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シルガード９水性懸濁筋注シリンジ
| 一般名 | 組換え沈降９価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン（酵母由来） |
|---|---|
| YJコード | 631341CG1023 |
| 剤型・規格 | キット類・０．５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 0.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ヒトパピローマウイルス６型、ヒトパピローマウイルス１１型、ヒトパピローマウイルス１６型、ヒトパピローマウイルス１８型、ヒトパピローマウイルス３１型、ヒトパピローマウイルス３３型、ヒトパピローマウイルス４５型、ヒトパピローマウイルス５２型及びヒトパピローマウイルス５８型の感染に起因する次の疾患の予防：子宮頸癌＜扁平上皮癌＞及び子宮頸癌＜腺癌＞及びその前駆病変（子宮頸部上皮内腫瘍１（ＣＩＮ１）、子宮頸部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）及び子宮頸部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３）並びに子宮頸部上皮内腺癌（ＡＩＳ））、外陰上皮内腫瘍１（ＶＩＮ１）、外陰上皮内腫瘍２（ＶＩＮ２）及び外陰上皮内腫瘍３（ＶＩＮ３）並びに腟上皮内腫瘍１（ＶａＩＮ１）、腟上皮内腫瘍２（ＶａＩＮ２）及び腟上皮内腫瘍３（ＶａＩＮ３）、尖圭コンジローマ。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型以外のＨＰＶ感染に起因する子宮頸癌又はその前駆病変等の予防効果は確認されていない。５．２．接種時に感染が成立しているＨＰＶの排除及び既に生じているＨＰＶ関連の病変の進行予防効果は期待できない。５．３．本剤の接種は定期的な子宮頸癌検診の代わりとなるものではない。本剤接種に加え、子宮頸癌検診の受診やＨＰＶへの曝露、性感染症に対し注意することが重要である。５．４．本剤の予防効果の持続期間は確立していない。
用法・用量
９歳以上の女性に、１回０．５ｍＬを合計３回、筋肉内に注射する。通常、２回目は初回接種の２ヵ月後、３回目は６ヵ月後に同様の用法で接種する。９歳以上１５歳未満の女性は、初回接種から６～１２ヵ月の間隔を置いた合計２回の接種とすることができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．接種間隔７．１．１．９歳以上の女性に合計３回の接種をする場合、１年以内に３回の接種を終了することが望ましい（本剤の２回目及び３回目の接種が初回の２ヵ月後及び６ヵ月後にできない場合、２回目接種は初回から少なくとも１ヵ月以上、３回目接種は２回目から少なくとも３ヵ月以上間隔を置いて実施する）。７．１．２．９歳以上１５歳未満の女性に合計２回の接種をする場合、１３ヵ月後までに接種することが望ましい（なお、本剤の２回目の接種を初回接種から６ヵ月以上間隔を置いて実施できない場合、２回目の接種は初回接種から少なくとも５ヵ月以上間隔を置いて実施すること）。９歳以上１５歳未満の女性への２回目の接種が初回接種から５ヵ月後未満であった場合、３回目の接種を実施すること（この場合、３回目の接種は２回目の接種から少なくとも３ヵ月以上間隔を置いて実施すること）。７．２．同時接種医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる〔１４．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（接種不適当者（予防接種を受けることが適当でない者））２．１．明らかな発熱を呈している者。２．２．重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。２．３．本剤の成分に対して過敏症を呈したことがあることが明らかな者。２．４．前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。８．２．被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。８．３．被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保つよう指導すること。また、局所の異常反応や体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合は、速やかに医師へ連絡するよう指導すること。８．４．ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射として失神があらわれることがある。失神による転倒を避けるため、接種後３０分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましい。８．５．発生機序は不明であるが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛（激しい筋肉痛、激しい関節痛、激しい皮膚の痛み等）、しびれ、脱力等があらわれ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行うこと。８．６．本剤と他のＨＰＶワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはない。（特定の背景を有する者に関する注意）（接種要注意者（接種の判断を行うに際し、注意を要する者））被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判定を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応及び有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。９．１．１．血小板減少症や凝固障害を有する者：本剤接種後に出血があらわれるおそれがある。９．１．２．心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者〔９．