1 疾患概要■ 概念・定義顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）は、抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性となる中小型血管炎である。欧米と比べ、わが国ではプロテイナーゼ3（proteinase3：PR3）ANCA陽性患者が少なく、ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO）陽性患者が多く、欧米よりも高齢患者が多いのが特徴である1,2）。多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧ウェゲナー肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA、旧チャーグ・ストラウス症候群）とともに、ANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）に分類される。■ 疫学平成28年度の指定難病受給者は9,610人であった。Fujimotoらは、AAV発症の地理的な相違を明らかにするために、日本と英国でのAAV罹患率の比較を行った。AAVとしては、100万人当たりの年間罹患率は、日本22.6、英国21.8で同等であったが、日本ではAAVの約80％をMPAが占める一方で、英国では6.5％のみであり、GPAが最も多く約65％であった3）。男女比は1:1～1:1.2とされている。■ 病因1）遺伝的背景日本人のMPAでは、HLA-DRB1*09:01陽性例が50％にみられ、健康対照群に比べて有意に多いことが報告されている1,4）。このHLA-DRB1*09:01は日本人の29％に認められるなどアジア系集団で高頻度に認められるが、欧州系集団やアフリカ系集団にはほとんど存在しない1,4,5）。このことが、日本でMPAやMPO-ANCA陽性例が多い遺伝的背景の1つと考えられる。さらにその後、DRB1*09:01とDQB1*03:03の間に強い連鎖不平衡が認められ、この両者がMPAと関連すること、逆に、DRB1*13:02はMPAとMPO-ANCA陽性血管炎の発症に対し抵抗性に関与している（MPO-ANCA陽性血管炎群に有意に減少している）ことが明らかとなった5,6）。2）血管炎発症のメカニズムBrinkmannらは、phorbol myristate acetate（PMA）で刺激された好中球が細胞死に至る際に、DNAを網状の構造にし、MPOやPR3などの抗菌タンパクやヒストンとともに放出する現象を見出し、その構造物を好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）と呼んだ7,8）。NETsは細菌などを殺し、自然免疫に関与しているが、その後ANCA関連血管炎患者の糸球体の半月体の部分に存在することが確認された8,9）。Nakazawaらは、プロピルチオウラシル（抗甲状腺剤）添加により生成されたNETsが、NETsの分解酵素であるDNase Iで分解されにくいこと、さらにこれを投与したラットがMPO-ANCA陽性の細胞増殖性糸球体腎炎を発症することを報告した8,10）。さらに、MPO-ANCAを有するMPA患者のIgGは、全身性エリテマトーデス患者や健常者よりも強くNETsを誘導すること、NETs誘導の強さは疾患活動性やMPO-ANCAのMPOへの結合性と相関していること、MPA患者血清のDNase I活性が低下していることが報告された8,11）。これらをまとめ、岩崎らは、MPA患者はDNase I活性低下などNETsを分解しにくい素因があり、感染や薬剤（プロピルチオウラシル、ミノサイクリン、ヒドラジンなど）1）が加わり、NETsの分解障害が起こり、NETsの構成成分であるMPOに対する抗体（MPO-ANCA）が産生されること、さらにANCAがサイトカインや補体第2経路によりプライミングされた好中球表面のMPOに強固に結合し、Fcγ受容体を介してさらに好中球を活性化させてNETsを放出し、血管壁を壊死させるメカニズムを提唱している8）。■ 分類腎型、肺腎型、全身型に分類されるが、わが国では、肺病変のみの症例も多数認められる。■ 症状発熱、食思不振などの全身症状、紫斑などの皮膚症状、関節痛、間質性肺炎、急速進行性糸球体腎炎などを来す。わが国では、欧米に比べ間質性肺炎の合併頻度が高い12）。EGPAほど頻度は高くないが、神経障害も認められる。■ 予後初回治療時の寛解率は90％以上で、24ヵ月時点での生存率も80％以上である。わが国では高齢患者が多いため、感染症死が多く、治療では免疫抑制をどこまで強くかけるかというのが常に問題になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見としては、炎症所見、血尿、蛋白尿、円柱尿、血清クレアチニン上昇、MPO-ANCA陽性などを認める。診断には、厚生労働省の診断基準（1998年）が使用される（表）。表　MPAの診断基準〈診断基準〉確実、疑い例を対象とする【主要項目】1） 主要症候（1）急速進行性糸球体腎炎（2）肺出血、もしくは間質性肺炎（3）腎・肺以外の臓器症状：紫斑、皮下出血、消化管出血、多発性単神経炎など2） 主要組織所見細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死、血管周囲の炎症性細胞浸潤3） 主要検査所見（1）MPO-ANCA陽性（2）CRP陽性（3）蛋白尿・血尿、BUN、血清クレアチニン値の上昇（4）胸部X線所見：浸潤陰影（肺胞出血）、間質性肺炎4） 判定（1）確実（definite）（a）主要症候の2項目以上を満たし、組織所見が陽性の例（b）主要症候の（1）および（2）を含め2 項目以上を満たし、MPO-ANCAが陽性の例（2）疑い（probable）（a）主要症候の3項目以上を満たす例（b）主要症候の1項目とMPO-ANCA陽性の例5） 鑑別診断（1）結節性多発動脈炎（2）多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）（3）好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎/チャーグ・ストラウス症候群）（4）川崎動脈炎（5）膠原病（SLE、RAなど）（6）IgA血管炎（旧称：紫斑病血管炎）【参考事項】1）主要症候の出現する1～2週間前に先行感染（多くは上気道感染）を認める例が多い。2）主要症候（1）、（2）は約半数例で同時に、その他の例ではいずれか一方が先行する。3）多くの例でMPO-ANCAの力価は疾患活動性と平行して変動する。4）治療を早期に中止すると、再発する例がある。5）除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。（吉田雅治ほか. 中・小型血管炎の臨床に関する小委員会報告.厚生省特定疾患免疫疾患調査研究班難治性血管炎分科会.平成10年度研究報告書.1999:239-246.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）わが国では厚生労働省の血管炎に関わる3研究班合同のAAV診療ガイドラインと13,14）、腎障害を伴うAAVについての厚生労働省難治性腎疾患研究班によるエビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドがあり15）、欧米では、英国リウマチ学会（BSR）によるAAV診療ガイドラインがある16,17）。その後、3研究班合同のAAV診療ガイドライン18）が改訂された。■ 寛解導入療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでのMPAの治療アルゴリズムを図に示す。