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ミリスロール注５０ｍｇ／１００ｍＬ
| 一般名 | ニトログリセリン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 2171403A4055 |
| 剤型・規格 | 液剤・５０ｍｇ１００ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 2510.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．手術時の低血圧維持。２）．手術時の異常高血圧の救急処置。３）．急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）。４）．不安定狭心症。
用法・用量
本剤は、注射液そのまま、又は生理食塩液、５％ブドウ糖注射液、乳酸リンゲル液等で希釈し、ニトログリセリンとして０．００５～０．０５％（１ｍＬ当たり５０～５００μｇ）溶液を点滴静注する。本剤は、通常１分間に体重１ｋｇ当たりニトログリセリンとして、効能又は効果ごとに次に基づき投与する。１）．手術時の低血圧維持：１～５μｇ／ｋｇ／分の投与量で投与を開始し、目的値まで血圧を下げ、以後血圧をモニターしながら点滴速度を調節する。２）．手術時の異常高血圧の救急処置：０．５～５μｇ／ｋｇ／分の投与量で投与を開始し、目的値まで血圧を下げ、以後血圧をモニターしながら点滴速度を調節する。３）．急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）：０．０５～０．１μｇ／ｋｇ／分の投与量で投与を開始し、目的とする血行動態を得るまで血圧、左心室充満圧などの循環動態をモニターしながら５～１５分ごとに０．１～０．２μｇ／ｋｇ／分ずつ増量し、最適点滴速度で維持する。４）．不安定狭心症：０．１～０．２μｇ／ｋｇ／分の投与量で投与を開始し、発作の経過及び血圧をモニターしながら約５分ごとに０．１～０．２μｇ／ｋｇ／分ずつ増量し、１～２μｇ／ｋｇ／分で維持する。効果がみられない場合には２０～４０μｇ／ｋｇの静注を１時間ごとに併用する。なお、静注する場合は１～３分かけて緩徐に投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は塩化ビニル製の輸液容器及び輸液セットに吸着されるので、本剤点滴時にはガラス製、ポリエチレン製又はポリプロピレン製の輸液容器を使用すること。また、輸液セットへの吸着は点滴速度が遅い程及び輸液セットの長さが長くなる程吸着率が大きくなるので注意すること〔１４．２．１参照〕。７．２．用法及び用量のうち急性心不全及び不安定狭心症については吸着のない輸液セットを使用した場合の用法及び用量であり、従って塩化ビニル製の輸液セットを用いる場合には多量を要することがあるので注意すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．閉塞隅角緑内障の患者［眼圧を上昇させるおそれがある］。２．３．高度貧血の患者［血圧低下により貧血症状（めまい、立ちくらみ等）を悪化させるおそれがある］。２．４．ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤投与中（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）又はグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤投与中（リオシグアト）の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の作用には個人差がみられるので、本剤投与中は並行して必ず血圧のモニターを行うこと。急性心不全に対して本剤を用いる場合にはＳｗａｎ－Ｇａｎｚカテーテル等を使用し、肺動脈拡張期圧、肺動脈楔入圧等の血行動態をモニターしながら投与すること。また、循環機能検査、動脈血検査、尿量の検査をあわせて行うなど、患者の全身状態を十分に管理しながら投与すること〔８．２、８．３、１１．１．１参照〕。８．２．本剤の過剰投与により血圧が低下し過ぎた場合には投与を中止すること（また、速やかに血圧を回復させたい場合には昇圧剤を投与すること）〔８．１、８．３、１１．１．１参照〕。８．３．手術後は、患者の血圧が完全に回復するまで管理を行うこと〔８．１、８．２、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．メトヘモグロビン血症の患者：メトヘモグロビン血症をさらに悪化させるおそれがある。