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ゼオマイン筋注用５０単位
| 一般名 | インコボツリヌストキシンＡ筋注用 |
|---|---|
| YJコード | 1229407E1029 |
| 剤型・規格 | 散剤・５０単位１瓶 |
| 薬価 | 17130.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．上肢痙縮。２）．下肢痙縮。（効能又は効果に関連する注意）本剤を投与する場合は、次の点に注意すること。・本剤は理学療法、作業療法等の標準的治療の代替とはならないため、これらの治療と併用して使用すること。・本剤は非可逆的拘縮状態となった関節の可動域の改善に対しては効果を有しない。・痙縮の原因となる疾患の診断及び治療を併せて行うこと。
用法・用量
〈上肢痙縮〉通常、成人にはインコボツリヌストキシンＡとして複数の緊張筋＊に合計４００単位を分割して筋肉内注射する。１回あたりの最大投与量は４００単位であるが、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう適宜減量する。また、再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は１２週以上とすること。なお、症状に応じて投与間隔は１０週まで短縮できる。＊）緊張筋：橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、浅指屈筋、深指屈筋、腕橈骨筋、上腕二頭筋、上腕筋、方形回内筋、円回内筋、長母指屈筋、母指内転筋、短母指屈筋／母指対立筋等。〈下肢痙縮〉通常、成人にはインコボツリヌストキシンＡとして複数の緊張筋＊に合計４００単位を分割して筋肉内注射する。１回あたりの最大投与量は４００単位であるが、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう適宜減量する。また、再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は１２週以上とすること。なお、症状に応じて投与間隔は１０週まで短縮できる。＊）緊張筋：腓腹筋（内側頭、外側頭）、ヒラメ筋、後脛骨筋、長趾屈筋、長母趾屈筋等。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉上肢痙縮及び下肢痙縮に同時投与する場合には、それぞれの効能又は効果で規定されている投与量の上限及び投与間隔を厳守した上で、１回あたりの投与量は合計で８００単位までとし、患者の状態に応じて徐々に増量する等、慎重に投与すること（海外臨床試験において、上肢痙縮及び下肢痙縮に４００単位から２００単位ずつ増量し、合計８００単位までを同時に投与した経験はあるが、国内臨床試験では、上肢痙縮及び下肢痙縮に本剤を同時投与した経験はない）。７．２．〈効能共通〉本剤の力価（単位）は、Ａ型ボツリヌス毒素製剤特有のもので、Ｂ型ボツリヌス毒素製剤とは異なること、また換算もできないことに留意し、必ず本剤の投与量を慎重に確認してから投与すること。７．３．〈効能共通〉本剤と他のＡ型ボツリヌス毒素製剤及びＢ型ボツリヌス毒素製剤の同時投与は原則として避けること（本剤と他のＡ型及びＢ型ボツリヌス毒素製剤を同時投与した際の、安全性及び有効性は確立していない）〔１０．２参照〕。７．４．〈効能共通〉他のＡ型又はＢ型ボツリヌス毒素製剤を投与後に本剤を使用する場合には、少なくとも他のＡ型及びＢ型ボツリヌス毒素製剤の用法及び用量で規定されている投与間隔をあけ、患者の症状を十分に観察した上で、効果が消失し、安全性上の問題がないと判断された場合にのみ投与すること（他のＡ型ボツリヌス毒素製剤投与後１２週以内及びＢ型ボツリヌス毒素製剤投与後１２週以内に本剤を投与した場合の安全性及び有効性は確立していない）〔１０．２参照〕。７．５．〈効能共通〉緊張筋の同定が困難な場合には、筋電計、超音波検査やスティミュレーター等を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。７．６．〈効能共通〉筋ごとの適切な部位及び投与量に留意すること。臨床成績等から、次のような投与筋、投与量及び投与部位数が推奨されている〔１４．２．１参照〕。〈上肢痙縮〉１）．〈上肢痙縮〉手関節の屈曲①．〈上肢痙縮〉橈側手根屈筋：（投与量＊※）２５－１００単位／筋、（投与部位数）１－２部位／筋。②．〈上肢痙縮〉尺側手根屈筋：（投与量＊※）２０－１００単位／筋、（投与部位数）１－２部位／筋。２）．〈上肢痙縮〉手指関節の屈曲①．〈上肢痙縮〉浅指屈筋：（投与量＊※）２５－１００単位／筋、（投与部位数）１－２部位／筋。②．〈上肢痙縮〉深指屈筋：（投与量＊※）２５－１００単位／筋、（投与部位数）１－２部位／筋。３）．〈上肢痙縮〉肘関節の屈曲①．