基本的には、ステロイド（GC）とシクロホスファミド（CY、［商品名：エンドキサン］）の併用療法であるが、経口CYよりも静注CY（IVCY）が推奨されている。CYは年齢、腎機能などで減量を考慮する。欧米では、リツキシマブ（RTX、［同：リツキサン］）がIVCYと同じポジションであるが、わが国では高齢患者が多いためにIVCYが推奨された。また、患者の状態によりメトトレキサート（MTX、［同：リウマトレックス］）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、［同：セルセプト］）、血漿交換なども推奨されている。GCの減量速度はAAVの再発に大きく関わっており、あまりに急速な減量は避けるべきである19）。図　MPA治療アルゴリズム（厚生労働省3班AAV診療ガイドライン）画像を拡大する*1GC＋IVCYがGC＋POCYよりも優先される。*2ANCA関連血管炎の治療に対して十分な知識・経験をもつ医師のもとで、RTXの使用が適切と判断される症例においては、GC＋CYの代替として、GC＋RTXを用いてもよい。*3GC＋IVCY/POCYがGC＋RTXよりも優先される。*4POCYではなくIVCYが用いられる場合がある。*5AZA以外の薬剤として、RTX、MTX＊、MMF＊が選択肢となりうる。＊保険適用外■ 寛解維持療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでは、GC＋アザチオプリン（AZA、［同：イムラン、アザニン］）を推奨しており、そのほかの免疫抑制薬としてRTX、MTX、MMFが推奨されている。一方、難治性腎疾患研究班のRPGNガイドラインではRTXのかわりにミゾリビン（MZR、［同：ブレディニン］）が推奨されている。やはりわが国のAAVは高齢者が多いこと、腎機能が低下するとMZRの血中濃度が上昇し、よい効果が得られることなどがその理由として考えられる。4 今後の展望2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインによる治療の変化（とくにアバコパンについて）補体活性化の最終段階で産生される C5aRを選択的に阻害する経口薬アバコパン（商品名：タブネオス）は、ADVOCATE試験20）によりAAVに対する有効性および安全性を確認し、「顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症」を適応症として2022年6月に発売された。その後、2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインにおいて、MPA/GPAの寛解導入治療でCYまたはRTXを用いる場合、高用量GCよりもアバコパンの併用を提案することが明記された。その他の薬剤ではMPA/GPAの寛解導入治療として、GC単独よりもGC+IVCYまたは経口CYを、GC+経口CYよりもGC+IVCYを、GC+CYと同列にGC+RTXを、GC+CYまたはRTXを用いる場合はGCの通常レジメンよりも減量レジメンを提案することが明記された18）。なお、アバコパンの添付文書には重大な副作用として肝機能障害が記載されている。その多くは投与開始から3ヵ月以内の発現であるが、それ以降に発現しているケースも報告されていることから、定期的なモニタリングが必要である。5 主たる診療科膠原病内科、リウマチ科、腎臓内科、呼吸器内科、皮膚科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　顕微鏡的多発血管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本循環器学会. 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）. 2018;54-60.2）佐田憲映.ANCA関連血管炎　顕微鏡的多発血管炎.日本リウマチ財団 教育研修委員会編. リウマチ病学テキスト 改訂第2版. 診断と治療社;2016.p.265-267.3）Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:1916-1920.4）Tsuchiya N, et al. J Rheumatol. 2003;30:1534-1540.5）川崎 綾.顕微鏡的多発血管炎（1）疫学・遺伝疫学.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.215-219.6）Kawasaki A, et al. PLoS ONE. 2016;11:e0154393.7）Brinkmann V, et al. Science. 2004;303:1532-1535.8）岩崎沙理ほか.小型血管炎（2）顕微鏡的多発血管炎の病理・病態.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.220-225.9）Kessenbrock k, et al. Nat Med. 2009;15:623-625.10）Nakazawa D, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:3779-3787.11）Nakazawa D, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:990-997.12）Sada KE, et al. Arthritis Res Ther. 2014;16:R101.13）有村義宏ほか 編. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2017. 診断と治療社;2017.14）Nagasaka K, et al. Mod Rheumatol. 2018 Sep 25.[Epub ahead of print]15）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性腎疾患に関する調査研究班 編. エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン2017. 東京医学社;2017.16）Ntatsaki E, et al. Rheumatology. 2014;53:2306-2309.17）駒形嘉紀.顕微鏡的多発血管炎（4）治療.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―.日本臨牀社;2018.p.232-237.18）針谷正祥、ほか. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023.診断と治療社:2023.19）Hara A, et al. J Rheumatol. 2018;45:521-528.20）Jayne DRW, et al. N Eng J Med. 2021;384:599-609.公開履歴初回2018年12月25日更新2024年7月11日