２腎機能障害を有する者、９．３肝機能障害を有する者の項参照〕。９．１．３．予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者。９．１．４．過去に痙攣の既往のある者。９．１．５．過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者：免疫抑制療法、遺伝的欠損、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染あるいは他の要因のいずれかによる免疫応答障害を有する被接種者は、能動免疫の抗体産生反応が低下することがある。また、ＨＩＶ感染患者に対する本剤の安全性、免疫原性及び有効性は十分に評価されていない〔１０．２参照〕。９．１．６．本剤の成分に対してアレルギーを呈するおそれのある者。９．１．７．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（腎機能障害を有する者）腎機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。（肝機能障害を有する者）肝機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種すること〔９．１．７参照〕。（授乳婦）予防接種上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤及び本剤に対する抗体がヒト乳汁中へ移行するかは不明である）。（小児等）９歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）４５歳を超える成人を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．２．併用注意：免疫抑制剤（コルチコステロイド、代謝拮抗剤、アルキル化剤、細胞毒性剤）〔９．１．５参照〕［抗体産生反応が低下する可能性がある（本剤は、被接種者に抗原を接種し、抗体を産生させることを目的としているが、免疫抑制剤等により、免疫機能が低下することから、これらの薬剤との併用では、十分な免疫応答が得られないおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤接種時の注意１４．１．１．接種時（１）．誤って凍結させたものは品質が変化しているおそれがあるので、使用してはならない。（２）．冷蔵庫から取り出して室温に戻し、使用前には十分に振り混ぜ均等にし、できるだけ速やかに使用すること。（３）．使用前には異常な混濁、着色、異物の混入その他の異常がないかを確認し、異常を認めたものは使用しないこと。（４）．本剤を他のワクチンと混合して接種しないこと〔７．２参照〕。（５）．注射針は被接種者毎に取り換えること。（６）．注射針の先端が血管内に刺入していないことを確認すること。（７）．「シルガード９水性懸濁筋注シリンジ使用方法」に従い接種準備を行うこと。１４．１．２．接種部位（１）．本剤は筋肉内注射のみに使用し、皮下注射又は静脈内注射はしないこと。（２）．接種部位は、通常、上腕の三角筋部とし、当該部位への接種が困難な場合は、大腿前外側部への接種を考慮すること。臀部には接種しないこと。（３）．接種部位はアルコールで消毒し、同一部位に反復して接種することは避けること。（４）．筋肉内注射に当たっては、組織・神経等への影響を避けるため次記の点に注意すること。・針長は筋肉内接種に足る長さで、神経、血管、骨等の筋肉下組織に到達しないよう、各被接種者に対して適切な針長を決定すること。・神経走行部位を避けること。・注射針を刺入したとき、激痛の訴えや血液の逆流がみられた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保険給付上の注意）本剤は保険給付の対象とならない（薬価基準未収載）。（シルガード９水性懸濁筋注シリンジ使用方法）本剤は筋注用である。１）．冷蔵庫から取り出し、室温に戻してから速やかに使用する。・誤って凍結させたものは品質が変化しているおそれがあるので使用しない。・ワクチン名、製造番号、最終有効年月日を確認する。・最終有効年月日が過ぎたものは使用しない。２）．予防接種（筋注用）の注射針を用意する。・注射針は添付されていない。・シルガード９の接種は、２３～２５Ｇの注射針が推奨される。これより細い針は懸濁液が通らない可能性があるため勧められない。・針長は筋肉内接種に足る長さで、神経、血管、骨等の筋肉下組織に到達しないよう、各被接種者に対して適切な針長を決定する。３）．包装箱からシリンジを取り出し、プランジャー（押子、内筒）が緩んでいないか確認する。・プランジャーとガスケットの接合は、ねじ込み式のため、取り扱い時に接続が緩むおそれがある。・緩んでいる場合には、キャップを押さえ、プランジャーを時計回りに回転させてガスケットにねじ込み、しっかり固定する。・緩んでいる場合でも、しっかり固定することにより安全に使用できる。４）．異常がないかを確認してから、振り混ぜて均一にする。・異常な混濁、着色、異物の混入などが認められた場合は使用しない。５）．シリンジのキャップを外し、用意した注射針を時計回りにねじ込み、しっかり固定する。・シリンジ本体を持って、先端部にあるキャップを時計と反対回りにねじって外す（その際、シリンジ先端に触れない）。・次に、ルアーロックアダプターをしっかり保持したまま、注射針を時計回りに回転させてねじ込み、しっかり固定する。＊ルアーロックアダプターを保持せず注射針を回転させた場合、ルアーロックアダプターが注射針と共に回転し、しっかり固定できないおそれがある。＊注射針の取り付けが強すぎたり、弱すぎると、針基が割れたり、シリンジ先端と針基に隙間が生じて液漏れを引き起こすおそれがある。６）．注射針キャップを外し、全量を筋肉内注射する。・シリンジ内の気泡を除去する場合には、注射液を減じないように注意する。・皮膚面に垂直に針を刺し、上腕の三角筋部に筋肉内注射する。当該部位への接種が困難な場合は、大腿前外側部への接種を考慮する。・三角筋又は外側広筋に針が十分達するように刺入する。・静脈内又は皮下には接種しない。＊：接種部位としては、前後の腋窩ひだの上縁を結ぶ線（上腕と体幹が分かれる高さ）と肩峰中央からの垂線の交点も推奨されている。７）．使い終わったら、医療廃棄物として適切に廃棄する（シリンジ及び注射針は、医療廃棄物扱いである）。（保管上の注意）２～８℃、凍結を避けること。