〈上肢痙縮〉腕橈骨筋：（投与量＊※）２５－１００単位／筋、（投与部位数）１－３部位／筋。②．〈上肢痙縮〉上腕二頭筋：（投与量＊※）５０－２００単位／筋、（投与部位数）２－４部位／筋。③．〈上肢痙縮〉上腕筋：（投与量＊※）２５－１００単位／筋、（投与部位数）１－２部位／筋。４）．〈上肢痙縮〉前腕の回内①．〈上肢痙縮〉方形回内筋：（投与量＊※）１０－５０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。②．〈上肢痙縮〉円回内筋：（投与量＊※）２５－７５単位／筋、（投与部位数）１－２部位／筋。５）．〈上肢痙縮〉母指関節の屈曲①．〈上肢痙縮〉長母指屈筋：（投与量＊※）１０－５０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。②．〈上肢痙縮〉母指内転筋：（投与量＊※）５－３０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。③．〈上肢痙縮〉短母指屈筋又は母指対立筋：（投与量＊※）５－３０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。＊）医師の判断により合計で最大４００単位を配分。※）投与部位一カ所につき最大１．０ｍＬが推奨されている。〈下肢痙縮〉１）．〈下肢痙縮〉足関節の底屈（尖足）①．〈下肢痙縮〉腓腹筋（内側頭／外側頭）：（投与量＊※）５０－２００単位／筋、（投与部位数）２－６部位／筋。②．〈下肢痙縮〉ヒラメ筋：（投与量＊※）５０－２００単位／筋、（投与部位数）２－４部位／筋。２）．〈下肢痙縮〉足関節の回外（内反）／底屈（尖足）：後脛骨筋：（投与量＊※）５０－１５０単位／筋、（投与部位数）２－３部位／筋。３）．〈下肢痙縮〉足趾の屈曲①．〈下肢痙縮〉長趾屈筋：（投与量＊※）５０－１００単位／筋、（投与部位数）１－３部位／筋。②．〈下肢痙縮〉長母趾屈筋：（投与量＊※）２５－７５単位／筋、（投与部位数）１－２部位／筋。＊）医師の判断により合計で最大４００単位を配分。※）投与部位一カ所につき最大１．０ｍＬが推奨されている。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、ボツリヌス菌によって産生されるＡ型ボツリヌス毒素製剤であり、有効成分としてインコボツリヌストキシンＡを含有しており、Ａ型ボツリヌス毒素を緊張筋以外の部位に投与すると、一時的に周辺筋肉群筋力低下等が発現することがあるため、本剤の投与は、講習を受けた医師で、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、高度な解剖学的知識、筋電図、超音波検査、又はスティミュレーター等の測定技術及び本剤の施注手技に関する十分な知識・経験のある医師が行うこと。また、本剤の使用上の注意を熟読した上で、用法及び用量を厳守し、上肢痙縮及び下肢痙縮以外には使用しないこと。（禁忌）２．１．全身性の神経筋接合部障害をもつ患者（重症筋無力症、ランバート・イートン症候群等）又は筋萎縮性側索硬化症患者［本剤は筋弛緩作用を有するため、病態を悪化させる可能性がある］。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤の投与に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項について文書を用いてよく説明し、文書による同意を得た後、使用すること。・〈効能共通〉本剤の有効成分は、ボツリヌス菌によって産生されるＡ型ボツリヌス毒素（一般的名称：インコボツリヌストキシンＡ）である。・〈効能共通〉本剤の投与は対症療法であり、その効果は通常１２－１６週で消失し、投与を繰り返す必要がある。・〈効能共通〉本剤投与により、投与部位以外の遠隔筋に対する影響と考えられる会話困難、嚥下障害及び誤嚥性肺炎等があらわれることがある。本剤投与開始から１６週までに会話困難、嚥下障害及び呼吸困難等の体調の変化が生じた場合、直ちに医師の診察を受けること。・〈効能共通〉妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最後の投与から１６週後まで避妊を考慮すること〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。・〈効能共通〉他の医療施設でボツリヌス毒素の投与を受けている場合には、治療対象疾患及び投与日を必ず申し出ること。８．２．〈効能共通〉本剤投与後、無力症、筋力低下があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．３．〈下肢痙縮〉下肢の緊張筋への本剤投与に伴う活動性上昇や筋力バランスの変化により、転倒等が起こりやすくなる可能性がある。