チョコレートクッキーをあげると医学生からの講義の評価が上がる いらすとやより使用 医学部の講義というのは、試験で医学生のことを評価するだけでなく、講師が医学生にどのように評価されているかも重要です。私は大学病院の医局に入っていないので、近くの看護学校の講義に時々赴くくらいですが、「わかりやすく伝わっているかな？」とちょっと気になります。 Hessler M, et al.Availability of cookies during an academic course session affects evaluation of teaching.Med Educ. 2018;52:1064-1072.この論文は、医学部の救急の講義に対して行われたランダム化比較試験です。どのような介入を行ったかというと、118人の医学生（医学部3年生）を20グループに分けて、そのうち10グループには500gのチョコレートクッキーを提供するという、前代未聞の研究です。10グループずつ、2人の講師が講義を担当し、全員同じ内容の講義を受けました。プライマリアウトカムは38の質問から構成された講義・講師に対する評価です。すなわち、チョコレートクッキーを与えられることによって、講師に対する医学生の評価が変化するかどうかを調べたのです。チョコレートクッキーは、ドロップクッキータイプのものを選びました。カントリーマ●ムみたいなヤツですね。アレを食べながら講義を受けられるなんてうらやましい。評価が可能だったのは112人の医学生でした。解析の結果、驚くべきことに、チョコレートクッキー群は、コントロール群と比較すると有意に講師や教材に対する評価が高かったのです（いずれもp＝0.001）。総合的な評価でもチョコレートクッキー群のほうが上回っていました。この論文の考察では、チョコレートクッキー群のほうで評価が高かった理由について、「チョコレートの成分が影響を与えた」という可能性が真面目に論じられています。ジョークなのか本気なのか。クリスマスの時にBMJ誌から発表されるトンデモ論文と似たような印象を受けました。この研究はいろいろリミテーションがありそうです。医学生なら、さすがにチョコレートクッキーが出てきたら「怪しいな」と思うので、恣意的にスコアを高くつけそうな気もします。また、講師も目の前でチョコレートクッキーを食べている医学生を見ているわけですから、これも影響を及ぼしそうです。まぁ、クソ真面目に論じる内容ではないのは事実です。だからこそ、このコーナーで紹介しているわけですが（笑）。

　プライマリケアにおける治療抵抗性うつ病患者において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）にミルタザピンを追加しても、臨床的に有意な臨床効果は確認されなかった。英国・ブリストル医科大学のDavid S. Kessler氏らが、第III相の多施設共同無作為化プラセボ対照試験「MIR試験」の結果を報告した。いくつかの小規模な臨床試験で、SSRI/SNRI＋ミルタザピン併用療法の有効性が示唆され、使用頻度が増加していたが、結果を踏まえて著者は、「本試験の結果は、プライマリケアの治療抵抗性うつ病患者において、SSRI/SNRIにミルタザピンを追加する併用療法の拡大に異議を唱えるものである」とまとめている。BMJ誌2018年10月31日号掲載の報告。プライマリケアの治療抵抗性うつ病患者480例でプラセボ対照試験　試験は2013年8月～2015年10月に、英国4地域（ブリストル、エクセター、ハル、キール/ノーススタッフォードシャー）の106の一般診療所で行われた。被験者は、ベックうつ病調査票（BDI-II）で14点以上、ICD-10のうつ病基準を満たし、SSRI/SNRIによる治療を6週以上受けてもうつ状態が持続している18歳以上の成人患者480例。研究グループは、対象患者をミルタザピン群（241例）とプラセボ群（239例）に無作為に割り付け、通常のSSRI/SNRI治療に追加投与し、12週、24週および52週時に評価した。なお、割り付けでは地域による層別化とともに、ベースライン時のBDI-II得点・性別・現在の精神療法によって最小化された。　主要評価項目は、無作為化後12週時のうつ症状（BDI-IIによる評価）、副次評価項目は12週・24週・52週時の不安障害、QOLおよび有害事象などであった。ミルタザピン併用群で12週時のうつ症状は改善せず、有害事象は高頻度　431例（89.8％）が12週間の解析に組み込まれた（ミルタザピン群214例、プラセボ群217例）。　12週時のBDI-II得点（平均±SD）は、ベースライン時の得点および層別化/最小化因子で補正後、ミルタザピン群で18.0±12.3、プラセボ群で19.7±12.4であり、有意ではないもののミルタザピン群で低下した（群間差：－1.83、95％信頼区間[CI]：－3.92～0.27、p＝0.09）。　24週時（フォローアップ403例［84％］）、52週時（390例［81％］）の評価では、両群間の差はさらに小さくなり無効を示す結果が含まれた（24週時の群間差：－0.85［95％CI：－3.12～1.43］、52週時の群間差：0.17［－2.13～2.46］）。　有害事象は、ミルタザピン群で頻度が高く、試験薬の投与中止との関連も多かった（12週時で投与中止となった有害事象46例vs.9例）。

　不眠症は、夜間の症状と日中の障害によって特徴付けられるのが一般的である。治療では、GABA-A受容体アゴニスト（GABAA-RA）がよく用いられているが、長期使用に関しては、薬物依存や潜在的な認知障害リスクの観点から、リスク-ベネフィット比が低い。精神保健研究所の綾部 直子氏らは、薬物治療抵抗性原発性不眠症患者における認知行動療法（cognitive behavioral therapy for insomnia：CBT-I）を併用したGABAA-RA漸減療法の有効性を評価した。Sleep Medicine誌2018年10月号の報告。　GABAA-RA治療に奏効しない原発性不眠症が持続している患者を対象に、CBT-I療法と通常療法（TAU）を比較したランダム化多施設2アーム並行群研究を実施した。睡眠日誌に基づき、31分以上の睡眠潜時または睡眠開始後の覚醒、3回/週の発生、不眠症重症度指数（Insomnia Severity Index：ISI）総スコア8以上についてスクリーニングを行った。主要アウトカム指標は、不眠症の重症度およびGABAA-RA漸減率とした。　主な結果は以下のとおり。・51例がランダム化され、49例（CBT-I群：23例、TAU群：26例）の分析を行った。・混合効果反復測定モデルでは、CBT-I群のISIスコアは、TAU群と比較し、介入後（10.91 vs.14.33、p＜0.05）およびフォローアップ期間中（10.17 vs.14.34、p＜0.01）のどちらにおいても、有意な改善が認められた。・CBT-I群におけるGABAA-RA漸減率は、フォローアップ期間中に約30％に達したが、両群間で有意な差は認められなかった。　著者らは「CBT-I併用療法は、GABAA-RA治療抵抗性不眠症患者の症状を改善した。本研究では、CBT-I併用療法によるGABAA-RA漸減率への影響は認められなかったが、プロトコールおよび治療期間を最適化することで、GABAA-RAの減量が可能であろう」としている。■関連記事睡眠薬の長期使用に関する10年間のフォローアップ調査不眠症治療における睡眠衛生教育のメタ解析不眠症におけるデュアルオレキシン受容体拮抗薬とその潜在的な役割に関するアップデート

