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アテキュラ吸入用カプセル高用量
| 一般名 | インダカテロール酢酸塩・モメタゾンフランカルボン酸エステルカプセル |
|---|---|
| YJコード | 2290806G3024 |
| 剤型・規格 | 経口剤・１カプセル |
| 薬価 | 171.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
気管支喘息（吸入ステロイド剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。（効能又は効果に関連する注意）患者に対し、次の注意を与えること。本剤は発現した発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。
用法・用量
通常、成人にはアテキュラ吸入用カプセル低用量１回１カプセル（インダカテロールとして１５０μｇ及びモメタゾンフランカルボン酸エステルとして８０μｇ）を１日１回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。なお、症状に応じて次記用量の１回１カプセルを１日１回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。・アテキュラ吸入用カプセル中用量（インダカテロールとして１５０μｇ及びモメタゾンフランカルボン酸エステルとして１６０μｇ）。・アテキュラ吸入用カプセル高用量（インダカテロールとして１５０μｇ及びモメタゾンフランカルボン酸エステルとして３２０μｇ）。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は吸入用カプセルであり、必ず本剤専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔１４．１．２参照〕。７．２．本剤は１日１回、時間を問わず一定の時間帯に吸入する（吸入できなかった場合は、可能な限り速やかに１回分を吸入するが、１日１回を超えて吸入しない）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を悪化させるおそれがある］。２．３．デスモプレシン酢酸塩水和物投与中＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は喘息の急性症状を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用するよう患者を指導すること。８．２．本剤の投与期間中に発現する気管支喘息の急性の発作に対しては、短時間作用性吸入β２刺激剤等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作用性吸入β２刺激剤等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること。薬剤の使用量が増加したりあるいは効果が十分でなくなってきた状態では患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じてステロイド療法の強化（本剤のより高い用量への変更等）を考慮すること。８．３．本剤の投与終了後に症状の悪化があらわれることがあるので、患者自身の判断で本剤の使用を中止することがないよう指導すること。また、投与を中止する場合には観察を十分に行うこと。８．４．本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化があらわれることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、患者自身の判断で本剤の吸入を中止せずに、医師に相談するよう指導すること。８．５．本剤は患者の喘息症状に応じて最適な用量を選択する必要があるため、本剤の投与期間中は患者を定期的に診察すること。８．６．全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障を含む）が発現する可能性があるので、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること。特に長期間、高用量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の喘息症状を観察しながら適切な処置を行うこと。８．７．本剤の吸入により気管支痙攣が誘発され生命を脅かすおそれがあるので、気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．８．過度に使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて使用しないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、１日１回を超えて使用しないよう注意を与える（本剤の気管支拡張作用は通常２４時間持続するので、その間は次の投与を行わない）〔１３．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．結核性疾患又は感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．甲状腺機能亢進症の患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．３．心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、心不全、ＱＴ間隔延長等）の患者又はこれらの既往歴のある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．４．糖尿病の患者：血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること（高用量のβ２刺激剤又はステロイド剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある）。９．１．５．てんかん等の痙攣性疾患のある患者：痙攣の症状を悪化させるおそれがある。９．１．６．低酸素血症の患者：血清カリウム値に注意すること（低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある）〔１１．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（モメタゾンフランカルボン酸エステルの経皮又は経口投与による動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性作用が報告されている。インダカテロールの動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されている。