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エナジア吸入用カプセル高用量
| 一般名 | インダカテロール酢酸塩・グリコピロニウム臭化物・モメタゾンフランカルボン酸エステルカプセル |
|---|---|
| YJコード | 2290807G2022 |
| 剤型・規格 | 経口剤・１カプセル |
| 薬価 | 331.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
気管支喘息（吸入ステロイド剤、長時間作用性吸入β２刺激剤及び長時間作用性吸入抗コリン剤の併用が必要な場合）。（効能又は効果に関連する注意）患者に対し、次の注意を与えること。本剤は発現した発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。
用法・用量
通常、成人にはエナジア吸入用カプセル中用量１回１カプセル（インダカテロールとして１５０μｇ、グリコピロニウムとして５０μｇ及びモメタゾンフランカルボン酸エステルとして８０μｇ）を１日１回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。なお、症状に応じてエナジア吸入用カプセル高用量１回１カプセル（インダカテロールとして１５０μｇ、グリコピロニウムとして５０μｇ及びモメタゾンフランカルボン酸エステルとして１６０μｇ）を１日１回本剤専用の吸入用器具を用いて吸入する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は吸入用カプセルであり、必ず本剤専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔１４．１．２参照〕。７．２．本剤は１日１回、時間を問わず一定の時間帯に吸入する（吸入できなかった場合は、可能な限り速やかに１回分を吸入するが、１日１回を超えて吸入しない）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状を悪化させるおそれがある］。２．２．前立腺肥大による排尿障害等排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある］〔９．１．６参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．４．有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を悪化させるおそれがある］。２．５．デスモプレシン酢酸塩水和物投与中＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は喘息の急性症状を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用するよう患者を指導すること。８．２．本剤の投与期間中に発現する気管支喘息の急性の発作に対しては、短時間作用性吸入β２刺激剤等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作用性吸入β２刺激剤等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること。薬剤の使用量が増加したりあるいは効果が十分でなくなってきた状態では患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じてステロイド療法の強化（本剤のより高い用量への変更等）を考慮すること。８．３．本剤の投与終了後に症状の悪化があらわれることがあるので、患者自身の判断で本剤の使用を中止することがないよう指導すること。また、投与を中止する場合には観察を十分に行うこと。８．４．本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化があらわれることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、患者自身の判断で本剤の吸入を中止せずに、医師に相談するよう指導すること。８．５．本剤は患者の喘息症状に応じて最適な用量を選択する必要があるため、本剤の投与期間中は患者を定期的に診察すること。８．６．全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障を含む）が発現する可能性があるので、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること。特に長期間、高用量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の喘息症状を観察しながら適切な処置を行うこと。８．７．本剤の吸入により気管支痙攣が誘発され生命を脅かすおそれがあるので、気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．８．過度に使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて使用しないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性を理解させ、１日１回を超えて使用しないよう注意を与える（本剤の気管支拡張作用は通常２４時間持続するので、その間は次の投与を行わない）〔１３．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．結核性疾患又は感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．２．甲状腺機能亢進症の患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．３．心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、心不全、ＱＴ間隔延長等）の患者又はこれらの既往歴のある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．４．糖尿病の患者：血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること（高用量のβ２刺激剤又はステロイド剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある）。９．１．５．てんかん等の痙攣性疾患のある患者：痙攣の症状を悪化させるおそれがある。９．１．６．前立腺肥大＜排尿障害のある場合を除く＞のある患者：排尿障害が発現するおそれがある〔２．２参照〕。９．１．７．低酸素血症の患者：血清カリウム値に注意すること（低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある）〔１１．１．