　現在の不眠症に対する薬物治療は、すべての不眠症患者のニーズを十分に満たしているわけではない。承認されている治療は、入眠および睡眠維持の改善において一貫して効果的とはいえず、安全性プロファイルも複雑である。これらのことからも、追加の薬物療法や治療戦略が求められている。初期研究において、一部の不眠症患者に対して、デュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）が追加の薬物治療選択肢として有用であると示されている。米国・セント・トーマス大学のKayla Janto氏らは、DORAとその潜在的な役割について、既存の文献を調査しアップデートを行った。Journal of Clinical Sleep Medicine誌2018年8月15日号の報告。　DORAに関する既存の文献は、PubMedデータベースより、「オレキシン受容体拮抗薬」「almorexant」「filorexant」「lemborexant」「スボレキサント」の検索キーワードを用いて検索を行った。検索対象は、英語の主要な研究論文、臨床試験、レビューに限定した。　主な結果は以下のとおり。・不眠症治療においてオレキシン受容体系を標的とすることは、より一般的に用いられるGABA作動性催眠鎮静薬治療に対する追加および代替的な薬物治療である。・現在の文献において、その有効性が示唆されているものの、まだ十分に確立されていない。・前臨床報告では、アルツハイマー病と不眠症を合併した患者に対する治療の可能性が示唆されている。　著者らは「DORAは、不眠症に対する追加の治療選択肢として使用可能である。いくつかの不眠症サブタイプにおいて、その安全性および有効性をきちんと評価するために、より多くの臨床試験が必要とされる。不眠症に対する既存治療とのhead-to-head比較研究が求められている」としている。■関連記事日本人高齢不眠症患者に対するスボレキサントの費用対効果分析不眠症へのスボレキサント切り替えと追加併用を比較したレトロスペクティブ研究不眠症患者におけるスボレキサントの覚醒状態軽減効果に関する分析

　東北大学の陸 兪凱氏らは、高齢者における睡眠時間の変化と認知症発症リスクとの関連について調査を行った。Sleep誌オンライン版2018年7月25日号の報告。　2006年に宮城県大崎市在住の65歳以上で障害のない日本人高齢者7,422例を対象に、コホート研究を実施した。対象者の睡眠時間は、自己報告アンケートを用いて、1994年と2006年に評価を行った。1994年と2006年のアンケートより得られた睡眠時間から、対象者を睡眠時間の変化に応じて5群に分類した。認知症発症に関するデータは、公的介護保険データベースより抽出し、対象者を5.7年間（2007年4月～2012年11月）フォローアップした。認知症発症の多変量調整ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・3万6,338人年のフォローアップ期間中に、688例が認知症を発症した。・睡眠時間の変化がなかった対象者と比較し、睡眠時間が1時間増加した対象者の多変量HRは1.31（95％CI：1.07～1.60）、2時間以上増加した対象者の多変量HRは2.01（1.51～2.69）であった。　著者らは「高齢者における睡眠時間の増加は、認知症発症リスクの上昇と有意な関連が認められた。睡眠と認知症との関連性を確認するためには、有効性が確認された測定法を用いた今後の研究が必要である」としている。■関連記事日本食は認知症予防によい：東北大「最近、睡眠時間が増えた」は認知症のサインかも睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　自力で歩けなかった慢性期脳卒中患者が、一人で歩けるようになる。細胞治療により、このような再生が現実に起ころうとしている。　慢性脳卒中患者の機能を再生する細胞治療の臨床試験が行われている。これらの試験の中心的役割を担い、Stroke誌に総説「Cell Therapy for Chronic Stroke」を発表したピッツバーグ大学 神経科 Lawrence R. Wechsler氏に、世界における慢性脳卒中の細胞治療について単独インタビューを行った。以下は1問1答。米国における脳卒中の状況は？　米国では毎年約80万人の脳卒中が発症し、後遺症による障害をかかえる患者は、4〜500万人と推定されている。急性期については、新たな治療法がいくつか出てきたが、慢性期になると、障害改善のためにできることはほとんどなく、脳卒中の問題は、イベント発症後、数ヵ月および数年後にあるといえる。細胞医療でなぜ効果が出るのか。　まだ不明な部分は多いが、細胞治療で移植した細胞が、サイトカイン、成長因子などを分泌して、生き残った細胞の機能回復を促進し、不可逆的に傷害された脳の領域を補うことが主な作用であると考えている。細胞治療の臨床試験はどこまで進んでいるのか。　すでに数種類の細胞による早期臨床試験が行われて、効果の可能性が示唆されている。現在2種の細胞において、第IIB相試験が開始あるいは開始予定である。これらは従来の試験より大規模で、かつ二重盲検である。試験の結果を心待ちにしている。効果があった患者についての印象は?　スケールに表れた変化のみならず、評価指標には表れない小さな変化も報告されている。手がうまく使えた、バランスをとって歩けた、というものだが、細胞治療でこういったことが実現できれば、必ずしも発症前の状態に戻すことができなくとも、患者さんの世界は大きく変わると考えている。インタビューの全文はこちらhttps://www.carenet.com/series/trend/cg001195_018.html ■参考Wechsler氏の総説「Cell Therapy for Chronic Stroke」https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.117.018290

　小児期早期の急速な成長や体重増加は、その後の肥満リスクを増加させるが、子供の成長軌跡（growth trajectory）を改善する介入は確立されていないという。米国・Penn State College of MedicineのIan M. Paul氏らは、両親への教育的介入により、3歳時の子供のBMIが改善することを示し、JAMA誌2018年8月7日号で報告した。幼児期の急速な体重増加や若年期の過体重の予防に関する研究の成果は少ないが、応答的養育（responsive parenting）の枠組みを用いた教育的戦略は、後年の肥満に寄与する幼児期の行動の是正に有望と考えられている。応答的養育は、「小児のニードに対する、発育上適切で迅速、かつ条件に応じた養育的な反応」と定義される。体重増加の抑制効果を評価する単施設の無作為化試験　本研究（INSIGHT試験）は、小児の体重増加の抑制における応答的養育の有効性を評価する、単施設（Penn State Milton S. Hershey Medical Center）で実施された無作為化試験（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成による）。　初産の母親と子供を1組とし、小児期の肥満の予防を目的とした応答的養育に関する介入を行う群（介入群）、または家庭での安全性介入を行う群（対照群）に無作為に割り付けた。応答的養育の介入では、食事（feeding）、睡眠（sleep）、ふれあい遊び（interactive play）、情動調節（emotion regulation）に関する反応の仕方について、両親に専門的な助言が行われた。　2012年1月～2014年3月の期間に登録され、初回の各家庭の訪問が行われた279組（介入群：140組、対照群：139組）を、子供が3歳になるまで追跡した（2017年4月に完了）。初回訪問以降、看護師が各家庭を4回訪問し、各家庭は年1回、計3回受診した（最後の3歳の受診時は介入を行わなかった）。　主要アウトカムは、3年時のBMIのzスコア（0：母平均、1：平均＋1SD、－1：平均－1SD）であった。BMIパーセンタイル値には有意差なし　ベースラインにおいて子供は男児が介入群54％、対照群50％で、出生時のBMIはそれぞれ13.1（SD 1.2）、13.3（1.3）であった。また、母親の平均年齢は、介入群が28.7歳（4.6）、対照群は28.7歳（4.9）で、白人がそれぞれ87.1％、91.4％を占め、妊娠前のBMIは25.5（5.0）、25.3（5.6）だった。232組（83.2％）が3年間の試験を完了した。　