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ユリーフＯＤ錠４ｍｇ
| 一般名 | シロドシン口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 2590010F4022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 34.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
前立腺肥大症に伴う排尿障害。（効能又は効果に関連する注意）本剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意し、本剤投与により期待する効果が得られない場合は、手術療法など、他の適切な処置を考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはシロドシンとして１回４ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。なお、症状に応じて適宜減量する。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は副作用の発現率が高く、特徴的な副作用として射精障害が高頻度に認められているため、本剤の使用にあたっては、本剤のリスクを十分に検討の上、患者に対しては副作用の説明を十分に行った上で使用すること〔１１．２参照〕。８．２．起立性低血圧があらわれることがあるので、体位変換による血圧変化に注意すること〔９．１．１参照〕。８．３．めまいなどがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転など危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。８．４．本剤投与開始時に降圧剤投与の有無について問診を行い、降圧剤が投与されている場合には血圧変化に注意し、血圧低下がみられたときには、減量又は中止するなど適切な処置を行うこと〔１０．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．起立性低血圧のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：患者の状態を観察しながら低用量（１回２ｍｇ）から投与を開始するなどを考慮すること（シロドシンの血漿中濃度が上昇する）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：患者の状態を観察しながら低用量（１回２ｍｇ）から投与を開始するなどを考慮すること（シロドシンの血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．１．５参照〕。（高齢者）肝機能又は腎機能が低下している場合は低用量（１回２ｍｇ）から投与を開始するなど、患者の状態を十分に観察しながら投与すること（高齢者では一般に生理機能が低下している）〔１６．１．５、１６．６．１参照〕。（相互作用）シロドシンは主としてチトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．降圧剤〔８．４参照〕［起立性低血圧があらわれることがあるので、減量するなど注意すること（降圧剤服用中の患者は起立時の血圧調節力が低下している場合がある）］。２）．ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物等）［併用により症候性低血圧があらわれるとの報告がある（本剤はα遮断作用を有するため、併用によりこれらの血管拡張作用による降圧作用を増強するおそれがある）］。３）．アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．１参照〕［強力にＣＹＰ３Ａ４を阻害するケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用によりシロドシンの血漿中濃度の上昇が認められており、アゾール系抗真菌剤との併用により、シロドシンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるので、減量するなど注意すること（アゾール系抗真菌剤はＣＹＰ３Ａ４を阻害することから、これらの薬剤との併用時には、シロドシンの血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報α１遮断薬を服用中又は過去に服用経験のある患者において、α１遮断作用によると考えられる術中虹彩緊張低下症候群（ＩｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅＦｌｏｐｐｙＩｒｉｓＳｙｎｄｒｏｍｅ）があらわれるとの報告がある〔１１．２参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．マウスでの１０４週間投与試験：２０ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与群で精嚢腺拡張の頻度上昇が認められたとの報告がある。１５．２．２．