副作用
次の副反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副反応１１．１．１．過敏症反応（アナフィラキシー（頻度不明＊）、気管支痙攣（頻度不明＊）、蕁麻疹（頻度不明＊）等）。１１．１．２．ギラン・バレー症候群（頻度不明＊）：四肢遠位から始まる弛緩性麻痺、腱反射減弱ないし腱反射消失等の症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。１１．１．３．血小板減少性紫斑病（頻度不明＊）：紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等の異常が認められた場合には、血液検査等を実施し、適切な処置を行うこと。１１．１．４．急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）（頻度不明＊）：接種後数日から２週間程度で発熱、頭痛、痙攣、運動障害、意識障害等があらわれることがあるので、本症が疑われる場合には、ＭＲＩ等で診断し、適切な処置を行うこと。＊本剤又はガーダシルの自発報告で認められた副反応。１１．２．その他の副反応１）．感染症及び寄生虫症：（０．５～１％未満）上咽頭炎、インフルエンザ、（頻度不明＊）蜂巣炎。２）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明＊）リンパ節症。３）．神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１～１０％未満）浮動性めまい、（頻度不明＊）感覚鈍麻、失神（強直間代運動を伴うことがある）。４）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～１０％未満）口腔咽頭痛。５）．胃腸障害：（１～１０％未満）悪心、下痢、（０．５～１％未満）嘔吐、上腹部痛、腹痛。６）．筋骨格系及び結合組織障害：（０．５～１％未満）筋肉痛、関節痛、（頻度不明＊）四肢痛。７）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）注射部位疼痛（８９．８％）、注射部位腫脹（３９．４％）、注射部位紅斑（３３．７％）、（１～１０％未満）注射部位そう痒感、発熱、疲労、注射部位内出血、注射部位腫瘤、（０．５～１％未満）注射部位出血、注射部位血腫、注射部位熱感、倦怠感、注射部位硬結、注射部位反応、注射部位知覚低下、無力症、（頻度不明＊）悪寒、注射部位知覚消失。＊本剤又はガーダシルの自発報告で認められた副反応。発現頻度は臨床試験（００１試験、００８試験及び０６６試験）に基づき算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤はヒトパピローマウイルスのＬ１たん白質からなるウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含有する。このＶＬＰは野生型ウイルス粒子に類似したたん白質粒子であるが、ウイルス由来のＤＮＡを含まないため、細胞への感染能及び増殖能はない。このたん白質粒子はＨＰＶに関連した疾病の原因にはならない。ＨＰＶはヒトにのみ感染するが、ヒト以外の動物のパピローマウイルスを用いた試験から、ＶＬＰワクチンは液性免疫を惹起することにより、その効果を発揮すると考えられる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同後期第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験（００１試験）１６～２６歳の女性１４，２１５例（本剤群：７，１０６例、ガーダシル群：７，１０９例）を対象とした無作為化ガーダシル対照二重盲検試験を行い、本剤の有効性、免疫原性及び安全性を評価した。本試験には日本人女性２５４例（本剤群：１２７例、ガーダシル群：１２７例）が組み入れられた。（１）予防効果有効性の解析は、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（ＰＣＲ陰性及び血清反応陰性）であり、かつ初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、ＰＣＲ陰性の状態を維持した被験者［Ｐｅｒ‐ＰｒｏｔｏｃｏｌＥｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）］集団で行った。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。本試験のフォローアップ期間の中央値は３回接種後４３ヵ月、最大値は３回接種後６７ヵ月であった。・ＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型関連の予防効果全集団における主要評価項目のＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型に関連したグレード２以上の子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ２／３）、上皮内腺癌（ＡＩＳ）、外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ２／３）及び腟上皮内腫瘍（ＶａＩＮ２／３）の発生率の低下に、本剤は有効であった（表１）。日本人集団でこれらの病変の発生は、本剤群及びガーダシル群共に認められなかった。全集団におけるＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型に関連したグレード１の子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ１）、グレード２以上の子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ２／３）又は上皮内腺癌（ＡＩＳ）、並びにグレード１以上の外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ１／２／３）、腟上皮内腫瘍（ＶａＩＮ１／２／３）又は尖圭コンジローマの各病変の発生率の低下に、本剤は有効であった（表１）。