3歳時の平均BMIのzスコアは、介入群が－0.13と、対照群の0.15に比べ有意に低かった（絶対差：－0.28、95％信頼区間[CI]：－0.53～－0.01、p＝0.04）。一方、平均BMIパーセンタイル値は、介入群が47、対照群は54であり、有意差を認めなかった（介入群で6.9ポイント低下、95％CI：－14.5～0.6、p＝0.07）。　3歳時の過体重の割合は、介入群が11.2％（13/116例）、対照群は19.8％（23/116例）と、両群間に有意な差はなく（絶対差：－8.6％、95％CI：－17.9～0.0、オッズ比[OR]：0.51、95％CI：0.25～1.06、p＝0.07）、肥満もそれぞれ2.6％（3例）、7.8％（9例）であり、有意差を認めなかった（－5.2％、－10.8～0.0、0.32、0.08～1.20、p＝0.09）。　7回の評価時点でのBMIの平均差（介入群－対照群）は、－0.43（95％CI：－0.67～－0.19）であり、介入群で有意に低かった。　著者は、「介入の長期的な有効性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、広範ゲノムシークエンシングは一部の患者の選択すべき治療情報とダイレクトに関連していたが、良好な生存との独立した関連は認められなかった。米国・オハイオ州立大学のCarolyn J. Presley氏らによる後ろ向きコホート研究の結果で、JAMA誌2018年8月7日号で発表された。進行NSCLC患者には、広範ゲノムシークエンシングが頻繁に用いられている。しかし、コミュニティ設定における同患者の、広範ゲノムシークエンシングと治療選択あるいは生存との関連性については、ほとんど知られていなかった。EGFR変異/ALK再構成の定期検査群と比較　研究グループは、全米を対象とするFlatiron Health Databaseを用いて、2011年1月1日～2016年7月31日に医療記録で確認された進行NSCLCで、191のがん治療のうち1つの治療を受けたことがある患者を特定し、広範ゲノムシークエンシングを受けている群と、EGFR変異とALK再構成またはALK再構成のみの定期検査を受けている（対照）群の臨床的アウトカムを比較した。　対象患者は、StageIIIB/IVまたは切除不能な非扁平上皮NSCLCで、少なくとも1ラインの抗腫瘍治療を受けていた。　広範ゲノムシークエンシングには、第3選択治療までに30以上の遺伝子を調べるあらゆるマルチ遺伝子シークエンシングアッセイを含んだ。　主要評価項目は、第1選択治療開始から12ヵ月間の死亡率および全生存率とした。治療選択との関連はみられるが、生存との関連は認められず　特定された進行NSCLC患者は5,688例（年齢中央値67歳［四分位範囲：41～85］、白人63.6％、喫煙歴あり80％）で、広範囲ゲノムシークエンシング群は875例（15.4％）、対照群は4,813例（84.6％）であった。　広範囲ゲノムシークエンシング群の患者において、4.5％が検査結果に基づいたターゲット治療を、9.8％が定期的なEGFR/ALKターゲット治療を受けていた。85.1％は非ターゲット治療を受けていた。　12ヵ月時点の補正前死亡率は、広範囲ゲノムシークエンシング群49.2％、対照群35.9％であった。操作変数解析の結果、予測死亡率は広範囲ゲノムシークエンシング群41.1％、対照群44.4％であり、広範囲ゲノムシークエンシングと12ヵ月死亡には有意な関連性は認められなかった（群間差：－3.6、95％信頼区間[CI]：－18.4～11.1、p＝0.63）。同様の結果が、傾向スコア適合生存解析でも示された（42.0％ vs.45.1％、ハザード比[HR]：0.92、95％CI：0.73～1.11、p＝0.40）。非適合コホートでも同様であった（HR：0.69、95％CI：0.62～0.77、log-rank検定のp＜0.001）。

インタビューのフルバージョン動画はこちら近年の研究で、ヒトの脳神経細胞にも再生機能があることが明らかになった。そのようななか、慢性脳卒中患者の機能を再生する細胞治療の臨床治験が行われている。これらの治験の中心的役割を担い、Stroke誌2018年4月18日号に総説「Cell Therapy for Chronic Stroke」*を発表したピッツバーグ大学 神経科 Lawrence R. Wechsler氏に、世界における慢性脳卒中の細胞治療の現状を聞いた。慢性脳卒中治療の現状について教えていただけますか。慢性脳卒中は、米国および世界のアンメット・メディカルニーズを代表するものでしょう。脳卒中診療の進化に多くの時間と労力を費やしてきたこともあり、急性期については、t-PAや機械的血栓除去といった進行抑制に介入する新たな治療法がいくつか出てきています。また、亜急性期では、理学療法である程度障害を改善することはできます。しかし、慢性期になると、障害改善のためにできることはほとんどありません。脳卒中の問題は、イベント発症後、数ヵ月および数年後にあります。米国では毎年約80万人の脳卒中が発症しており、後遺症による障害をかかえる患者さんは、4〜500万人と推定されています。現状では最大の努力をしても障害が残ってしまう、そういった患者さんを助ける試みが是が非でも必要です。先生の総説に代表されるように、慢性脳梗塞において、細胞治療が注目されていますが、細胞治療にどのような期待をお持ちですか。細胞療法が脳卒中の後遺症を持つ患者さんの機能を改善できるかに注目しています。少なくとも今この段階で、細胞治療は期待以上のものだと思います。発症前の状態に戻すことができれば、喜ばしいことですが、現段階ではまだ多くのハードルがあります。とはいえ、小さな機能の変化でも、その人の人生に大きな影響を与えることができます。たとえば、歩けなかった患者さんが、介助付きで歩けるようになる。手が麻痺した方がコップやペンを持てるようになる。話せなかった方が、コミュニケーションできるようになる。たとえ元に戻っていなくても、細胞治療でこういったことが実現できれば、患者さんの世界は大きく変わります。細胞治療はどのような機序で効果を発揮すると考えられますか。複数の機序があると思います。細胞タイプ、投与方法で、作用機序は変わってくる可能性があります。細胞がなぜ、いつ、どのように機能するのか、現時点では完全には理解されていません。ただ、一般的な細胞治療である間葉系幹細胞（mesenchymal stem cell、以下MSC）において最も可能性が高いメカニズムは、免疫系の調節であると考えています。脳卒中後は激しい免疫応答があることがわかっており、その免疫応答の一部が回復の阻害する可能性があると考えています。この免疫応答や、有害な成分を抑制することによって、アウトカムを改善できるかもしれないと考えています。また、移植した細胞が、インターロイキンなどのサイトカイン、成長因子などを分泌して、生き残った細胞の機能回復を促進するパラクラインメカニズムにより、不可逆的に傷害された脳の領域を補うことが主な作用であると考えています。これらの要素が、神経細胞形成、血管新生の増加、グリア反応の減少、抗炎症作用などを生み出します。貢献度合いは定かではありませんが、こういったものの組み合わせが、何らかのベネフィットにつながる、と考えています。移植細胞自体が増殖再生するわけではないということですか。おそらく移植した細胞が、損傷した脳細胞に置き換わるような機能はないと思われます。不可逆的に損傷した脳の周辺には、修復反応を再生し回復を促進する機能を持った細胞がまだ存在します。細胞治療のターゲット領域はここで、周囲の細胞つまり再生反応をつないでいく細胞を活性化して、ダメージを受けた領域を補うと思われます。細胞治療の効果を有効に活用するために、どのような試みがなされていますか。