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．神経筋障害＜全身性の神経筋接合部障害又は筋萎縮性側索硬化症を除く＞を有する患者：本剤の薬理作用のため過度の筋力低下に至り、病状を悪化させるおそれがあるので、治療上の有益性がリスクを上回る場合にのみ使用し、投与の際には専門医の管理のもとに投与すること。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最後の投与から１６週後まで避妊を考慮すること〔８．１、９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は動物実験で、母動物体重低値、母動物摂餌量減少及び流産が認められている。また、類薬において、妊娠中の患者で胎児死亡が報告されている）〔８．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（乳汁への移行に関する情報は得られていない）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．筋弛緩剤（ダントロレンナトリウム水和物等）［過剰な筋弛緩があらわれるおそれがあり、筋力低下・嚥下障害等の発現するリスクが高まるおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はともに筋弛緩作用を有するため作用が増強されるおそれがある）］。２）．筋弛緩作用を有する薬剤（スペクチノマイシン塩酸塩水和物、アミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシン硫酸塩、フラジオマイシン硫酸塩等）、ポリペプチド系抗生物質（ポリミキシンＢ硫酸塩等）、テトラサイクリン系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、抗痙縮剤（バクロフェン等）、抗コリン剤（ブチルスコポラミン臭化物、トリヘキシフェニジル塩酸塩等）、ベンゾジアゼピン系薬剤及び類薬（ジアゼパム、エチゾラム等）、ベンザミド系薬剤（チアプリド塩酸塩、スルピリド等））［過剰な筋弛緩があらわれるおそれがあり、筋力低下・嚥下障害等の発現するリスクが高まるおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はともに筋弛緩作用を有するため作用が増強されるおそれがある）］。３）．他のボツリヌス毒素製剤〔７．３、７．４参照〕［過剰な筋弛緩があらわれるおそれがあり、筋力低下・嚥下障害等の発現するリスクが高まるおそれがあるため、本剤と他のボツリヌス毒素製剤の同時投与は原則として避けること（本剤及びこれらの薬剤はともに筋弛緩作用を有するため作用が増強されるおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状Ａ型ボツリヌス毒素の過量投与により、投与筋以外の遠隔筋に対する様々な症状を伴う強い神経筋麻痺が生じることがある。過量投与の症状は、全身筋力低下、眼瞼下垂、複視、呼吸困難、発語困難、言語障害、呼吸筋麻痺又は嚥下障害等であり、誤嚥性肺炎の原因となることもある。１３．２．処置過量投与時、投与直後の場合には抗毒素の投与を検討してもよいが、治療上の有益性と危険性を慎重に判断すること。なお、過量投与時、既にボツリヌス中毒症状（全身性脱力及び筋肉麻痺等）が発現した時点での抗毒素投与は、無効である。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤１バイアルは日局生理食塩液を用いて溶解する。１）．溶解液の量（日局生理食塩液）０．２５ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度２０単位／０．１ｍＬ。２）．溶解液の量（日局生理食塩液）０．５ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度１０単位／０．１ｍＬ。３）．溶解液の量（日局生理食塩液）１．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度５．０単位／０．１ｍＬ。４）．溶解液の量（日局生理食塩液）１．２５ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度４．０単位／０．１ｍＬ。５）．溶解液の量（日局生理食塩液）２．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度２．５単位／０．１ｍＬ。６）．溶解液の量（日局生理食塩液）２．５ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度２．０単位／０．１ｍＬ。７）．溶解液の量（日局生理食塩液）４．