９．１．２．頭部外傷又は脳出血の患者：頭蓋内圧を上昇させるおそれがある。９．１．３．著しく血圧の低い患者：血圧低下をさらに悪化させるおそれがあるので、必要ならばドパミン塩酸塩等の昇圧剤を併用すること。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）新生児及び乳幼児はメトヘモグロビン還元酵素活性が低いので、メトヘモグロビン血症を起こしやすい。（高齢者）患者の状態を観察しながら用量に留意して慎重に投与すること（本剤は、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続し、血圧低下等が発現するおそれがある）。（相互作用）１０．１．併用禁忌：１）．ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤（シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ、レバチオ＞、バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、タダラフィル＜シアリス、アドシルカ、ザルティア＞）〔２．４参照〕［併用により、降圧作用を増強することがあるので、本剤投与前にホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤を服用していないことを十分確認し、また、本剤投与中及び投与後においてホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤を服用しないよう十分注意すること（本剤はｃＧＭＰの産生を促進し、一方、ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤はｃＧＭＰの分解を抑制することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの増大を介する本剤の降圧作用が増強する）］。２）．グアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤（リオシグアト＜アデムパス＞）〔２．４参照〕［併用により、降圧作用を増強することがあるので、本剤投与前にグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤を服用していないことを十分確認し、また、本剤投与中及び投与後においてグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤を服用しないよう十分注意すること（本剤とグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤は、ともにｃＧＭＰの産生を促進することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの増大を介する本剤の降圧作用が増強する）］。１０．２．併用注意：１）．パンクロニウム［パンクロニウムの神経筋遮断効果を延長することがある（機序不明）］。２）．利尿剤、他の血管拡張剤［血圧低下が増強されることがある（ともに血圧低下作用を有する）］。３）．ヘパリン［ヘパリンの作用を減弱するとの報告がある（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤をｐＨ１０以上のアルカリ性溶液あるいは還元物質を含む溶液（アスコルビン酸を含む溶液など）で希釈すると、速やかにニトログリセリン含量が低下するので、このような溶液で希釈しないよう注意すること。１４．１．２．本剤は皮膚につけると、動悸、頭痛が起こることがあるので、直ちに水で洗い流すこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．輸液容器・輸液セット等への吸着：ニトログリセリンは、一般的に使用されている塩化ビニル製の輸液容器及び輸液セット等に吸着し、投与量が正確に静脈内に投与されない。吸着率は点滴速度が遅く、投与セットが長い程高くなる。ニトログリセリン濃度は、吸着率の変化に影響を与えない。点滴速度による影響は添付文書の図のとおりで塩化ビニル管１２０ｃｍでは点滴速度１５０ｍＬ／ｈ（２．５ｍＬ／ｍｉｎ）以上であれば投与量の８０％以上が静脈内に注入される。また、塩化ビニル管の長さが長くなる程吸着率は高くなるので、本剤の使用にあたっては点滴速度、塩化ビニル管の長さに十分注意すること〔７．１参照〕。（取扱い上の注意）本剤は室温で安定であり冷蔵庫に保管する必要はない。凍結は避けること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．