また、日本人集団でＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型に関連したＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３又は尖圭コンジローマの発生例数は本剤群で０例（観察人年：３７６．６）、ガーダシル群で２例（観察人年：３８４．６）であった。表１ＨＰＶ３１／３３／４５／５２／５８型に対する予防効果注１）（００１試験：全集団成績）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤ガーダシル予防効果（％）（９５％ＣＩ）被験者数発生例数観察人年被験者数発生例数観察人年ＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型関連ＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、又は尖圭コンジローマ６，０１６３１９，００２．１６，０１７１０３１８，８８６．８９７．１（９１．８、９９．２）ＣＩＮ２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ２／３、又はＶａＩＮ２／３６，０１６１１９，００５．１６，０１７３０１８，９７６．６９６．７（８０．９、９９．８）ＣＩＮ２／３又はＡＩＳ５，９４８１１７，４０７．０５，９４３２７１７，４２７．２９６．３（７９．５、９９．８）ＣＩＮ２５，９４８１１７，４０７．０５，９４３２３１７，４３０．９９５．６（７６．３、９９．８）ＣＩＮ３５，９４８０１７，４０７．０５，９４３５１７，４３８．１１００．０（－０．２、１００．０）ＣＩＮ１５，９４８１１７，４０７．０５，９４３６９１７，３９０．６９８．６（９２．４、９９．９）ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３又は尖圭コンジローマ６，００９１１８，９７５．６６，０１２１６１８，９７２．６９３．８（６１．５、９９．７）ＶＩＮ２／３†又はＶａＩＮ２／３６，００９０１８，９７６．０６，０１２３１８，９８８．０１００．０（－７１．５、１００．０）注１）予防効果＝（１－（本剤群のイベント発生例数／本剤群の観察人年）／（ガーダシル群のイベント発生例数／ガーダシル群の観察人年））×１００（％）†ＶＩＮ２／３の発生はなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－・ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型関連の予防効果ＰＰＥ解析対象集団において、全集団におけるＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連したＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３及びＶａＩＮ１／２／３、尖圭コンジローマの発生率は本剤群及びガーダシル群共に低かった（表２）。日本人集団でこれら病変の発生は両群共に認められなかった。表２ＨＰＶ６／１１／１６／１８型に関連した生殖器疾患発生率注２）（００１試験：全集団成績）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤ガーダシル被験者数発生例数観察人年発生率被験者数発生例数観察人年発生率ＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、又は尖圭コンジローマ５，８８３６１８，５８２．５０．０５，８９８７１８，６３１．７０．０注２）１００人年あたりの発生率を示す。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）免疫原性事前に規定した期間内に本剤接種を３回とも受け、６ヵ月時と７ヵ月時の来院の間隔が事前に規定した基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（血清反応陰性）であり、初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたりＰＣＲ陰性の状態を維持した被験者［Ｐｅｒ‐ＰｒｏｔｏｃｏｌＩｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ（ＰＰＩ）］集団を対象として免疫原性を評価した。１６～２６歳の女性１３，５８７例（本剤群：６，７９２例、ガーダシル群：６，７９５例）におけるＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型の抗体価を評価した。本剤３回目接種１ヵ月後の各ＨＰＶ型の各抗体価の幾何平均（ＧＭＴ）は全集団と日本人集団で同程度であった（表３）。また、本剤３回目接種１ヵ月後の各ＨＰＶ型の抗体陽転率注３）は全集団において９９．６～１００％の範囲であり、日本人集団ではすべてのＨＰＶ型について１００％であった。注３）抗体陽転率は、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体が、初回接種前に陰性から接種後に陽性となった被接種者の割合を示すもので、ＨＰＶ感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体はｃＬＩＡ法で測定した。表３各ＨＰＶ型のＧＭＴ（００１試験）注４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全集団（Ｎ＝６，７９２）日本人集団（Ｎ＝１２７）ｎＧＭＴ（９５％ＣＩ）ｍＭＵ／ｍＬｎＧＭＴ（９５％ＣＩ）ｍＭＵ／ｍＬＡｎｔｉ‐ＨＰＶ６３，９９３８９３．１（８７１．７、９１５．１）９３８３９．７（６９６．３、１，０１２．７）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１１３，９９５６６６．３（６４９．６、６８３．４）９３６１１．１（５１６．４、７２３．３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１６４，０３２３，１３１．