また、インダカテロールの動物実験（ラット）で胎盤通過性が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（インダカテロール及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は１２歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。（相互作用）インダカテロールは主に代謝酵素チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝され、またＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）の基質である。モメタゾンフランカルボン酸エステルの代謝にはＣＹＰ３Ａ４が関与している〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：デスモプレシン酢酸塩水和物＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞＜ミニリンメルト＞〔２．３参照〕［低ナトリウム血症が発現するおそれがある（機序不明）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤：①．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（エリスロマイシン等）〔１６．７．１、１６．７．４、１６．７．５参照〕［ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、モメタゾンフランカルボン酸エステルの代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（エリスロマイシン等）〔１６．７．１、１６．７．４、１６．７．５参照〕［インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。エリスロマイシンとの併用投与によりインダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣが１．２倍及び１．４～１．６倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。２）．Ｐ糖蛋白を阻害する薬剤（ベラパミル等）〔１６．７．２参照〕［インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。ベラパミルとの併用投与によりインダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣが１．５倍及び１．４～２．０倍に上昇したとの報告がある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。３）．リトナビル〔１６．７．３参照〕［インダカテロールのＡＵＣが上昇するおそれがあり、リトナビルとの併用投与によりインダカテロールのＡＵＣが１．６～１．８倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝及び排泄が阻害されると考えられる）］。４）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（ＭＡＯ阻害剤、三環系抗うつ剤等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。５）．交感神経刺激剤［インダカテロールの作用が増強するおそれがある（交感神経刺激剤との併用により、アドレナリン作動性神経刺激が増大する可能性がある）］。６）．キサンチン誘導体〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。７）．ステロイド剤、利尿剤（サイアザイド系利尿剤、サイアザイド系類似利尿剤、ループ利尿剤）〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（ステロイド剤及びこれらの利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。８）．β遮断剤＜点眼剤を含む＞［インダカテロールの作用が減弱するおそれがあるので、やむを得ず併用する場合には、心選択性β遮断剤が望ましいが、注意すること（β遮断剤との併用により、インダカテロールの作用が拮抗される可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、β２刺激剤の薬理学的作用による症状（頻脈、振戦、動悸、頭痛、悪心、嘔吐、傾眠、心室性不整脈、代謝性アシドーシス、低カリウム血症及び高血糖等）やステロイド剤による副腎皮質系機能抑制が発現するおそれがある〔８．８参照〕。１３．２．処置過量投与時、β刺激作用による心血管症状に対する治療剤として心選択性β遮断剤があるが、気管支痙攣を誘発する可能性があるため、使用にあたっては十分に注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前（１）．医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。（２）．吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。（３）．本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。１４．１．２．吸入時：本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔７．１参照〕。１４．１．３．吸入後：局所的な副作用（カンジダ症又は発声障害等）を予防するため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導（ただし、うがいが困難な場合には、口腔内をすすぎ、また、口に含んだ水を飲み込まないよう指導）すること。（取扱い上の注意）光及び湿気を避けるため、ブリスター包装のまま保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（頻度不明）：血管浮腫、呼吸困難、舌腫脹・口唇腫脹・顔面腫脹、蕁麻疹、皮疹などがあらわれることがある。１１．１．２．重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）〔９．１．６、１０．２参照〕。１１．１．３．心房細動（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（１％未満）カンジダ症。２）．免疫系障害：（頻度不明）血管浮腫。３）．代謝および栄養障害：（頻度不明）高血糖。４）．神経系障害：（頻度不明）頭痛。５）．心臓障害：（頻度不明）頻脈。６）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％以上）発声障害、（１％未満）口腔咽頭痛。