急激な血圧低下（３．３％）、心拍出量低下（０．２％）等：急激な血圧低下、心拍出量低下、心拍数増加、投与終了後の遷延性血圧低下、血圧リバウンド現象等があらわれることがあるので、このような副作用があらわれた場合には投与を中止すること（また、速やかに血圧を回復させたい場合には、ドパミン塩酸塩等の昇圧剤を投与すること）〔８．１－８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．循環器：（０．２～５％未満）頻脈［頻脈は若年者で発現しやすい］、不整脈。２）．血液：（頻度不明）メトヘモグロビン血症。３）．呼吸器：（０．２～５％未満）ＰａＯ２低下（動脈血酸素分圧低下）。４）．精神神経系：（０．２～５％未満）頭痛・頭重感。５）．消化器：（０．２～５％未満）悪心・嘔吐。６）．その他：（０．２％未満）代謝性アシドーシス、脳浮腫、胸部不快感、倦怠感、口内乾燥感、あくび、（頻度不明）乏尿。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ニトログリセリンは直接血管平滑筋に作用し、低用量では静脈の、高用量では静脈及び動脈の拡張作用を示すとされている。その機序として、ニトログリセリンが細胞内で一酸化窒素に変換され、グアニル酸シクラーゼを介してｃＧＭＰを増加することにより、細胞外へカルシウムが排出されること及び収縮蛋白のカルシウム感受性が低下することなどが考えられている。１８．２ＧＴＮの人為低血圧効果ニホンザルを使用し、麻酔下におけるＧＴＮによる人為低血圧効果について検討した。ＧＴＮは生理食塩水で希釈して１２０μｇ／ｍＬ溶液とし、点滴速度は平均動脈圧を５０ｍｍＨｇに維持するよう適宜調節した。ＧＴＮ注入後、動脈圧は速やかに低下し、拡張期圧より収縮期圧の低下の方が大であった。ＧＴＮ投与中止後の動脈圧の回復は速やかで、投与中止後１時間で投与前値の９０％まで戻った。１８．３ＧＴＮの抗高血圧効果高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）及び正常血圧ラットを用いて麻酔下におけるＧＴＮの抗高血圧効果について検討した。ＧＴＮ（０．３～１００μｇ／ｋｇ）の静注はＳＨＲの血圧を用量依存的に低下させた。正常血圧ラットにおいても同様に降圧効果を示したが３μｇ／ｋｇ以上の用量における血圧の低下率はＳＨＲの方が大きかった。この結果はＧＴＮが麻酔時の異常血圧上昇に対して有効であることを示すものである。１８．４ＧＴＮの血管系に対する作用ＧＴＮの人為低血圧及び抗高血圧効果はその血管拡張作用に基づくと思われる。この血管拡張作用をより明白にするため、単回静注による各臓器血流量の増大並びに摘出血管における血管拡張効果を検討した。ＧＴＮ（３～３０μｇ／ｋｇ）の麻酔犬への静注により脳血流量、冠血流量、大腿動脈血流量の増加がみられ、静脈血管拡張作用による静脈還流量の低下がみられた。また、摘出ウサギ大動脈標本及び摘出イヌ冠動脈標本において、ＧＴＮはノルアドレナリン及びＫＣｌによる収縮を抑制した。１８．５急性心不全犬における血行動態学的効果ビーグル犬（９．０～１２．０ｋｇ）をペントバルビタール麻酔下に僧帽弁腱索切断によって心不全状態とし、これに対するＧＴＮの効果を検討した結果、次の様に各指標を変化させ心機能の改善がみられた。１）左房圧の低下、２）全末梢血管抵抗の減少、３）心係数の増大、４）太い冠血管（左前下行枝）血流量の増大、５）肺動脈圧の低下１８．６急性心不全犬に対するドパミンとの併用効果ビーグル犬（９．０～１２．０ｋｇ）をペントバルビタール麻酔下に冠動脈結紮し、ドパミン（３～５μｇ／ｋｇ／分）を持続静注して血圧を冠結紮前値に維持しながら、ＧＴＮ（１及び３μｇ／ｋｇ／分）を併用した結果１μｇ／ｋｇ／分で左房圧、全末梢血管抵抗の改善に加え、心係数もドパミンによる改善傾向を維持した。また、心筋組織血流量は正常部及び虚血部ともに維持された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験本剤における臨床試験成績の有効率は次のとおりである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効率低血圧麻酔８４．４％（１５７／１８６）高血圧対処８６．２％（１１２／１３０）急性心不全内科領域５９．９％（１１５／１９２）外科領域５９．２％（６１／１０３）不安定狭心症８０．０％（６８／８５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は７．８％（６３／８０７例）であった。主な副作用は、血圧低下３．３％（２７／８０７例）、頭痛・頭重感２．０％（１６／８０７例）であった。