MSC以外にも、神経前駆細胞、不死化腫瘍細胞などいくつかの細胞がありますが、最近、最も一般的に使用されているのはMSCです。そのMSCにも、骨髄の単核細胞由来のもの、歯髄、脂肪組織由来のものなどがあります。しかし、最も一般的なソースは骨髄です。骨髄由来のMSCの移植方法として、自家移植と同種（他家）移植がありますが、自家移植では手技の侵襲、高齢者の骨髄から採取した幹細胞の量と質の問題などがあります。一方、骨髄由来のMSCは同種（他家）移植でも拒絶反応がなく、免疫抑制が不要なこと、治療に十分な細胞量を産み出せることから、自家移植よりも同種（他家）移植が多く行われます。同種（他家）移植では、骨髄バンクから骨髄由来細胞を取り出し、企業が開発した方法で増殖し、いわゆる「Off the Shelf Product」を作り、脳卒中を起こした患者に、細胞を投与することが可能になります。細胞の投与経路も研究されています。静脈内投与、髄腔内投与、直接動脈内投与もできます。しかし、多くの研究で行われているのは、脳の穿刺孔から小さな針を入れ、細胞を脳に直接注入する方法です。投与経路を考えるうえで、脳卒中発症後の時間と、細胞の働きは重要です。発症後早い段階では、脳が発するシグナル（ホーミングシグナル）があり、動脈や静脈、髄腔内に投与された細胞は、損傷領域に引き込まれます。しかし、慢性期には、そのシグナルは消えてしまいます。つまり、慢性期では、静脈、動脈、髄腔内投与ではなく、損傷部位に直接注入しないと、そこで効果を発揮するのはむずかしいのです。そのため、慢性脳卒中モデルにおいては、定位脳手術を用いて、細胞を梗塞領域に直接注射することが最善のアプローチであるとされています。慢性脳卒中における細胞治療の臨床試験について教えていただけますか。まず、完了した試験についてお話しします。最初の試験群は10～15年前に行われた、Layton BioScience社の不死化腫瘍細胞の小規模な早期試験です。この細胞は、若年男性の奇形がん患者から単離され、定位脳手術によって、脳の損傷領域に直接移植しています。この研究は12例と、18例の2つの試験で行われました。非常に新しい研究であり、これらの細胞が腫瘍や重篤な反応を引き起こすか知見はありませんでしたが、細胞自体は安全で問題は生じませんでした。また、限定的な試験であったものの、有効性のヒントはいくつか示しました。さらに、ブタ胎児の細胞を用いた別の研究ありました。それも小規模な研究でしたが、合併症があり、5例の患者で中止になっています。この合併症は細胞に関連していなかったことが、判明しましたが、その懸念から、研究は再開されませんでした。その約10年後に、一連の新たな研究が行われました。まずピッツバーグ大学とスタンフォード大学が共同で行ったSanBio社の細胞（SB623）の第I相試験です。SB623は、骨髄由来のMSCであり、プラスミドを用いて、Notch-1を遺伝子導入した同種（他家）移植の製品です。脳卒中発症後6～60ヵ月の患者の梗塞部位の周辺に、定位脳手術で投与されました。このSB623の試験でも、手術に関連するもの以外に安全性の問題はありませんでした。また、小規模でコントロール群がないので、細胞の効果を証明できるような試験ではありませんでしたが、細胞が何らかの作用を示したのであろう、臨床的改善の示唆がいくつかありました。次のレベルの研究へ進むと決断するに十分な有効性を示すヒントがありました。もう1つはReNeuron社が行った試験です。この細胞はc-Mycという遺伝子を導入した神経前駆細胞（CTX0E03）です。CTX0E03の注入部位は脳梗塞部位ではなく被殻で、同じく定位脳手術で行われました。CTX0E03の試験も、安全性は適切で、一部の患者では臨床的に改善の徴候が見られました。細胞治療による改善の状況についてもう少し詳しく教えていただけますか。これらの早期試験では、一般的な脳卒中の機能スコアの一部に改善が見られました。グループ全体ではそれほど差は表れませんでしたが、患者さん個人を「ベースラインはここ、6ヵ月目はここ、12ヵ月目はここ」と、いろいろなスケールをとおして見ていくと、少なくともそこには細胞治療のベネフィットを示唆するシグナルがありました。その改善効果は一貫したもので、改善は最初の年に見られ、その後治療前の状態に悪化することなく、そのまま維持される傾向にありました。進行中および今後の試験についてはいかがですか。画像を拡大する慢性脳卒中細胞治療の臨床試験SanBio社のSB623で前述の第I相に続く、第IIb相試験ACTIsSIMAの組み入れが完了しています。患者の追跡期間は1年間なので結果が出るのはこれからですが、これは非常に興味深い研究です。その理由は、まず大規模な研究ということです。100例以上の患者が登録されています。そして、コントロールとしてSham（偽）手術群を登録していることです。Sham手術の患者は手術室で、細胞を投与された患者と同レベルの鎮静を与えられ、（表層レベルですが）頭蓋骨の穿刺孔施術も同様の手技で施行されます。脳に細胞を注入すること以外、すべてが同じように行われるわけです。また、手術チームと患者をフォロー・評価するチームを分けて、盲検が厳しく順守されるよう努力をしています。まだ結果は出ていませんが、本当に改善が認められるかどうか、とても示唆に富む試験だと思います。私たちはこの研究結果を心待ちにしています。また、ReNeuron社のCTX0E03細胞の第IIb相試験であるPISCES-IIIも行われます。トライアルのデザインは、Sham手術を採用し、盲検でチームを分離するなど、SanBio社のACTIsSIMA試験よく似ています。ACTIsSIMAおよびPISCES-III双方の研究でポジティブな結果がでれば、細胞治療が慢性脳卒中にとって、効果的な治療法であるという、強い示唆を与えてくれるでしょう。細胞治療で改善した患者さんの効果について、Wechsler先生はどのような印象をお持ちですか。興味深い質問です。というのも、測定していない項目において、ポジティブな変化を報告した患者が数多くいたのです。それらの患者さんのコメントは、記憶が良くなった、精神機能が改善された、活力がわいた、考えが明確になった、というものでした。運動機能については、スケールに表れた変化のみならず、評価指標には表れない小さな変化も患者さんから報告されています。手がうまく使えた、バランスをとって歩けた、といったものです。こういたものが、実際の効果なのか、（良くなりたいという患者さん思いからくる）プラセボ効果なのか、適切コントロール試験が重要になってきます。日本の臨床医にメッセージをいただけますか。慢性脳卒中の細胞治療は有望で、その結果は期待できるものです。しかし、まだ証明されたものではありません。実際にこれが効果的な治療になるかどうかを、進行中の研究で、最後まで調べる必要があります。細胞治療が、慢性脳卒中治療の選択肢に加わり、多くの患者さんを助けられるのであれば歓迎すべきことです。私は細胞治療が成功することを期待していますし、現状のすべての徴候を見るかぎり、効果があると言えるでしょう。また、細胞治療の発展形として、成長因子やサイトカインといった細胞の分泌物を同定・分離し、それらの物質を適正な標的に与えることができれば、細胞を注入する必要性すらなくなるかもしれません。私たちの最終目標は、脳を再構成することだと考えています。機能が失われた脳については、まだゴールから少し離れたところにありますが、進歩は続いています。いつかは、細胞を投与することで、残っている機能を増強させるだけでなく、脳を置き換えることができるようになる。そうすれば、さらに高い効果を得られるようになるでしょう。それが、われわれが今細胞治療で目指していることです。Lawrence R. Wechsler氏インタビュー動画ハイライト

記事ページへ戻るWechsler LR, et al. Stroke.2018;49:1066-1074.

