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オスタバロ皮下注カートリッジ１．５ｍｇ
| 一般名 | アバロパラチド酢酸塩注射液 |
|---|---|
| YJコード | 2439403A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・１．５ｍｇ０．７５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 16090.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
骨折の危険性の高い骨粗鬆症。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用にあたっては、低骨密度、既存骨折、加齢、大腿骨頚部骨折の家族歴等の骨折の危険因子を有する患者を対象とすること。
用法・用量
通常、成人には１日１回アバロパラチドとして８０μｇを皮下に注射する。なお、本剤の投与は１８ヵ月間までとすること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤を投与期間の上限を超えて投与したときの安全性及び有効性は確立していないので、本剤の適用にあたっては、投与期間の上限を守ること〔１５．２．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．２．本剤の投与をやむを得ず一時中断したのちに再投与する場合であっても、投与日数の合計が１８ヵ月を超えないこと。また、１８ヵ月の投与終了後、再度１８ヵ月の投与を繰り返さないこと。７．３．テリパラチド製剤の投与経験がある患者に本剤を投与した臨床試験は実施しておらず、安全性は確立していない〔１５．２．１、１５．２．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．高カルシウム血症の患者〔８．３、１０．２参照〕。２．２．次に掲げる骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者〔１５．２．１参照〕。・骨ページェット病の患者。・原因不明のアルカリホスファターゼ高値を示す患者。・小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者〔９．７小児等の項参照〕。・過去に骨への影響が考えられる放射線治療を受けた患者。２．３．原発性悪性骨腫瘍若しくは転移性骨腫瘍のある患者［症状を悪化させるおそれがある］。２．４．骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患の患者（副甲状腺機能亢進症等）［症状を悪化させるおそれがある］。２．５．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．６．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与直後から数時間後にかけて、一過性の急激な血圧低下に伴う起立性低血圧、めまい、動悸、頻脈、意識消失、転倒等があらわれることがあり、投与開始後数ヵ月以上を経て初めて発現することもあるので、本剤投与時には次の点に留意するよう患者に指導すること。・投与後３０分程度はできる限り安静にすること。・投与後に血圧低下、めまい、立ちくらみ、動悸、気分不良、悪心、顔面蒼白、冷汗等が生じた場合には、症状がおさまるまで座るか横になること。８．２．一過性の急激な血圧低下に伴う起立性低血圧、めまい、立ちくらみ、意識消失等があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険が伴う作業に従事する場合には注意させること。８．３．本剤の薬理作用により、投与約４時間後を最大として一過性の血清カルシウム値上昇がみられるので、本剤投与中に血清カルシウム値上昇が疑われる症状（便秘、悪心、嘔吐、腹痛、食欲減退等）が本剤投与翌日以降も継続して認められた場合は、速やかに診察を受けるよう患者に指導すること。また、血清カルシウム値の測定を行い、持続性高カルシウム血症と判断された場合には、本剤の投与を中止すること〔２．１、１０．２参照〕。８．４．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、専用の注入器の取扱説明書を必ず読むよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者：本剤は、一過性血清カルシウム変動及び一過性尿中カルシウム変動させるため、症状を悪化させる可能性がある。９．１．２．心疾患のある患者：患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること（副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の拡張作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている）。９．１．３．閉経前の骨粗鬆症患者：閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした臨床試験は実施していない。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：定期的に腎機能検査を行うこと。９．２．１．重度腎機能障害（Ｃｃｒが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）患者：臨床薬理試験において、重度の腎機能障害患者では、血中からのアバロパラチドの消失に遅延が認められている〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（また、妊娠する可能性のある女性には、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること）。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（本剤を用いた雌の生殖発生毒性試験は実施されていないが、類薬［テリパラチド（遺伝子組換え）製剤又はテリパラチド酢酸塩製剤］ではウサギにおいて胎仔毒性（胎仔死亡等）、マウスにおいて胎仔骨格変異又は胎仔骨格異常のわずかな増加、ラットにおいて出生仔体重増加抑制及び出生仔自発運動量低下が報告されている）〔２．５、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤がヒト乳汁中に移行するかどうかは不明である）。（小児等）小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと（小児等を対象とした臨床試験は実施していないが、これらの患者では、一般に骨肉腫発生のリスクが高いと考えられている）〔２．２参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．活性型ビタミンＤ製剤（アルファカルシドール、カルシトリオール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール、エルデカルシトール等）〔８．３参照〕［血清カルシウム値が上昇するおそれがあるため、併用は避けることが望ましい（相加作用による）］。２）．ジギタリス製剤（ジゴキシン等）〔２．１、８．