１（３，０５７．１、３，２０６．９）９６２，６７２．７（２，２６９．６、３，１４７．３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１８４，５３９８０４．６（７８２．７、８２７．１）９９６８８．７（５６３．３、８４２．０）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ３１４，４６６６５８．４（６３６．７、６８０．９）１０４６７２．３（５５２．４、８１８．２）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ３３４，７０２４１５．９（４０５．６、４２６．４）１０９３９８．３（３４４．８、４６０．２）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ４５４，７９２２５２．８（２４６．２、２５９．６）１１１２５８．５（２２４．８、２９７．３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ５２４，４５５３７９．７（３７１．６、３８８．０）９８３０６．３（２６７．５、３５０．７）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ５８４，４８６４８２．５（４６９．９、４９５．３）９５４５９．６（３９９．９、５２８．３）注４）本解析はＰＰＩ集団で行われた。Ｎ：少なくとも１回本剤の接種を受けた被験者数ｎ：当該解析に使用した被験者数ＧＭＴ：抗体価の幾何平均、ｍＭＵ：ｍｉｌｌｉ‐ＭｅｒｃｋＵｎｉｔｓ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＰＰＩ解析対象集団において、本剤３回目接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型のＧＭＴはガーダシルに対して非劣性であった（表４）。日本人集団においても同様の結果であった（表４）。また、ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型のＧＭＴは本剤とガーダシルで少なくとも４２ヵ月、同程度であった。表４各ＨＰＶ型（ＨＰＶ６／１１／１６／１８型）のＧＭＴの比較（Ｍｏｎｔｈ７）注５）本剤群とガーダシル群の比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－測定法（ｃＬＩＡ）本剤ガーダシルＧＭＴ比（本剤／ガーダシル）（９５％ＣＩ）注６）ｎＧＭＴ（ｍＭＵ／ｍＬ）ｎＧＭＴ（ｍＭＵ／ｍＬ）００１試験：全集団Ｎ＝６，７９２Ｎ＝６，７９５Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ６３，９９３８９３．１３，９７５８７５．２１．０２（０．９９、１．０６）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１１３，９９５６６６．３３，９８２８３０．００．８０（０．７７、０．８３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１６４，０３２３，１３１．１４，０６２３，１５６．６０．９９（０．９６、１．０３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１８４，５３９８０４．６４，５４１６７８．７１．１９（１．１４、１．２３）００１試験：日本人集団Ｎ＝１２７Ｎ＝１２７Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ６９３８３９．７１００６２１．２１．３５（１．０４、１．７５）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１１９３６１１．１１００６０７．３１．０１（０．８０、１．２７）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１６９６２，６７２．７１０３２，２２３．４１．２０（０．９６、１．５１）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１８９９６８８．７１０９４７１．９１．４６（１．１１、１．９３）注５）本解析はＰＰＩ集団で行われた。注６）全集団では非劣性の基準はＧＭＴ比（本剤／ガーダシル）９５％ＣＩの下限値が＞０．６７であると定義され、４価すべてに対して非劣性が示された。日本人集団に対する統計的検定は定義されていなかった。Ｎ：少なくとも１回本剤の接種を受けた被験者数ｎ：当該解析に寄与した被験者数ＣＩ：信頼区間、ＧＭＴ：抗体価の幾何平均、ｍＭＵ：ｍｉｌｌｉ‐ＭｅｒｃｋＵｎｉｔｓ、ｃＬＩＡ：ＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＬｕｍｉｎｅｘｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）免疫反応の持続性１６～２６歳の女性では、少なくとも５年の抗体反応の持続性が示された。３回接種後５年のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体陽性率注７）は７８～１００％の範囲であった。試験終了まで各ＨＰＶ型に対する抗体反応に関係なくすべての被接種者において有効性は持続した（最大３回接種後６７ヵ月まで、中央値４３ヵ月）。注７）抗体陽性率は、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体が陽性であった被接種者の割合を示すもので、ＨＰＶ感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体はｃＬＩＡ法で測定した。（４）安全性注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に７，０７１例中６，４１４例（９０．７％）に認められ、主なものは疼痛６，３５６例（８９．９％）、腫脹２，８３０例（４０．０％）、紅斑２，４０７例（３４．０％）、そう痒感３８８例（５．５％）、内出血１３７例（１．９％）、腫瘤９０例（１．３％）、出血６９例（１．０％）であった。