　標準治療ではコントロール不十分な全身性エリテマトーデス（SLE）の患者において、経口選択的JAK1/JAK2阻害薬であるバリシチニブ4mg投与は、徴候や症状を有意に改善したことが示された。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のDaniel J. Wallace氏らによる第II相プラセボ対照二重盲検無作為化試験の結果で、Lancet誌2018年7月21日号で報告している。安全性は、従来のバリシチニブ試験でみられたものと一致していた。現状ではSLE患者の医療的ニーズを十分に満たす治療法はない。著者は、「今回の結果は、SLEの経口治療薬として、JAK1/JAK2阻害薬バリシチニブの可能性について第III相試験の実施を支持するものであった」とまとめている。24週間の第II相プラセボ対照二重盲検無作為化試験でバリシチニブの効果を検討　第II相試験は、11ヵ国78医療施設で患者を募り、24週間にわたって行われた。適格患者は、SLEと診断され、皮膚または関節に疾患活動性の炎症が認められる18歳以上の患者であった。　被験者を無作為に1対1対1の割合で3群に割り付け、それぞれバリシチニブ4mg、同2mg、プラセボを24週間投与した。　主要エンドポイントは、24週時点の関節炎または皮疹の消失（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000：SLEDAI-2Kで定義）を達成した患者の割合。有効性と安全性の解析は、試験薬を1回以上服薬した全患者を包含して行った。バリシチニブ4mg群で有意な改善を確認　2016年3月24日～2017年4月27日の間に、314例が無作為化を受けた（バリシチニブ4mg群104例、同2mg群105例、プラセボ群105例）。　24週時点で、SLEDAI-2Kで関節炎または皮疹消失を達成したのは、バリシチニブ4mg群70/104例（67％）（対プラセボオッズ比[OR]：1.8、95％信頼区間[CI]：1.0～3.3、p＝0.0414）、バリシチニブ2mg群61/105例（58％）（同OR：1.3、95％CI：0.7～2.3、p＝0.39）。　有害事象の報告は、プラセボ群68例（65％）、バリシチニブ2mg群75例（71％）、バリシチニブ4mg群76例（73％）であった。重篤有害事象の報告は、バリシチニブ4mg群10例（10％）、バリシチニブ2mg群11例（10％）、プラセボ群5例（5％）であった。死亡例の報告はなかった。なお重篤な感染症の報告は、バリシチニブ4mg群6例（6％）、バリシチニブ2mg群2例（2％）、プラセボ群1例（1％）であった。

　代謝性疾患の革新的な治療薬の研究開発に取り組んでいるフランスのバイオ医薬品企業POXEL SA（以下Poxel社）は、開発中の2型糖尿病治療薬imegliminの日本における第III相試験であるTIMES 1試験の患者登録が2018年7月3日に完了したことを発表した。本剤に関して、今年6月の第78回米国糖尿病学会（ADA）のサイエンスセッションで、前臨床モデルにおけるimeglimin独自の作用機序に関連した新規知見が発表されている。　imegliminは、世界保健機関（WHO）によって新たな化合物クラスである「Glimins」として登録され、同クラスとして初めて臨床試験が実施されている。本剤は、ミトコンドリアの機能を改善するという独自のメカニズムを有しており、また、2型糖尿病治療において重要な役割を担う3つの器官（肝臓・筋肉・膵臓）において、グルコース濃度依存的なインスリン分泌の促進、インスリン抵抗性の改善および糖新生の抑制という作用を示し、血糖降下作用をもたらすことが期待されている。さらに本剤の作用機序は、糖尿病によって引き起こされる細小血管・大血管障害の予防につながる血管内皮機能および拡張機能の改善作用や、膵臓β細胞の保護作用を有する可能性も示唆されている。　本剤の日本における第III相試験であるTIMES試験（Trials of Imeglimin for Efficacy and Safety）は、合計約1,100例の患者を対象とした3本のピボタル試験で構成されている。TIMES 1試験は、200例を超える日本人2型糖尿病患者を対象とした、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照比較、無作為化、単剤療法試験である。TIMES 2およびTIMES 3試験の登録も2018年下半期の完了が期待されており、Poxel社は、提携する大日本住友製薬と緊密に連携し、2020年に予定している日本での承認申請をサポートするという。　2018年6月25日に開催された第78回米国糖尿病学会（ADA）のサイエンスセッションでは、前臨床モデルにおけるimeglimin独自の作用機序に関連した重要な新規知見が発表された（タイトル「Imeglimin Protects Ins-1 Cells and Human Islets Against High Glucose and High Fructose-induced Cell Death by Inhibiting the Mitochondrial PTP Opening」）。研究グループの一人であるフランス・グルノーブルアルプス大学のEric Fontaine氏は、このデータから、細胞死に関与するミトコンドリアのチャネルmPTPの開口を阻害する独自の作用機序によって、フルクトースおよびグルコースが誘発する細胞毒性によるβ細胞の細胞死に対して、imegliminが防御機能を有することが確認されたと述べている。

　本論文は、開心術のついでに左心耳を閉鎖すれば、後日の心原性塞栓が予防できて予後が改善する、という仮説を検証している。2009年からの約8年間に、全米のprivateないしMedicare被保険者7万5,782人が冠動脈バイパスか弁膜症手術を受け、その際5.8％（4,374人）が左心耳閉鎖術（LAAO）も受けた。このうち4,295人と、LAAOしなかった同数の患者とをマッチさせて、平均フォロー2.1年で比較した。LAAO群の患者分布に合わせているため、両群とも3/4にAFの既往があり、年齢68歳、単独バイパスが1,200例（オフポンプ900例）、弁手術が2,300例、バイパス＋弁手術が750例程度であった。　結果は、1次エンドポイントである遠隔期の塞栓症と総死亡はLAAO群で有意に抑えられ、その差は経時的に拡大した。左房内血栓の9割は左心耳由来とされているから、ここだけ見ると素直に納得しそうになるのだが、2次エンドポイントである新規AF、遠隔期のAF関連の受診と入院は、逆に非LAAO群で有意に少ないという結果で一気に混乱し始める。　あれっ？ AFが少ない群に血栓症が多発するなんて、おかしくないか？　実はAF既往の有無でサブグループ解析をすると、AF既往ありの患者ではLAAOは血栓症・総死亡ともHR0.7未満の強い抑制効果を示したが、AFの既往がない患者ではHR0.9以上で無効だった。しかしAF既往ありの患者が3/4を占めるので、全体ではLAAOは血栓症と総死亡を有意に抑制していた。一方、AF既往がある患者ではLAAOによる遠隔期のAFの増加はHR1.1程度とわずかだったが、1/4にあたるAF既往なしの患者でHR1.4以上の大幅増だったため、全体ではLAAO群で術後AFが有意に多くなった。　つまりLAAOはAFの既往がある患者にはとても有益だが、それ以外の患者にはやや有害、という結果だったのだが、AFの既往、弁膜症手術（とくに僧帽弁）、抗凝固療法が高率なLAAO群の患者構成をそのまま適用したため、「AFが少ない群に血栓症が多い」という不思議な、そしてmisleadingな結論が誕生した。もちろん、AFの既往がある心臓手術患者は3/4どころか少数派である。　さらにAFの「既往」という表現もひっかかる。既往と聞くと、手術時点ではAFでなかったかのような印象を受けるが、それでは新規AFが有意に少ない非LAAO群の血栓症がグングン増えたのが説明困難で、既往と言っても多くは手術時点で慢性AFかそれに準じる状態だったのだろう。実際、除細動歴も抗凝固療法もLAAO群に完璧にマッチされているし、本文には“prior”とか“history”と書かれているが、表では“AF at baseline”となっている。すなわち、心臓手術時点でAFか、頻繁にAFになる患者にはLAAOを積極的に施行し、そうでない患者では手を出さないのがよろしい、ということであろう。　なお本論文が一括しているLAAOであるが、閉鎖方法の議論が最近ホットで、単なるタバコ縫合ではかなりリークが多いが、2層に縫合しても遠隔期に3割程度が漏れるとの報告がある。一方、とくに左房壁の菲薄な症例での切除・縫合に伴う出血は、生命に関わるリスクであり、自動縫合器や外側からの閉鎖デバイスは本邦では保険適用とコストの問題のほか、正しく左心耳の基部を処置できるか、という本質的問題もある。Watchmanデバイスも登場し、AFと左心耳については、内科医も外科医も当分、目が離せない。

