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テリボン皮下注２８．２μｇオートインジェクター
| 一般名 | テリパラチド酢酸塩キット |
|---|---|
| YJコード | 2439401G1024 |
| 剤型・規格 | キット類・２８．２μｇ１キット |
| 薬価 | 5995.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
骨折の危険性の高い骨粗鬆症。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用にあたっては、低骨密度、既存骨折、加齢、大腿骨頸部骨折の家族歴等の骨折の危険因子を有する患者を対象とすること。
用法・用量
通常、成人には、テリパラチドとして２８．２μｇを１日１回、週に２回皮下注射する。なお、本剤の投与は２４ヵ月間までとすること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与間隔は原則３～４日間隔とすること。７．２．本剤を投与期間の上限を超えて投与したときの安全性及び有効性は確立していないので、本剤の適用にあたっては、投与期間の上限を守ること〔１５．２、１７．１．１－１７．１．３参照〕。７．３．本剤の投与をやむを得ず一時中断したのちに再投与する場合であっても、投与の合計が２４ヵ月（２０８回）を超えないこと。また、２４ヵ月（２０８回）の投与終了後、再度２４ヵ月（２０８回）の投与を繰り返さないこと。７．４．テリパラチド（遺伝子組換え）製剤から本剤に切り替えた経験はなく、その安全性は確立していない。なお、テリパラチド（遺伝子組換え）製剤から本剤に切り替えたときにおける本剤の投与期間の上限は検討されていない〔１５．２参照〕。７．５．アバロパラチド製剤から本剤に切り替えた経験はなく、その安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．次に掲げる骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者〔１５．２参照〕。・骨ページェット病。・原因不明のアルカリフォスファターゼ高値を示す患者。・小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者〔９．７小児等の項参照〕。・過去に骨への影響が考えられる放射線治療を受けた患者。２．２．高カルシウム血症の患者〔８．３、１０．２参照〕。２．３．原発性悪性骨腫瘍もしくは転移性骨腫瘍のある患者［症状を悪化させるおそれがある］。２．４．骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患の患者（副甲状腺機能亢進症等）［症状を悪化させるおそれがある］。２．５．本剤の成分又はテリパラチド（遺伝子組換え）に対し過敏症の既往歴のある患者。２．６．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与直後から数時間後にかけて、ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失、痙攣、転倒があらわれることがあり、投与開始後数ヵ月以上を経て初めて発現することもあるので、本剤投与時には次の点に留意するよう患者に指導すること〔１１．１．２参照〕。・投与後３０分程度はできる限り安静にすること。・投与後に血圧低下、めまい、立ちくらみ、動悸、気分不良、悪心、顔面蒼白、冷汗等が生じた場合には、症状がおさまるまで座るか横になること。８．２．一過性の血圧低下に基づくめまいや立ちくらみ、意識消失等があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。８．３．本剤の薬理作用により、投与約４から６時間後を最大として一過性の血清カルシウム値上昇がみられるので、本剤投与中に血清カルシウム値上昇が疑われる症状（便秘、悪心、嘔吐、腹痛、食欲減退等）が本剤投与翌日以降も継続して認められた場合には、速やかに診察を受けるよう患者に指導すること。また、血清カルシウム値の測定を行い、持続性高カルシウム血症と判断された場合には、本剤の投与を中止すること〔２．２、１０．２参照〕。８．４．本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、本剤の自己注射にあたっては、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。本剤の自己注射にあたっては、使用説明書を必ず読むよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血圧の患者：一過性の血圧低下があらわれることがある。９．１．２．心疾患のある患者：患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること（副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の弛緩作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている）。なお、重篤な心疾患のある患者は臨床試験では除外されている。９．１．３．尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．４．閉経前の骨粗鬆症患者：閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：定期的に腎機能検査を行うこと。９．２．１．重度腎機能障害患者：臨床薬理試験において、血中からのテリパラチドの消失に遅延が認められている〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害を有する患者：臨床試験では重篤な肝機能障害を有する患者は除外されている。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（また、妊娠する可能性のある女性には、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること）。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（ウサギを用いた静脈内投与による器官形成期投与試験において、胎仔毒性（胎仔死亡）が認められている）〔２．