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者）又は透析を必要とする末期腎不全の患者：治療上の有益性と危険性を勘案して慎重に投与し、副作用の発現に注意すること（グリコピロニウムの血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（モメタゾンフランカルボン酸エステルの経皮又は経口投与による動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性作用が報告されている。インダカテロールの動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されている。また、インダカテロール及びグリコピロニウムの動物実験で胎盤通過性が報告されている（インダカテロール：ラット、グリコピロニウム：マウス、ウサギ、イヌ））。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（インダカテロール、グリコピロニウム及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）インダカテロールは主に代謝酵素チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝され、またＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）の基質である。モメタゾンフランカルボン酸エステルの代謝にはＣＹＰ３Ａ４が関与している〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：デスモプレシン酢酸塩水和物＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞＜ミニリンメルト＞〔２．５参照〕［低ナトリウム血症が発現するおそれがある（機序不明）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤：①．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（エリスロマイシン等）〔１６．７．１、１６．７．４、１６．７．７参照〕［ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、モメタゾンフランカルボン酸エステルの代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（エリスロマイシン等）〔１６．７．１、１６．７．４、１６．７．７参照〕［インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。エリスロマイシンとの併用投与によりインダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣが１．２倍及び１．４～１．６倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。２）．Ｐ糖蛋白を阻害する薬剤（ベラパミル等）〔１６．７．２参照〕［インダカテロールの血中濃度が上昇するおそれがある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）。ベラパミルとの併用投与によりインダカテロールのＣｍａｘ及びＡＵＣが１．５倍及び１．４～２．０倍に上昇したとの報告がある（Ｐ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの排泄が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられる）］。３）．リトナビル〔１６．７．３参照〕［インダカテロールのＡＵＣが上昇するおそれがあり、リトナビルとの併用投与によりインダカテロールのＡＵＣが１．６～１．８倍に上昇したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害することにより、インダカテロールの代謝及び排泄が阻害されると考えられる）］。４）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（ＭＡＯ阻害剤、三環系抗うつ剤等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。５）．交感神経刺激剤［インダカテロールの作用が増強するおそれがある（交感神経刺激剤との併用により、アドレナリン作動性神経刺激が増大する可能性がある）］。６）．キサンチン誘導体〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。７）．ステロイド剤、利尿剤（サイアザイド系利尿剤、サイアザイド系類似利尿剤、ループ利尿剤）〔１１．１．２参照〕［低カリウム血症による心血管事象＜不整脈＞を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（ステロイド剤及びこれらの利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。８）．β遮断剤＜点眼剤を含む＞［インダカテロールの作用が減弱するおそれがあるので、やむを得ず併用する場合には、心選択性β遮断剤が望ましいが、注意すること（β遮断剤との併用により、インダカテロールの作用が拮抗される可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、β２刺激剤の薬理学的作用による症状（頻脈、振戦、動悸、頭痛、悪心、嘔吐、傾眠、心室性不整脈、代謝性アシドーシス、低カリウム血症及び高血糖等）、抗コリン剤の薬理学的作用による症状（口内乾燥、動悸、排尿困難、眼圧上昇、便秘等）やステロイド剤による副腎皮質系機能抑制が発現するおそれがある〔８．８参照〕。１３．２．処置過量投与時、β刺激作用による心血管症状に対する治療剤として心選択性β遮断剤があるが、気管支痙攣を誘発する可能性があるため、使用にあたっては十分に注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．吸入前（１）．医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。（２）．吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。（３）．本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。１４．１．２．吸入時：本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入し、内服しないこと〔７．１参照〕。１４．１．３．吸入後：局所的な副作用（カンジダ症又は発声障害等）を予防するため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導（ただし、うがいが困難な場合には、口腔内をすすぎ、また、口に含んだ水を飲み込まないよう指導）すること。