また、ガーダシル接種後５日間に７，０７８例中６，０１２例（８４．９％）に認められ、主なものは疼痛５，９１０例（８３．５％）、腫脹２，０３５例（２８．８％）、紅斑１，８１０例（２５．６％）、そう痒感２８２例（４．０％）、内出血１３４例（１．９％）であった。全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に７，０７１例中２，０９０例（２９．６％）に認められ、主なものは頭痛１，０３３例（１４．６％）、発熱３５７例（５．０％）、悪心３１２例（４．４％）、浮動性めまい２１１例（３．０％）、疲労１６６例（２．３％）、下痢８７例（１．２％）、口腔咽頭痛７３例（１．０％）、筋肉痛６９例（１．０％）であった。日本人においては、注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に１２７例中１０４例（８１．９％）に認められ、主なものは疼痛１０４例（８１．９％）、腫脹５７例（４４．９％）、紅斑５１例（４０．２％）、そう痒感１２例（９．４％）、出血５例（３．９％）、腫瘤４例（３．１％）、熱感２例（１．６％）、知覚消失２例（１．６％）であった。また、ガーダシル接種後５日間に１２７例中１０１例（７９．５％）に認められ、主なものは疼痛１００例（７８．７％）、腫脹５３例（４１．７％）、紅斑４８例（３７．８％）、そう痒感１４例（１１．０％）、熱感４例（３．１％）、不快感３例（２．４％）、内出血２例（１．６％）であった。全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に１２７例中１５例（１１．８％）に認められ、主なものは頭痛５例（３．９％）、発熱４例（３．１％）、悪心３例（２．４％）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（００８試験）９～１５歳の日本人女性１００例を対象とした非無作為化、非盲検単群試験を行った。（１）免疫原性事前に規定した期間内に本剤接種を３回とも受け、６ヵ月時と７ヵ月時の来院の間隔が事前に規定した基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（血清反応陰性）であった被験者（ＰＰＩ）集団を対象として、免疫原性を評価した。９～１５歳の日本人女性１００例を対象として本剤３回目接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体反応を評価し、００１試験の日本人集団における本剤３回目接種１ヵ月後の抗体反応と比較した。９～１５歳の日本人女性のＧＭＴは、すべての型で１６～２６歳の日本人女性（００１試験）のＧＭＴを上回った。また、本剤３回目接種１ヵ月後の抗体陽転率注３）はすべての型で１００％であった。（２）免疫反応の持続性９～１５歳の日本人女性における免疫反応は本剤初回接種後３０ヵ月まで認められている。（３）安全性注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に１００例中９５例（９５．０％）に認められ、主なものは疼痛９３例（９３．０％）、腫脹４２例（４２．０％）、紅斑３３例（３３．０％）、そう痒感４例（４．０％）、出血３例（３．０％）、熱感３例（３．０％）であった。また、全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に１００例中１４例（１４．０％）に認められ、主なものは発熱３例（３．０％）、頭痛２例（２．０％）、悪心２例（２．０％）、感覚鈍麻２例（２．０％）、腹痛２例（２．０％）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（０６６試験）９～１４歳の日本人女性（１０５例）を対象に本剤を２回接種（初回及び６ヵ月後）した際の免疫原性及び安全性を評価した。（１）免疫原性事前に規定した期間内に本剤接種を２回とも受け、６ヵ月時と７ヵ月時の来院の間隔が事前に規定した基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（血清反応陰性）であった被験者（ＰＰＩ）集団を対象として、免疫原性を評価した。９～１４歳の日本人女性において本剤２回目接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体反応を評価し、００１試験の日本人集団における本剤３回目接種１ヵ月後の抗体反応と比較した。９～１４歳の日本人女性のＧＭＴは、すべての型で１６～２６歳の日本人女性（００１試験）のＧＭＴを上回った。また、本剤２回目接種１ヵ月後の抗体陽転率注３）はすべての型で１００％であった。（２）安全性９～１４歳の女性において、注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に１０４例中９２例（８８．５％）に認められ、主なものは疼痛９１例（８７．５％）、腫脹２９例（２７．９％）、紅斑２０例（１９．２％）、そう痒感１８例（１７．３％）であった。また、全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に１０４例中１６例（１５．４％）に認められ、主なものは発熱７例（６．７％）、頭痛３例（２．９％）であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（０１０試験）本剤２回接種（初回及び６ヵ月後）の９～１４歳の女性（３０１例）、本剤２回接種（初回及び１２ヵ月後）の９～１４歳の女性（１５１例）及び本剤３回接種の１６～２６歳の女性（３１４例）を対象として免疫原性及び安全性を評価した。（１）免疫原性事前に規定した期間内に予定された本剤接種を全て受け、最終接種と血清学的検査のための来院の間隔が事前に規定した基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（血清反応陰性）であった被験者（ＰＰＩ）集団を対象として免疫原性を評価した。本剤を２回接種（初回及び６ヵ月後）した９～１４歳の女性における最終接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型のＧＭＴは、本剤を３回接種した１６～２６歳の女性のＧＭＴに対してすべてのＨＰＶ型で非劣性であった。