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度１．２５単位／０．１ｍＬ。８）．溶解液の量（日局生理食塩液）５．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度１．０単位／０．１ｍＬ。１４．１．２．投与する直前に溶解すること（ただし溶解後は２℃～８℃に保存し、調製２４時間以内に使用すること）。１４．１．３．ゴム栓に注射針を垂直に穿刺し、泡立たないように溶解液をゆっくりとバイアル中に注入する。バイアルの陰圧が保たれていない場合は使用しないこと。１４．１．４．溶解液注入後、バイアルを丁寧に円を描くように振り混ぜ、転倒させて内容物を溶解液と混和する（変性するので、泡立ちや激しい撹拌を避けること）。１４．１．５．混和後の溶液は清澄かつ無色であり微粒子を含まない液体である（混和後の溶液の外観が濁っていたり、沈降物又は浮遊物がある場合は使用しないこと）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与部位（１）．適用部位の筋肉内にのみ投与すること〔７．６参照〕。（２）．皮膚に異常のある部位＜感染・炎症等＞には注射しないこと。１４．３．薬剤廃棄時の注意残った薬液は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加える、又は滅菌処理（１２１℃、２０分で高圧蒸気滅菌後に、１２０℃、１０分で乾熱滅菌を行う）により失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。同様に薬液の触れた器具等は０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液をかける、又は滅菌処理（１２１℃、２０分で高圧蒸気滅菌後に、１２０℃、１０分で乾熱滅菌を行う）にかけて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。１４．４．汚染時の注意１４．４．１．本剤が飛散した場合：すべて拭き取る。（１）．溶解前に本剤が飛散した場合には０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液をしみ込ませた吸収性素材で拭いてから乾燥させる。（２）．溶解後に本剤が飛散した場合は乾燥した吸収性素材で拭きとった後に０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液をしみ込ませた吸収性素材で拭いてから乾燥させる。１４．４．２．本剤が皮膚に触れた場合：０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液で洗い、水で洗い流す。１４．４．３．本剤が眼に入った場合：大量の水又は眼用の洗浄液で洗い流す。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報動物実験（サル）により、本剤投与部位以外の遠隔の筋において、筋萎縮や筋重量減少等の障害が発生したとの報告がある。（保管上の注意）２５℃以下で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．過敏症（頻度不明）：アナフィラキシーを含む重篤かつ即時型過敏症、血清病等を起こす可能性があるので、呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、発疹、悪心等の症状が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（１％未満）湿疹、紅斑、蕁麻疹、皮膚過角化、（頻度不明）皮膚そう痒症、発疹。２）．消化器：（１％未満）便秘、嚥下障害、（頻度不明）悪心、口内乾燥。３）．筋骨格：（１～３％未満）筋力低下、（１％未満）四肢不快感、関節痛、筋骨格痛、筋肉痛、四肢痛、筋緊張低下。４）．精神神経系：（１％未満）麻痺、（頻度不明）血管迷走神経反応（一過性症候性低血圧、耳鳴、失神）、頭痛、感覚鈍麻。５）．注射部位：（１％未満）皮下出血、注射部位内出血、筋肉内出血、（頻度不明）疼痛、炎症、錯感覚、注射部位感覚鈍麻、圧痛、注射部位腫脹、注射部位浮腫、紅斑、そう痒、感染、血腫、出血、挫傷。６）．泌尿器：（１％未満）排尿後尿滴下、頻尿、尿閉。７）．その他：（１％未満）構語障害、転倒、血中ＣＫ増加、靱帯捻挫、末梢性浮腫、倦怠感、蜂巣炎、（頻度不明）軟部組織浮腫、腫脹、無力症、インフルエンザ様症状、上咽頭炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序インコボツリヌストキシンＡは、末梢神経筋接合部における神経終末内でＳｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎ２５（ＳＮＡＰ‐２５）を分解し、シナプス小胞からのアセチルコリンの放出を抑制することで、筋弛緩作用を示すと考えられる。