ラットでの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験：２００ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与群で精細管に精子細胞脱落が、６００ｍｇ／ｋｇ／日投与群で精細管萎縮・精細管変性、精子生存率減少及び精子数減少が認められたとの報告がある。（取扱い上の注意）２０．１．アルミピロー包装開封後は遮光して保存すること。２０．２．製剤の特性上、吸湿により錠剤表面がざらつくことがある。２０．３．錠剤表面に使用色素による茶色、赤色及び黄色の斑点がみられることがある。２０．４．アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．失神・意識喪失（頻度不明）：血圧低下に伴う一過性意識喪失等があらわれることがある。１１．１．２．肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．泌尿・生殖器：（５％以上）＊射精障害（逆行性射精等）（１７．２％）、（１～５％未満）インポテンス、尿失禁。２）．消化器：（５％以上）口渇、（１～５％未満）胃不快感、下痢、軟便、便秘、（１％未満）嘔吐、嘔気、食欲不振、胃痛、腹痛、腹部膨満感、上腹部異和感、下腹部痛、胃潰瘍、胃炎、萎縮性胃炎、胸やけ、胃もたれ感、十二指腸潰瘍、放屁増加、排便回数増加、残便感、肛門不快感、（頻度不明）口内炎。３）．精神神経系：（１～５％未満）めまい、立ちくらみ、ふらつき、頭痛、（１％未満）肩こり、頭がボーとする感じ、眠気、性欲減退、頭重感、（頻度不明）しびれ。４）．呼吸器：（１～５％未満）鼻出血、鼻閉、（１％未満）鼻汁、咳。５）．循環器：（１％未満）心房細動、動悸、頻脈、不整脈、上室性期外収縮、起立性低血圧、血圧低下、血圧上昇。６）．過敏症：（１％未満）発疹、皮疹、湿疹、蕁麻疹、そう痒感、（頻度不明）口唇腫脹、舌腫脹、咽頭浮腫、顔面腫脹、眼瞼浮腫。７）．眼：（１％未満）眼充血、目のかゆみ、結膜出血、（頻度不明）術中虹彩緊張低下症候群（ＩＦＩＳ）、かすみ目。８）．肝臓：（１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、総ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。９）．腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。１０）．血液：（１～５％未満）白血球数減少、赤血球数減少、血色素量減少、ヘマトクリット値減少、（１％未満）白血球数増多、血小板数減少。１１）．その他：（５％以上）トリグリセリド上昇、（１～５％未満）倦怠感、ＣＲＰ上昇、総コレステロール上昇、尿糖上昇、尿沈渣上昇、（１％未満）顔のほてり、耳鳴、苦味、胸痛、腰痛、下肢脱力感、発汗、ほてり、気分不良、血清カリウム値上昇、総蛋白低下、前立腺特異抗原増加、尿酸上昇、尿蛋白上昇、（頻度不明）浮腫、女性化乳房。＊）〔８．１参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序下部尿路組織である前立腺、尿道及び膀胱三角部に分布するα１Ａ‐アドレナリン受容体サブタイプを介する交感神経系を遮断することにより、下部尿路組織平滑筋の緊張を緩和し、尿道内圧の上昇を抑制し、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する。１８．２ヒト組織での作用１８．２．１交感神経系α‐アドレナリン受容体に対する親和性ヒトα１‐アドレナリン受容体に対する受容体結合試験において、α１Ａ‐アドレナリン受容体サブタイプへの高い親和性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２前立腺に対する作用ヒト前立腺膜標本を用いた受容体結合試験において、α１Ａ‐アドレナリン受容体サブタイプへの高い親和性を示した。ノルアドレナリンによるヒト前立腺平滑筋の収縮を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３動物での作用１８．３．１下部尿路組織（前立腺、尿道及び膀胱三角部）に対する作用摘出ウサギ前立腺、尿道及び膀胱三角部において、ノルアドレナリンによる収縮に対して強い拮抗作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３．２尿道内圧に対する作用麻酔雄性ラットにおいて、血圧低下作用を示すよりも低い用量で、フェニレフリンによる前立腺部尿道内圧上昇を選択的に抑制した。麻酔雄性イヌにおいても、血圧低下作用を示すよりも低い用量で、下腹神経の電気刺激による前立腺部尿道内圧上昇を選択的に抑制した。１８．３．３前立腺肥大モデルに対する作用性ホルモン投与にて作製した雄性ラット前立腺肥大モデルにおいて、蓄尿時に生じた膀胱刺激症状を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相二重盲検比較試験前立腺肥大症に伴う排尿障害患者を対象に、シロドシンカプセル１回２ｍｇ注）、４ｍｇ又はプラセボを、１日２回、４週間経口投与した結果、シロドシンカプセル１回４ｍｇ投与はプラセボと比較して自覚症状（Ｉ‐ＰＳＳトータルスコア）を有意に改善した（表８）。副作用発現割合は、１５．６％（４２／２７０例）であった。用量別の副作用発現割合は、プラセボ群７．９％（７／８９例）、４ｍｇ／日群１６．９％（１５／８９例）、８ｍｇ／日群２１．７％（２０／９２例）であった。主な副作用は、射精障害０％（０／８９例）、１１．２％（１０／８９例）、６．