６、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと（これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない、これらの患者では、一般に骨肉腫発現のリスクが高いと考えられている）〔２．１参照〕。（高齢者）患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ジギタリス製剤（ジゴキシン等）〔２．２、８．３参照〕［高カルシウム血症に伴う不整脈があらわれることがある（血清カルシウム値が上昇すると、ジギタリス剤の作用が増強される）］。２）．活性型ビタミンＤ製剤（アルファカルシドール、カルシトリオール、エルデカルシトール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール等）［血清カルシウム値が上昇するおそれがあるため、併用は避けることが望ましい（相加作用）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、血圧低下、脈拍数増加、血清カルシウム値上昇が発現する可能性がある。１３．２．処置過量投与時には、本剤の投与を中止し、血圧、脈拍、血清カルシウム値の測定を行い、適切な措置を行うこと。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．室温に戻しておくこと。１４．１．２．投与直前まで本剤の先端部のキャップを外さない（キャップを外したら直ちに投与する）。１４．１．３．投与前に、内容物を目視により確認する（なお、異物又は変色が認められる場合は使用しない）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は皮下注射のみに使用し、注射部位を腹部、大腿部又は上腕部として、広範に順序よく移動して注射すること。１４．２．２．本剤は、１回使用の製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報雌雄ラットに本薬を皮下投与したがん原性試験において、投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加した。なお、ラットに無発がん量（４．５μｇ／ｋｇ／日）を投与した際の１週間当たりの曝露量（ＡＵＣ）は、ヒトに臨床推奨用量（１週間当たり５６．５μｇ）を投与した際の曝露量（ＡＵＣ）の３．９～１１．６倍に相当する〔２．１、７．２、７．４参照〕。（取扱い上の注意）本剤は冷蔵庫に入れ、凍結を避け、２～８℃で遮光保存すること。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（頻度不明）。１１．１．２．ショック（頻度不明）、意識消失（頻度不明）：ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失があらわれることがあり、心停止、呼吸停止を来した症例も報告されているので、異常が認められた場合には、適切な処置を行い、次回以降の投与中止を考慮すること〔８．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、（０．１～５％未満）腹部不快感、消化不良、食欲減退、便秘、下痢、腹痛、逆流性食道炎、口腔内不快感、口渇、虚血性大腸炎、口唇腫脹、（頻度不明）胃炎、胃潰瘍、腹部膨満、流涎過多、裂孔ヘルニア、おくび、味覚異常、口内乾燥、心窩部不快感、口角口唇炎、口内炎。２）．精神神経系：（５％以上）頭痛、（０．１～５％未満）めまい、傾眠、頭部不快感、感覚鈍麻（四肢のしびれ感、顔のしびれ感、口のしびれ感等）、（頻度不明）不眠症、振戦、鎮静、感情不安定、注意力低下、記憶障害、耳鳴、灼熱感、痙攣。３）．眼：（０．１～５％未満）眼瞼浮腫、（頻度不明）眼瞼下垂、視力障害、結膜充血、眼痛、霧視。４）．腎臓：（０．１～５％未満）血中クレアチニン増加、尿中血陽性、頻尿、（頻度不明）ＢＵＮ上昇、腎機能障害、尿中蛋白陽性、慢性腎炎。５）．循環器：（０．１～５％未満）血圧低下、血圧上昇、動悸、徐脈、不整脈、（頻度不明）起立性低血圧、上室性頻脈、心室性期外収縮、心電図異常、狭心痛、潮紅、蒼白、洞結節機能不全、心房細動。６）．過敏症：（０．１～５％未満）紅斑、（頻度不明）発疹、蕁麻疹、そう痒症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎。７）．肝臓：（頻度不明）肝機能障害、ＡＬＰ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。８）．代謝異常：（０．１～５％未満）高尿酸血症、高カルシウム血症、（頻度不明）ＣＫ上昇、血中リン減少、ＡＬＰ低下、アルブミン・グロブリン比減少、血中カリウム減少、血中カリウム増加、血中カルシウム増加、血中クロール減少、血中クロール増加、血中コレステロール増加、血中ナトリウム減少、血中ブドウ糖増加、脱水。９）．血液：（０．１～５％未満）貧血、（頻度不明）好酸球増加、好中球減少、リンパ球増加、血小板減少、好塩基球増加、好酸球減少、好中球増加、赤血球減少、単球減少、白血球減少、白血球増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、リンパ球減少。１０）．呼吸器：（頻度不明）息詰まり感、咳嗽、喘息、鼻漏、副鼻腔炎、咽頭不快感。１１）．筋骨格：（０．１～５％未満）関節痛、（頻度不明）筋骨格硬直、肩の石灰化腱炎、背部痛、四肢痛、四肢不快感、筋緊張、筋力低下、頚部痛、筋肉痛、骨痛、筋痙縮。１２）．投与部位：（５％以上）注射部位出血、（０．１～５％未満）注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位血腫、注射部位反応、（頻度不明）注射部位腫脹、注射部位不快感。１３）．その他：（５％以上）倦怠感、（０．１～５％未満）異常感（全身違和感、気分不良等）、発熱、悪寒、あくび、脱力感、（頻度不明）胸部不快感、胸痛、多汗症、浮腫、熱感、甲状腺腫、自己免疫性甲状腺炎、リンパ節炎、末梢冷感、インフルエンザ様疾患、胆石症、皮下結節、皮下出血、尿中ウロビリン陽性、尿中ビリルビン増加、脱毛、疼痛、冷感、体重減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本薬はヒト副甲状腺ホルモンのＮ端側の１‐３４ペプチド断片である。