１８．２筋弛緩作用マウスの後肢腓腹筋に本剤を単回投与したとき、用量依存的な後肢の筋麻痺が認められた。サルの左中臀筋に本剤を単回投与し筋電図を測定したとき、中臀筋活動電位は投与１～２週後に最も抑制された後、投与３６週後には投与前の値まで回復が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈上肢痙縮〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験脳卒中後の成人上肢痙縮患者を対象に、忍容性導入期、二重盲検期及び非盲検継続期から構成される国内第ＩＩＩ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された二重盲検期において、本剤各用量注１）又は対応するプラセボを複数の緊張筋に単回筋肉内投与したとき、主要評価項目である手関節の屈曲におけるＭｏｄｉｆｉｅｄＡｓｈｗｏｒｔｈＳｃａｌｅ（ＭＡＳ：筋痙縮の度合いを６段階で評価）のベースラインから投与１２週後までの変化量に基づく時間曲線下面積は、次表のとおりであり、本剤４００単位群、２５０単位群ともにプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４００単位群２５０単位群本剤群（４４例）プラセボ群（２２例）本剤群（２３例）プラセボ群（１１例）ＭＡＳの変化量に基づく時間曲線下面積ａ）－１３．８５±１．５６０－６．１０±２．００６－１３．７６±１．７８９－５．４１±２．１８８群間差ａ）－７．７５±２．３２２［－１２．３９；－３．１０］ｂ）－８．３５±２．５９３［－１３．６４；－３．０５］ｂ）Ｐ＝０．００１４ｃ）Ｐ＝０．００３１ｃ）ａ）最小二乗平均値±標準誤差ｂ）９５％信頼区間ｃ）階層的手順（４００単位投与において本剤群とプラセボ群との間に統計学的な有意差が認められた場合にのみ、２５０単位投与における本剤群とプラセボ群と比較検定を行う）によって検証的検定を実施した。「手関節の屈曲のＭＡＳスコアのベースライン値」を共変量とし、「施設」、「投与群」、及び「性別」を因子として、共分散分析を行った。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各評価時期の手関節の屈曲におけるＭＡＳのベースラインからの変化量の推移は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４００単位群２５０単位群本剤群（４４例）プラセボ群（２２例）本剤群（２３例）プラセボ群（１１例）ＭＡＳａ）投与前３．００±０．００３．００±０．００３．００±０．００３．００±０．００ＭＡＳ変化量ｂ）群間差［９５％信頼区間］投与１週後－１．１７±０．１１７－０．５１±０．１５０－１．２８±０．１６４－０．５５±０．２０１－０．６６±０．１７４［－１．０１；－０．３１］－０．７３±０．２３８［－１．２１；－０．２４］投与４週後－１．３９±０．１６７－０．５４±０．２１５－１．３２±０．１９１－０．３９±０．２３３－０．８５±０．２４８［－１．３５；－０．３５］－０．９２±０．２７６［－１．４９；－０．３６］投与６週後－１．３６±０．１６５－０．６３±０．２１２－１．２４±０．１７８－０．５３±０．２１７－０．７３±０．２４６［－１．２２；－０．２４］－０．７２±０．２５８［－１．２４；－０．１９］投与８週後－１．２０±０．１４８－０．５６±０．１９０－１．１８±０．１７９－０．４９±０．２１９－０．６３±０．２２０［－１．０７；－０．１９］－０．６９±０．２６０［－１．２２；－０．１６］投与１２週後－０．８６±０．１５０－０．３８±０．１９３－０．９４±０．１６２－０．４０±０．１９８－０．４８±０．２２４［－０．９３；－０．０３］－０．５４±０．２３５［－１．０２；－０．０６］ａ）平均値±標準偏差ｂ）最小二乗平均値±標準誤差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、忍容性導入期又は二重盲検期に引き続いて実施した非盲検継続期において、本剤４００単位注１）を複数の投与筋に反復筋肉内投与したときの各投与の手関節の屈曲におけるＭＡＳのベースライン（忍容性導入期又は二重盲検期における本剤投与開始時）からの変化量の推移は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１回目投与２回目投与３回目ＭＡＳ変化量ａ）投与前－０．５４±０．７８（１００）－０．８８±０．６９（９１）－１．０１±０．６９（８２）投与４週後－１．４３±０．７８（９９）－１．４９±０．７４（８９）－１．５０±０．６９（８２）投与１０－１４週後－０．８８±０．６９（９１）－１．０１±０．