７）．皮膚および皮下組織障害：（頻度不明）発疹、皮膚そう痒症。８）．筋骨格系および結合組織障害：（１％以上）筋痙縮、（頻度不明）筋骨格痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈インダカテロール〉長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β１及びβ３受容体と比較してβ２受容体に対して高い親和性を示す。〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉合成ステロイドであり、グルココルチコイド受容体に親和性を示す。１８．２気管支拡張作用〈インダカテロール〉覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して持続的な抑制作用を示した。１８．３抗炎症作用〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉ヒトのヘルパーＴ細胞からのインターロイキン‐４（ＩＬ‐４）及びＩＬ‐５産生を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。能動感作マウスにおいて、抗原惹起による気管支肺胞洗浄液又は肺組織中における好酸球等の炎症細胞数増加、肺組織におけるＩＬ‐４及びＩＬ‐５のｍＲＮＡ発現に対して、吸入投与により抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（２３０１試験、本剤中用量・高用量を評価した試験）中用量～高用量ＩＣＳ又は低用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡでコントロールが不十分な気管支喘息患者（１２歳以上７５歳以下）２２１６例（１６歳以上７５歳以下の日本人患者１１８例を含む）を対象とした５２週間の実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較試験で、本剤中用量（１日１回１５０／１６０μｇ）、高用量（１日１回１５０／３２０μｇ）、モメタゾンフランカルボン酸エステル（ＭＦ）中用量（１日１回４００μｇ）、ＭＦ高用量（１日２回４００μｇ）又はサルメテロール／フルチカゾンディスカス（１日２回５０／５００μｇ）を吸入投与した。投与２６週後のトラフＦＥＶ１は次表のとおりであり、本剤中用量とＭＦ中用量、本剤高用量とＭＦ高用量の各対比較において、統計学的に有意な差が認められた。本剤による副作用は、５２週間の治療期間中に本剤高用量群で８．４％（４４３例中３７例）、本剤中用量群で６．４％（４３７例中２８例）に認められた。主な副作用は、本剤高用量群では発声障害１．１％（４４３例中５例）及び本剤中用量群では発声障害０．９％（４３７例中４例）であった。［９．７参照］投与２６週後におけるトラフＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの変化量（ＦＡＳ、ＯＣ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ベースライン投与２６週後ベースラインからの変化量本剤群とＭＦ群との差［９５％信頼区間］＃調整後ｐ値＃、※中用量群本剤２．１２１±０．５６４（４３７）２．４１７±０．７２５（３８９）０．２９３±０．３９４（３８９）０．２１１［０．１６７、０．２５５］＜０．００１ＭＦ２．０８４±０．６１２（４４３）２．１８７±０．７１８（３７６）０．０７７±０．３６９（３７６）高用量群本剤２．１１５±０．６２５（４４３）２．４１９±０．７５９（３９６）０．２９２±０．３５０（３９６）０．１３０［０．０８６、０．１７３］＜０．００１ＭＦ２．１３２±０．５９２（４４０）２．２７５±０．７２６（３７３）０．１４５±０．３６２（３７３）Ｓ／Ｆ群２．０４７±０．６００（４４４）２．２６６±０．７０６（３９１）０．２４１±０．３５０（３９１）／平均値±標準偏差（例数）ＭＦ中用量：モメタゾンフランカルボン酸エステル４００μｇを１日１回、ＭＦ高用量：モメタゾンフランカルボン酸エステル４００μｇを１日２回、Ｓ／Ｆ：サルメテロールキシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤（５０／５００μｇ）を１日２回＃：投与群、年齢（１７歳以下又は１８歳以上）、地域、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、ベースラインと評価時点の交互作用、気管支拡張薬吸入前のＦＥＶ１及び気管支拡張薬吸入後のＦＥＶ１を固定効果、地域でネスト化した実施医療機関を変量効果としたＭＭＲＭ、被験者内相関に無構造の分散共分散行列を仮定※：有意水準は両側５％、ｔｒｉｍｍｅｄＳｉｍｅｓｔｅｓｔに基づき多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（２３０３試験、本剤低用量を評価した試験）低用量ＩＣＳでコントロールが不十分な気管支喘息患者（１２歳以上７５歳以下）８０２例（１６歳以上７５歳以下の日本人患者５２例を含む）を対象とした１２週間の実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較試験で、本剤低用量（１５０／８０μｇ）又はモメタゾンフランカルボン酸エステル（ＭＦ）低用量（２００μｇ）を１日１回吸入投与した。投与１２週後のトラフＦＥＶ１は次表のとおりであり、本剤低用量とＭＦ低用量との対比較において、統計学的に有意な差が認められた。本剤による副作用は、本剤低用量群で３．８％（３９６例中１５例）に認められた。主な副作用は、発声障害０．８％（３９６例中３例）及び咳嗽０．８％（３９６例中３例）であった。［９．７参照］投与１２週後におけるトラフＦＥＶ１（Ｌ）（ＦＡＳ、ＯＣ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ベースライン投与１２週後本剤群とＭＦ群との差［９５％信頼区間］＃ｐ値＃、※本剤低用量群２．３２９±０．６６６（３９５）２．５８４±０．７６５（３７７）０．１８２［０．１４８、０．２１７］＜０．００１ＭＦ低用量群２．３２２±０．６４０（３９９）２．３７６±０．７１１（３７６）平均値±標準偏差（例数）ＭＦ低用量：モメタゾンフランカルボン酸エステル２００μｇを１日１回＃：投与群、年齢（１７歳以下又は１８歳以上）、地域、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、ベースラインと評価時点の交互作用、気管支拡張薬吸入前のＦＥＶ１及び気管支拡張薬吸入後のＦＥＶ１を固定効果、地域でネスト化した実施医療機関を変量効果としたＭＭＲＭ、被験者内相関に無構造の分散共分散行列を仮定※：有意水準は両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－