３参照〕［高カルシウム血症に伴い不整脈があらわれることがある（血清カルシウム値が上昇すると、ジギタリスの作用が増強される）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、高カルシウム血症、起立性低血圧、悪心、嘔吐、めまい、無力症、頻脈及び頭痛が起こる可能性がある。１３．２．処置特異的解毒薬はないので、過量投与が疑われる場合は、本剤の投与を中止すること（血清カルシウム濃度を測定し、輸液等の適切な処置を行うこと）。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．本剤は専用の注入器を用いて使用すること。１４．１．２．本剤の注射部位は腹部とし、投与毎に注射部位を変えること。１４．１．３．１本のカートリッジを複数の患者に使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報男性患者に対する使用経験は少ない〔１７．１．１参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．雌雄ラットに本薬を皮下投与したがん原性試験において、骨組織に骨肉腫を含む骨腫瘍性病変が認められ、その発生頻度は投与量に応じて増加した。この作用は、ヒトに本剤８０μｇを投与した場合の６．８～８．１倍にあたる全身曝露量（ＡＵＣ）において認められた〔２．２、７．１、７．３参照〕。１５．２．２．テリパラチド製剤について、雌雄ラットに皮下投与したがん原性試験において、投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加したとの報告がある〔７．３参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．本剤の使用開始後も冷蔵庫（２～８℃）に凍結を避けて保存すること。２０．２．本剤は使用開始後１４日以内に使用し、残った場合は廃棄すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．心臓：（１～５％未満）動悸、（１％未満）頻脈。２）．胃腸：（５％以上）悪心、（１％未満）上腹部痛、嘔吐、（頻度不明）腹部膨満。３）．全身および投与部位：（１～５％未満）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位発赤、注射部位内出血、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位出血、注射部位腫脹、注射部位浮腫、注射部位変色）、無力症、（１％未満）疲労、倦怠感。４）．代謝・栄養障害：（１～５％未満）高カルシウム血症。５）．筋骨格：（１～５％未満）筋痙縮、（１％未満）四肢痛、背部痛。６）．神経系：（５％以上）浮動性めまい、（１～５％未満）頭痛。７）．腎および尿路：（５％以上）高カルシウム尿症、（１％未満）尿路結石症。８）．皮膚：（１％未満）皮膚そう痒症、発疹。９）．その他：（１～５％未満）尿中カルシウム／クレアチニン比増加、（１％未満）血清尿酸増加、起立性低血圧、心拍数増加、回転性めまい。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アバロパラチドはヒト副甲状腺ホルモン関連タンパク質のＮ末端から３４個のアミノ酸配列の一部を改変したポリペプチドであり、骨芽細胞の副甲状腺ホルモン１型受容体に選択的に作用する。本薬を１日１回の投与頻度で皮下投与すると、骨芽細胞が増加して骨形成が促進され、骨量が増加する。１８．２骨密度及び骨強度に対する作用卵巣摘除ラットに本薬を１日１回、１２ヵ月間皮下投与した結果、１μｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の投与用量で腰椎の骨密度及び骨強度、大腿骨の骨密度及び骨強度が増加した。また、卵巣摘除サルに本薬を１日１回、１６ヵ月間皮下投与した結果、０．２μｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の投与用量で大腿骨の骨密度、１μｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の投与用量で腰椎の骨密度、５μｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与用量で腰椎の骨強度が増加した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、２０６例（うち男性２０例）にプラセボ又は本剤８０μｇを１８ヵ月間皮下投与した。その結果、ベースラインからの腰椎（Ｌ１－Ｌ４）骨密度の変化率の最小二乗平均値注１）は、最終観察時においてプラセボ群及び本剤８０μｇ群でそれぞれ３．８％（７０例）及び１６．３％（１３６例）であり、本剤８０μｇ群はプラセボ群に対して有意な骨密度増加作用を示した（ｐ＜０．００１）。副作用発現頻度は３２．１％（４５／１４０例）であった。主な副作用は悪心５．７％（８例）、動悸５．０％（７例）、注射部位内出血４．３％（６例）、血中カルシウム増加４．３％（６例）、血中尿酸増加３．６％（５例）等であった。［７．１、１５．１参照］注１）投与群及び性別を因子、ベースラインの腰椎（Ｌ１－Ｌ４）骨密度を共変量とした共分散分析１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験骨折の危険性の高い閉経後骨粗鬆症患者２，４６３例を対象としたプラセボ対照無作為化並行群間比較試験においてプラセボ、本剤８０μｇ又はテリパラチド２０μｇを、プラセボ及び本剤は二重盲検下で、テリパラチドは非盲検下で、１日１回、１８ヵ月間皮下投与した。プラセボ群及び本剤群における、新規椎体骨折、非椎体骨折、臨床骨折及び主要な骨粗鬆症性骨折の結果は次記のとおりであり、主要評価項目である新規椎体骨折の骨折発生率について、プラセボ群に対する本剤群の優越性注２）が示された（ｐ＜０．０００１）。表４海外第ＩＩＩ相試験における骨折発生率（％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－骨折発生率相対リスク減少又はハザード比（９５％信頼区間）アバロパラチドプラセボ椎体骨折０．５８（４／６９０）４．２２（３０／７１１）－０．８６（－０．９５～－０．６１）非椎体骨折ａ）２．２（１８／８２４）４．０（３３／８２１）０．５７（０．３２～１．００）臨床骨折ｂ）３．３（２７／８２４）６．０（４９／８２１）０．５７（０．３５～０．９１）主要な骨粗鬆症性骨折ｃ）１．２（１０／８２４）４．１（３４／８２１）０．３０（０．１５～０．６１）相対リスク減少（９５％信頼区間）：椎体骨折ハザード比（９５％信頼区間）：非椎体骨折、臨床骨折、主要な骨粗鬆症性骨折［Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて算出した］ａ）椎体、胸骨、膝蓋骨、足指骨、手指骨、頭蓋骨、及び顔面骨の骨折、病的骨折、高度外傷性骨折を除くｂ）部位は問わず発生した臨床症状を伴う骨折ｃ）椎体、大腿骨近位部、手関節部、上腕骨、前腕骨、及び肩関節部の臨床骨折－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１８ヵ月後におけるベースラインからの腰椎（Ｌ１－Ｌ４）骨密度の変化率（平均値±標準偏差）は、本剤８０μｇ群で９．２０±７．５４％（８２３例）、プラセボ群で０．４８±３．８２％（８２１例）であった。副作用発現頻度は３８．０％（３１２／８２２例）であった。主な副作用は、高カルシウム尿症９．９％（８１例）、浮動性めまい６．３％（５２例）、悪心５．４％（４４例）、頭痛３．８％（３１例）、動悸３．２％（２６例）等であった。［７．１参照］注２）Ｆｉｓｈｅｒの直接確率計算法