（取扱い上の注意）光及び湿気を避けるため、ブリスター包装のまま保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（頻度不明）：血管浮腫、呼吸困難、舌腫脹・口唇腫脹・顔面腫脹、蕁麻疹、皮疹などがあらわれることがある。１１．１．２．重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）〔９．１．７、１０．２参照〕。１１．１．３．心房細動（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（頻度不明）カンジダ症、尿路感染。２）．代謝および栄養障害：（頻度不明）高血糖。３）．神経系障害：（頻度不明）頭痛。４）．心臓障害：（頻度不明）頻脈。５）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％以上）発声障害（８．７％）、（頻度不明）口腔咽頭痛、咳嗽。６）．胃腸障害：（頻度不明）胃腸炎、口内乾燥。７）．皮膚および皮下組織障害：（頻度不明）発疹、皮膚そう痒症。８）．筋骨格系および結合組織障害：（１％未満）筋痙縮、筋骨格痛。９）．腎および尿路障害：（頻度不明）排尿困難。１０）．一般・全身障害および投与部位の状態：（頻度不明）発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈インダカテロール〉長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β１及びβ３受容体と比較してβ２受容体に対して高い親和性を示す。〈グリコピロニウム〉長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、すべてのムスカリン受容体Ｍ１～Ｍ５受容体に対して高い親和性を示す。チオトロピウムと比較した場合、Ｍ２受容体に比べてＭ３受容体に対してやや高い選択性を有する。〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉合成ステロイドであり、グルココルチコイド受容体に親和性を示す。１８．２気管支拡張作用〈インダカテロール／グリコピロニウム〉モルモット摘出気管を用いたカルバコール誘発収縮に対して濃度依存的な抑制作用を示した。インダカテロールとグリコピロニウムの併用により、相加作用が示された。〈インダカテロール〉覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して持続的な抑制作用を示した。〈グリコピロニウム〉ムスカリン受容体刺激によって誘発されたモルモット及びヒトの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した。ラット及びアカゲザルにおけるメサコリン誘発気道収縮に対して持続的な抑制作用を示した。１８．３抗炎症作用〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉ヒトのヘルパーＴ細胞からのインターロイキン‐４（ＩＬ‐４）及びＩＬ‐５産生を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。能動感作マウスにおいて、抗原惹起による気管支肺胞洗浄液又は肺組織中における好酸球等の炎症細胞数増加、肺組織におけるＩＬ‐４及びＩＬ‐５のｍＲＮＡ発現に対して、吸入投与により抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（２３０２試験）中用量～高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡでコントロールが不十分で、過去１年以内の喘息増悪歴を有する成人気管支喘息患者３０９２例（日本人患者７８例を含む）を対象とした５２週間の無作為化二重盲検並行群間比較試験で、本剤中用量（１５０／５０／８０μｇ）、高用量（１５０／５０／１６０μｇ）、アテキュラ吸入用カプセル中用量（１５０／１６０μｇ）、同吸入用カプセル高用量（１５０／３２０μｇ）を１日１回吸入投与した。投与２６週後のトラフＦＥＶ１は次表のとおりであり、本剤中用量とアテキュラ吸入用カプセル中用量及び本剤高用量とアテキュラ吸入用カプセル高用量の対比較において、統計学的に有意な差が認められた。本剤による副作用は、５２週間の治療期間中に本剤高用量群で８．３％（６１６例中５１例）、本剤中用量群で７．５％（６１７例中４６例）に認められた。主な副作用は、本剤高用量群では発声障害３．４％（６１６例中２１例）及び本剤中用量群では発声障害１．３％（６１７例中８例）であった。投与２６週後におけるトラフＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの変化量（ＦＡＳ、ＯＣ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ベースライン投与２６週後ベースラインからの変化量本剤群とアテキュラ群との差［９５％信頼区間］＃調整後ｐ値＃、※中用量群本剤１．７２６±０．５９７（６１６）２．０３２±０．７０７（５３５）０．３０１±０．３７１（５３５）０．０７４［０．０３６、０．１１２］＜０．００１アテキュラ１．７４０±０．６１７（６０７）１．９７４±０．７２２（５２６）０．２２９±０．３５２（５２６）高用量群本剤１．７３８±０．６１０（６１５）２．０３９±０．７１７（５３７）０．３１９±０．３６６（５３７）０．０６５［０．０２７、０．１０３］０．００２アテキュラ１．７３８±０．６１０（６１１）１．９９８±０．７０９（５２７）０．２５４±０．３７３（５２７）Ｓ／Ｆ群１．７０９±０．５８８（６１２）１．９３５±０．６９５（５０４）０．２０９±０．３７５（５０４）／平均値±標準偏差（例数）アテキュラ吸入用カプセル中用量：インダカテロール／モメタゾンフランカルボン酸エステル（１５０／１６０μｇ）の配合剤を１日１回、アテキュラ吸入用カプセル高用量：インダカテロール／モメタゾンフランカルボン酸エステル（１５０／３２０μｇ）の配合剤を１日１回、Ｓ／Ｆ：サルメテロールキシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステル（５０／５００μｇ）の配合剤を１日２回＃：投与群、地域、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、ベースラインと評価時点の交互作用、気管支拡張薬吸入前のＦＥＶ１及び気管支拡張薬吸入後のＦＥＶ１を固定効果、地域でネスト化した実施医療機関を変量効果としたＭＭＲＭ、被験者内相関に無構造の分散共分散行列を仮定※：有意水準は両側５％、ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄＳｉｍｅｓｔｅｓｔに基づき多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－