乾燥４（０．６％）５（０．８％）１（０．３％）０（０．０％）ＧＬＹ７．２／ＦＯＲ４．８μｇ：グリコピロニウム７．２μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇＢＵＤ１６０／ＦＯＲ４．８μｇ：ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩４．８μｇａ）本剤群で発現率０．５％以上の副作用ｂ）慢性閉塞性肺疾患における承認用法・用量（ブデソニド１６０μｇ／ホルモテロールフマル酸塩水和物４．５μｇの１回２吸入１日２回）を投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．３その他健康成人（外国人６９例）に臨床用量のグリコピロニウム／ホルモテロールフマル酸塩（１４．４／９．６μｇ）又は臨床用量より高用量のグリコピロニウム（１１５．２μｇ）を単回吸入投与したとき、ＱＴｃＩ間隔（被験者ごとに補正したＱＴ間隔）に変化はみられなかった。臨床用量より高用量のグリコピロニウム／ホルモテロールフマル酸塩（１１５．２／３８．４μｇ）を単回吸入投与したとき、ＱＴｃＩ間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の最大値（９０％信頼区間の上限値）は１０ｍｓｅｃ未満であった。（本剤の承認された用法・用量は、１回２吸入［ブデソニドとして３２０μｇ、グリコピロニウムとして１４．４μｇ、ホルモテロールフマル酸塩として９．６μｇ］を１日２回吸入投与である。）