本剤を２回接種（初回及び１２ヵ月後）した９～１４歳の女性におけるＧＭＴは表５のとおりであった。また、９～１４歳の女性において本剤２回目（６ヵ月後又は１２ヵ月後）接種１ヵ月後の抗体陽転率注３）は９９．３～１００％であった。表５各ＨＰＶ型のＧＭＴ（最終接種１ヵ月後）（０１０試験）注８）２回接種注９）及び３回接種注９）の比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＮｎＧＭＴ（９５％ＣＩ）ｍＭＵ／ｍＬ［測定法（ｃＬＩＡ）］Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ６９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２５８１６５７．９（１４７９．６、１８５７．６）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１２３２６８５．７（２２７４．６、３１７１．２）１６～２６歳の女性３回接種３１４２３８７７０．９（６８４．８、８６７．９）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１１９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２５８１３８８．９（１２４０．４、１５５５．３）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１２３２９１５．９（２４７５．１、３４３５．１）１６～２６歳の女性３回接種３１４２３８５８０．５（５１６．０、６５３．０）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１６９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２７２８００４．９（７１６０．５、８９４８．８）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１２９１３８２８．１（１１７８０．６、１６２３１．５）１６～２６歳の女性３回接種３１４２４９３１５４．０（２８０７．１、３５４３．７）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１８９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２７２１８７２．８（１６５１．６、２１２３．６）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１２９２６９６．０（２２５２．４、３２２７．０）１６～２６歳の女性３回接種３１４２６７７６１．５（６７０．８、８６４．５）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ３１９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２７２１４３６．３（１２７２．１、１６２１．８）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１３２２０８６．４（１７６１．７、２４７１．１）１６～２６歳の女性３回接種３１４２６４５７２．１（５０５．８、６４７．２）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ３３９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２７３１０３０．０（９２０．４、１１５２．７）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１３２２０３７．４（１７３７．６、２３８９．０）１６～２６歳の女性３回接種３１４２７９３４８．１（３１１．５、３８９．１）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ４５９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２７４３５７．６（３１３．７、４０７．６）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１３２４３９．６（３６６．０、５２８．０）１６～２６歳の女性３回接種３１４２８０２１３．６（１８７．７、２４３．２）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ５２９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２７２５８１．１（５２１．９、６４７．１）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１３１１０２８．２（８８５．０、１１９４．７）１６～２６歳の女性３回接種３１４２７１３６４．２（３２７．０、４０５．６）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ５８９～１４歳の女性２回接種（初回及び６ヵ月後）３０１２７０１２５１．２（１１１９．６、１３９８．４）９～１４歳の女性２回接種（初回及び１２ヵ月後）１５０１２９２２４４．７（１９１９．２、２６２５．３）１６～２６歳の女性３回接種３１４２６１４９１．１（４３８．６、５４９．８）注８）本解析はＰＰＩ集団で行われた。注９）２回接種（初回及び６ヵ月後）：本剤を初回及び６ヵ月後に２回接種。２回接種（初回及び１２ヵ月後）：本剤を初回及び１２ヵ月後に２回接種。３回接種：本剤を初回、２ヵ月後及び６ヵ月後に３回接種。Ｎ：少なくとも１回本剤の接種を受けた被験者数ｎ：当該解析に寄与した被験者数ＣＩ：信頼区間、ＧＭＴ：抗体価の幾何平均、ｍＭＵ：ｍｉｌｌｉ‐ＭｅｒｃｋＵｎｉｔｓ、ｃＬＩＡ：ＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＬｕｍｉｎｅｘｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）免疫反応の持続性本剤を２回接種（初回及び６ヵ月又は１２ヵ月後）した９～１４歳の女性において３年の抗体反応の持続性が示された。