本薬は前駆細胞の分化促進作用等により骨芽細胞の数を増加させ、骨形成を促進する。１８．２骨強度、骨密度及び骨構造に及ぼす影響卵巣摘除サルにテリパラチドとして１．１又は５．６μｇ／ｋｇを週１回１８ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した。卵巣摘除ラットにテリパラチドとして５．６又は２８．２μｇ／ｋｇを週３回１２ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した。また、卵巣摘除ラットでは、テリパラチドとして５．６又は２８．２μｇ／ｋｇの投与により、腰椎及び大腿骨近位部の海綿骨の骨梁幅及び骨梁数が増加し、骨梁の連結性が改善すると共に、大腿骨骨幹部の皮質骨幅が増加し、腰椎及び大腿骨の骨強度が増加した。１８．３骨代謝に及ぼす影響卵巣摘除ラットにテリパラチドとして２８．２μｇ／ｋｇを週３回４週間反復投与した結果、腰椎において骨芽細胞面及び骨量が増加したが、破骨細胞面及び骨吸収面に変化は認められなかった。また、卵巣摘除ラットに卵巣摘除直後又は１２ヵ月後からテリパラチドとして５．６μｇ／ｋｇを週３回４ヵ月間反復投与した結果、骨形成マーカーである血清オステオカルシンが持続的に増加したが、骨吸収マーカーである尿中ＣＴＸは増加しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（骨密度試験）骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象とした４８週間投与の実薬対照二重盲検比較試験において、本剤（テリパラチドとして１回２８．２μｇ）の週２回投与と対照薬（テリパラチドとして１回５６．５μｇ）の週１回投与を比較した。その結果、最終観察時の腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度の平均変化率は本剤群（２５１例うち男性２３例）が７．３％、５６．５μｇ週１回投与群（２３９例うち男性２２例）が５．９％であり、本剤の５６．５μｇ週１回投与に対する非劣性が検証された（非劣性限界値：－１．６％）。［７．２参照］表最終観察時及び各評価時点の腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度の平均変化率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－観察週＼本剤５６．５μｇ週１回投与差９５％信頼区間ｎ平均変化率ｎ平均変化率２４週後２４５５．０％２３３３．８％＼＼４８週後２３１７．５％２２４６．０％＼＼最終観察時２５１７．３％２３９５．９％１．３０．４００、２．２８３－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群の副作用発現頻度は３９．７％（１１０／２７７例）であった。主な副作用は、本剤群では、悪心２０．２％（５６／２７７例）、倦怠感９．４％（２６／２７７例）、嘔吐９．０％（２５／２７７例）、頭痛５．８％（１６／２７７例）、注射部位出血５．１％（１４／２７７例）、５６．５μｇ週１回投与群では、悪心３１．９％（８８／２７６例）、嘔吐１３．０％（３６／２７６例）、倦怠感１２．０％（３３／２７６例）、頭痛１０．５％（２９／２７６例）、発熱６．５％（１８／２７６例）等であった。１７．１．２テリパラチド５６．５μｇ週１回投与製剤の国内第ＩＩＩ相試験（７２週投与の骨折及び骨密度試験）骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチドとして５６．５μｇを週１回又はプラセボを週１回７２週間投与した第ＩＩＩ相試験（二重盲検試験）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ推定法に基づく新規椎体骨折発生率は次表のとおりであり（５６．５μｇ週１回投与群２６１例うち男性１３例、プラセボ群２８１例うち男性１０例）、５６．５μｇ週１回投与は新規椎体骨折の発生を有意に抑制した。７２週後の相対リスク減少率は７８．６％であり、新規椎体骨折発生率の群間差は１１．４％であった。また、Ｃｏｘ回帰モデルに基づく相対リスク減少率は８０％であった。表Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ推定法に基づく新規椎体骨折発生率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－観察週＼５６．５μｇ週１回投与（ｎ＝２６１）プラセボ（ｎ＝２８１）ｌｏｇｒａｎｋ検定２４週後２．６％５．３％ｐ＜０．０００１４８週後３．１％１０．４％７２週後３．１％１４．５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、７２週後の腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度の平均変化率は、５６．５μｇ週１回投与群（１０７例うち男性６例）６．７％、プラセボ群（１３０例うち男性４例）０．３％であり、５６．５μｇ週１回投与群はプラセボ群に対して有意な骨密度増加効果を示した（ｔ検定、ｐ＜０．０００１）。［７．２参照］５６．５μｇ週１回投与群の副作用発現頻度は４３．８％（１２７／２９０例）であった。主な副作用は、悪心１８．６％（５４／２９０例）、嘔吐８．６％（２５／２９０例）、頭痛７．６％（２２／２９０例）、倦怠感６．２％（１８／２９０例）、腹部不快感４．１％（１２／２９０例）等であった。１７．１．３テリパラチド５６．５μｇ週１回投与製剤の国内第ＩＩＩ相試験（２４ヵ月投与の骨密度試験）骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチドとして５６．５μｇを週１回２４ヵ月間投与した第ＩＩＩ相試験（非盲検・非対照試験）において、腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度の平均変化率は７２週後では８．４％（１３６例うち男性３例）、１０４週後（２４ヵ月後）では９．９％（１３０例うち男性３例）であった。［７．２参照］副作用発現頻度は、５８．２％（１１０／１８９例）であった。主な副作用は、悪心３３．３％（６３／１８９例）、嘔吐２０．６％（３９／１８９例）、頭痛１６．４％（３１／１８９例）、倦怠感１６．４％（３１／１８９例）、腹部不快感１０．１％（１９／１８９例）等であった。