５％（６／９２例）（プラセボ、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日の順、以下同様）、口渇１．１％（１／８９例）、０％（０／８９例）、５．４％（５／９２例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、６．７％（１８／２７０例）であった。用量別の副作用（臨床検査値）発現割合は、プラセボ群５．６％（５／８９例）、４ｍｇ／日群６．７％（６／８９例）、８ｍｇ／日群７．６％（７／９２例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、トリグリセリド上昇２．３％（２／８６例）、３．７％（３／８２例）、２．４％（２／８４例）（プラセボ群、４ｍｇ／日群、８ｍｇ／日群）であった。表８Ｉ‐ＰＳＳａ）トータルスコアの投与前後の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群投与開始時測定値投与４週後変化量プラセボ群との群間比較Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定プラセボ１８．１±５．６（８８）－３．０±５．８（８８）－２ｍｇ×２／日１８．３±６．５（８４）－５．７±６．１（８４）Ｐ＝０．０１３４ｍｇ×２／日１８．７±６．０（８７）－６．６±５．５（８６）Ｐ＝０．０００単位：点平均値±ＳＤ（）：症例数ａ）Ｉ‐ＰＳＳ：国際前立腺症状スコア（軽症：０－７、中等症：８－１９、重症：２０－３５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験前立腺肥大症に伴う排尿障害患者を対象に、シロドシンカプセル１回４ｍｇ１日２回又はプラセボを１２週間経口投与した結果、終了時のＩ‐ＰＳＳトータルスコアは投与開始時に比較して、シロドシンで８．３及びプラセボで５．３それぞれ低下した（添付文書の図４、表９）。また、投与開始時に比較してＩ‐ＰＳＳトータルスコアが２５％以上改善した症例の割合は、シロドシン７６．４％（１３３／１７４例）及びプラセボ５０．６％（４５／８９例）であり、重症度が軽症（Ｉ‐ＰＳＳトータルスコア８未満）まで改善した症例の割合は、シロドシン４７．７％（８３／１７４例）及びプラセボ３１．５％（２８／８９例）であった。シロドシンでは自覚症状は投与１週後の早期から改善し、重症例に対しても改善効果が認められた。副作用発現割合は、シロドシン群５４．９％（９６／１７５例）、プラセボ群２２．５％（２０／８９例）であった。主な副作用は、シロドシン群で射精障害２２．３％（３９／１７５例）、軟便及び口渇各８．６％（１５／１７５例）、尿失禁５．７％（１０／１７５例）、下痢４．６％（８／１７５例）、鼻閉４．０％（７／１７５例）、プラセボ群で軟便、口渇及び頭痛各４．５％（４／８９例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、シロドシン群３１．４％（５５／１７５例）、プラセボ群２１．６％（１９／８８例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、シロドシン群ではトリグリセリド上昇１２．０％（２１／１７５例）、ＣＲＰ上昇５．７％（１０／１７５例）、γ‐ＧＴＰ上昇３．４％（６／１７５例）、プラセボ群ではトリグリセリド上昇１０．２％（９／８８例）、ＬＤＨ上昇及びＣＲＰ上昇各３．４％（３／８８例）であった。図４Ｉ‐ＰＳＳトータルスコア測定値の推移＜＜図省略＞＞表９Ｉ‐ＰＳＳトータルスコアの測定値、変化量及び群間差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数投与開始時測定値ａ）終了時測定値ａ）変化量ａ）変化量群間差両側９５％信頼区間シロドシン１７４１７．１±５．７８．８±５．９－８．３±６．４－３．０－４．６、－１．３プラセボ８９１７．１±６．１１１．８±７．１－５．３±６．７ａ）平均値±ＳＤ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内長期投与試験前立腺肥大症に伴う排尿障害患者３６４例を対象としたシロドシンカプセル１回４ｍｇ１日２回５２週間による長期投与試験では、持続的な改善効果と安全性が確認され、安定した自覚症状（Ｉ‐ＰＳＳトータルスコア）及び最大尿流率の改善が認められた。副作用発現割合は、６５．４％（２３８／３６４例）であった。主な副作用は、射精障害２５．０％（９１／３６４例）、下痢７．４％（２７／３６４例）、口渇７．１％（２６／３６４例）、立ちくらみ６．６％（２４／３６４例）、鼻閉５．８％（２１／３６４例）、ふらつき（感）５．２％（１９／３６４例）であった。副作用（臨床検査値）発現割合は、３１．１％（１１２／３６０例）であった。主な副作用（臨床検査値）は、トリグリセリド上昇９．２％（３３／３５９例）、ＡＬＴ上昇４．２％（１５／３６０例）、白血球数減少３．９％（１４／３５８例）、ヘモグロビン量減少３．６％（１３／３５７例）、ヘマトクリット値減少３．６％（１３／３５７例）、ＡＳＴ上昇３．６％（１３／３６０例）、赤血球数減少３．４％（１２／３５８例）及びＣＲＰ上昇３．１％（１１／３５９例）であった。注）本剤の承認されている用法・用量は「１回４ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。なお、症状に応じて適宜減量する。」である。