本剤初回接種後３６ヵ月においても、本剤を２回接種（初回及び６ヵ月後）した９～１４歳女性におけるＧＭＴは、本剤を３回接種した１６～２６歳女性のＧＭＴに対して最終接種１ヵ月後の時点で非劣性検証に用いた基準を満たした。（３）安全性本試験では、本項における本剤の他の臨床試験と異なり、ワクチン日誌を用いた安全性の評価はしておらず安全性の収集方法が異なることから、重篤ではない副反応の頻度は他の臨床試験と比較できない。注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に９～１４歳女性の２回接種（初回及び６ヵ月後）で２９４例中４８例（１６．３％）、２回接種（初回及び１２ヵ月後）で１４６例中２８例（１９．２％）及び１６～２６歳女性の３回接種で３１３例中８５例（２７．２％）に認められ（以下、同順）、主なものは９～１４歳女性の２回接種（初回及び６ヵ月後）では疼痛４１例（１３．９％）、硬結５例（１．７％）及び腫脹３例（１．０％）、２回接種（初回及び１２ヵ月後）では疼痛２３例（１５．８％）及び硬結２例（１．４％）、１６～２６歳女性の３回接種では疼痛７５例（２４．０％）、腫瘤９例（２．９％）、腫脹９例（２．９％）、浮腫５例（１．６％）及び内出血３例（１．０％）であった。また、全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に９～１４歳女性の２回接種（初回及び６ヵ月後）で２９４例中１６例（５．４％）、２回接種（初回及び１２ヵ月後）で１４６例中８例（５．５％）及び１６～２６歳女性の３回接種で３１３例中３２例（１０．２％）に認められ、主なものは９～１４歳女性の２回接種（初回及び６ヵ月後）では浮動性めまい３例（１．０％）、２回接種（初回及び１２ヵ月後）では頭痛２例（１．４％）及び発熱２例（１．４％）、１６～２６歳女性の３回接種では頭痛１０例（３．２％）及び発熱４例（１．３％）であった。１７．２製造販売後調査等１７．２．１海外第ＩＩＩ相試験（０２１試験）予防効果の持続性１６～２６歳の女性（１，７８２例）を対象とした００１試験のフォローアップ試験では、ＰＰＥ集団において、３回接種後７．６年（中央値４．４年）までワクチンに含まれるＨＰＶ型に関連するＣＩＮ２／３の発生は認められなかった。１７．２．２海外第ＩＩＩ相試験（００２‐２０試験）（１）予防効果の持続性９～１５歳の女性（８７２例）を対象とした００２試験のフォローアップ試験では、ＰＰＥ集団において、３回接種後１１．０年（中央値１０．０年）までワクチンに含まれるＨＰＶ型に関連する子宮頸癌、ＣＩＮ２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ２／３、ＶａＩＮ２／３及び尖圭コンジローマの発生は認められなかった。（２）免疫反応の持続性９～１５歳の女性では、１０年の抗体反応の持続性が示された。３回接種後１０年のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体陽性率注７）は８０～９７％の範囲であった。１７．３その他抗体価と長期間にわたる本剤含有ＨＰＶ型に関連する感染、病変及び疾患の予防効果との相関性については現時点では明確ではない。１７．３．１海外第ＩＩＩ相試験（００２試験）９～２６歳の女性２，４０５例（９～１５歳の女性：１，９３５例、１６～２６歳の女性：４７０例）を対象とした試験を行った。免疫原性事前に規定した期間内に本剤接種を３回とも受け、６ヵ月時と７ヵ月時の来院の間隔が事前に規定した基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（血清反応陰性）であり、さらに１６～２６歳の女性については初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたりＰＣＲ陰性の状態を維持した被験者（ＰＰＩ）集団を対象として、免疫原性を評価した。９～１５歳の女性（６４８例）及び１６～２６歳の女性（４７０例）を対象として本剤のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体反応を評価した。本剤３回目接種１ヵ月後の各ＨＰＶ型の抗体陽転率注３）は９～１５歳では９９．８～１００％の範囲で、１６～２６歳では９９．５～１００％の範囲であり、すべての型で、９～１５歳の女性のＧＭＴが１６～２６歳の女性のＧＭＴを上回った。１７．３．２海外第ＩＩＩ相試験（００６試験）過去にガーダシルを接種した１２～２６歳の女性９２４例（本剤群：６１８例、ガーダシル群：３０６例）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。ガーダシルの最終接種から本剤の初回接種までの間隔は約１２～３６ヵ月であった。免疫原性事前に規定した期間内に本剤接種を３回とも受け、６ヵ月時と７ヵ月時の来院の間隔が事前に規定した基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がなかった被験者（ＭｏｄｉｆｉｅｄＰＰＩ）集団を対象として、免疫原性を評価した。本剤を接種された解析対象集団の３回目接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体陽性率注７）は９８．３～１００％の範囲であった。１７．３．３妊娠に対する影響妊娠中の女性を対象として対照群を設けて適切に実施された試験はない。しかし、国際共同試験及び外国の臨床試験において、妊娠の転帰が判明している女性（人工妊娠中絶を除く）のうち、自然流産、後期胎児死亡又は先天異常であった妊娠の割合は、本剤群では１２．９％（１７４／１，３５３件）、ガーダシル群では１４．４％（１８７／１，３０３件）であった。これらの割合は一般に認められる割合と同程度であった。さらに、推定受胎日が本剤又はガーダシル接種の３０日以内と３０日を超えた場合に分けて妊娠を評価するため、サブ解析を実施した。推定受胎日が接種後３０日以内の妊娠では、本剤及びガーダシル群において先天異常は認められなかった。一方、推定受胎日が接種より３０日を超えた妊娠では、本剤群において３０例、ガーダシル群で２４例の先天異常が認められた。観察された先天異常の種類は、接種と妊娠の時間的関係にかかわらず、一般に認められるものと一致した。