６９（８２）－投与１２週後－－－１．２２±０．７２（８２）ａ）平均値±標準偏差（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検期における副作用の発現頻度は、本剤４００単位群で６．８％（３／４４例）及び２５０単位群で８．７％（２／２３例）であり、プラセボ４００単位群及び２５０単位群はいずれも０．０％（０／２２例及び０／１１例）であった。本試験の全投与期間における本剤投与時の主な副作用は、筋力低下３．７％（４／１０８例）、注射部位内出血１．９％（２／１０８例）、構語障害１．９％（２／１０８例）であった。注１）手関節、手指関節、肘関節及び母指関節の屈曲、並びに前腕の回内に作用する緊張筋に本剤を合計４００単位又は２５０単位分割投与した。〈下肢痙縮〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験脳卒中後の成人下肢痙縮患者を対象に、忍容性導入期、二重盲検期及び非盲検継続期から構成される国内第ＩＩＩ相試験を実施した。プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較デザインとして実施された二重盲検期において、本剤４００単位注２）又はプラセボを複数の緊張筋に単回筋肉内投与したとき、主要評価項目である足関節の底屈におけるＭＡＳのベースラインから投与１２週後までの変化量に基づく時間曲線下面積は、次表のとおりであり、本剤４００単位群でプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４００単位群（１０４例）プラセボ群（１０４例）ＭＡＳの変化量に基づく時間曲線下面積ａ）－８．４０±０．６６１－５．８１±０．７１３群間差ａ）－２．５９±０．８９２［－４．３５；－０．８３］ｂ）Ｐ＝０．００４１ｃ）ａ）最小二乗平均値±標準誤差ｂ）９５％信頼区間ｃ）「足関節の底屈におけるＭＡＳスコアのベースライン値」を共変量とし、「施設」、「投与群」、及び「性別」を因子として、共分散分析を行った。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各評価時期の足関節の底屈におけるＭＡＳのベースラインからの変化量の推移は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４００単位群（１０４例）プラセボ群（１０４例）ＭＡＳａ）投与前３．００±０．００３．００±０．００ＭＡＳ変化量ｂ）群間差［９５％信頼区間］投与１週後－０．５９±０．０６５－０．４５±０．０７０－０．１３±０．０８８［－０．３１；０．０４］投与４週後－０．８１±０．０７０－０．５７±０．０７６－０．２４±０．０９５［－０．４２；－０．０５］投与６週後－０．９１±０．０７６－０．６２±０．０８２－０．３０±０．１０３［－０．５０；－０．０９］投与８週後－０．８１±０．０７１－０．５２±０．０７６－０．２８±０．０９６［－０．４７；－０．１０］投与１２週後－０．４６±０．０５９－０．３４±０．０６４－０．１１±０．０７９［－０．２７；０．０４］ａ）平均値±標準偏差ｂ）最小二乗平均値±標準誤差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、忍容性導入期又は二重盲検期に引き続いて実施した非盲検継続期において、本剤４００単位注２）を複数の投与筋に反復筋肉内投与したときの各投与の足関節の底屈におけるＭＡＳのベースライン（忍容性導入期又は二重盲検期における本剤投与開始時）からの変化量の推移は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１回目投与２回目投与３回目ＭＡＳ変化量ａ）投与前－０．３２±０．５３（２０２）－０．５１±０．６３（１９０）－０．６０±０．６５（１８４）投与４週後－１．０５±０．７５（２０１）－１．１６±０．７７（１８８）－１．１８±０．７３（１８２）投与１０－１４週後－０．５１±０．６３（１９０）－０．６０±０．６５（１８４）－投与１２週後－－－０．８３±０．７７（１８２）ａ）平均値±標準偏差（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検期における副作用の発現頻度は、本剤４００単位群で５．８％（６／１０４例）、プラセボ群は４．８％（５／１０４例）であった。本試験の全投与期間における本剤投与時の主な副作用は、筋力低下２．４％（５／２１２例）、四肢不快感、便秘、転倒、及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加各０．９％（２／２１２例）であった。注２）腓腹筋（内側頭及び外側頭）、ヒラメ筋、後脛骨筋に加え、治療が必要な場合は長趾屈筋、長母趾屈筋に本剤を合計４００単位分割投与した。