　アルコールを“睡眠補助”として使用した際のリスクを評価するため、米国・ウェイン州立大学のTimothy Roehrs氏らは、睡眠前のエタノールの鎮静・催眠効果での耐性の発現、その後のエタノール用量漸増、気分の変化、エタノール“愛好”について評価を行った。Sleep誌オンライン版2018年5月12日号の報告。　対象は、不眠症以外に関しては医学的および精神医学的に健康であり、アルコール依存および薬物乱用歴のない21～55歳の不眠症患者。試験1において、24例に対し睡眠前にエタノールを0.0、0.3、0.6g/kg（各々8例）投与し、夜間睡眠ポリグラフ（NPSG）を8時間収集した。試験2において、エタノール0.45g/kgまたはプラセボによる6日間の前処置を行った後、睡眠前のエタノールまたはプラセボのどちらを選ぶか、7日以上の選択の夜にわたり評価した。　主な結果は以下のとおり。・エタノール0.6g/kg投与は、総睡眠時間および第2夜の第3～4段階の睡眠を増加させたが、これらの効果は第6夜には失われた（p＜0.05）。・6日間のエタノールでの前処置は、プラセボでの前処置と比較し、選択の夜におけるエタノール自己投与が多かった（p＜0.03）。　著者らは「本研究は、不眠症患者の“睡眠補助”としてのアルコール使用に伴うリスクを明示する最初の研究である。エタノール投与開始の初期には、NPSGの睡眠および鎮静作用の自己報告が改善したが、第6夜には消失した。耐性については、睡眠前のエタノール自己投与の増加と関連が認められた」としている。■関連記事アルコール依存症患者における不眠症に関するメタ解析うつ病とアルコールとの関係：2014年英国調査よりアルコール依存症治療に期待される抗てんかん薬

　複合型注意欠如多動症（ADHD-Combined Type：ADHD-CT）の小児は、睡眠や運動に関する問題を有する割合が高いといわれている。オーストラリア・ディーキン大学のNicole Papadopoulos氏らは、小児においてADHD-CTの有無にかかわらず、運動能力がADHD症状と睡眠問題との関係を緩和するか、この緩和によりADHD診断に違いがあるかについて検討を行った。Behavioral sleep medicine誌オンライン版2018年3月12日号の報告。　対象は、8～15歳の初等教育男児70例。その内訳は、ADHD-CT群38例（平均年齢：10歳2ヵ月［SD：1歳6ヵ月］）、対照（典型的な発達）群32例（平均年齢：9歳6ヵ月［1歳5ヵ月］）。運動能力の評価はMovement Assessment Battery for Children第2版（MABC-2）、ADHD症状の評価はConners' Parent Rating Scale（CPRS）、親より報告された睡眠問題の評価はChildren's Sleep Habits Questionnaire（CSHQ）を用いて、それぞれ測定した。　主な結果は以下のとおり。・ADHD症状スコアが高く、運動能力スコアが低い小児において、睡眠問題がより多く報告された。・緩和効果は、ADHD-CT群で認められたが、対照群では認められなかった。　著者らは「本知見は、運動能力の低下したADHD症状がより重症な小児では、睡眠問題リスクが高くなる可能性があることを示唆している。睡眠介入を含むADHD-CT児の睡眠問題のリスクファクターを検討する際には、運動能力を考慮することの重要性も示唆している」としている。■関連記事ADHD発症しやすい家庭の傾向日本でのADHDスクリーニング精度の評価：弘前大学ADHDの小児および青年における意図しない怪我のリスクとADHD薬の影響

　不十分な睡眠や不眠症は、身体的および精神的な健康状態に影響を及ぼす。英国・オックスフォード大学のYiping Chen氏らは、中国の都市部と農村部における睡眠パターンと不眠症の特徴や相関について調査を行った。Sleep medicine誌2018年4月号の報告。　本研究は、中国の10地域（都市部：5地域、農村部：5地域）における30～79歳の成人51万2,891例を対象とした横断的研究である。面接官が管理するラップトップベースのアンケートを用いて、睡眠パターン（睡眠持続時間、昼間の眠気、いびき）および不眠症状に関する詳細情報を収集した。睡眠パターンや不眠症状と、社会経済的、ライフスタイル、行動および健康関連の因子との関連について、ロジスティック回帰を用いて調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・全体として、平均睡眠時間は7.38時間（SD：1.37）であり、短時間睡眠（6時間以下）が23％、長時間睡眠（9時間以上）が16％と報告された。昼間の眠気は21％、頻繁ないびきは22％で報告された。・不眠症状は、全体の17％があると報告しており、男性（13％）よりも女性（19％）で多かった。また、その割合は、都市部（15％）よりも農村部（19％）で高く、独居者（23％）において高かった。・不眠症状を有する調整オッズ比（OR）が有意に高かったのは、うつ病エピソード患者（OR：6.10、95％CI：5.69～6.55）、全般性不安障害患者（OR：7.46、95％CI：6.65～8.37）、慢性疾患患者（OR：1.46、95％CI：1.44～1.49）であった。・対照的に、不眠症状のORは、昼間の眠気（OR：0.77、95％CI：0.75～0.78）や頻繁ないびき（OR：0.86、95％CI：0.84～0.87）の報告例で有意に低かった。　著者らは「中国の成人において、睡眠パターンは、社会経済的、ライフスタイル、健康関連の要因によって大きく異なっていた。不眠症状リスクは、精神的および身体的な健康状態の悪化と関連が認められた」としている。■関連記事不眠症になりやすい食事の傾向不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　アルコール依存症患者における不眠症の有病率は、36～91％であり、アルコール離脱後も持続する可能性がある。禁酒患者の不眠症を、アカンプロサートが減少させることが示唆されている。フランス・モンペリエ大学のPascal Perney氏らは、アカンプロサートは実際に不眠症を軽減させるのか、そしてその作用機序をより理解するため、大規模臨床試験データベースを用いて有効性の評価を行った。Alcohol and alcoholism誌オンライン版2018年3月30日号の報告。　本研究の目的は、個々の患者データのメタ解析を行い、不眠症の軽減に対するアカンプロサートの有効性の評価をすることである。12件の研究より3,508例が抽出された。6ヵ月間のフォローアップ後、ベースラインからの平均不眠症減少率は、アカンプロサート群で45％、対照群で26％であった（p＜0.001）。　不眠症が記録されたアカンプロサートに関するすべてのランダム化試験より、患者データを抽出してメタ解析を行った。主要評価項目は、ハミルトンうつ病・不安評価尺度より得られた短時間睡眠指数（SSI：Short Sleep Index）により測定された、6ヵ月のフォローアップ後の不眠症の変化とした。メタ解析は、ランダム化治療効果、ランダム化試験効果およびベースライン重症度の共変量の調整を伴う、2レベルマルチレベル（患者/試験）混合モデルを用いて実施した。　主な結果は以下のとおり。・12件の研究より3,508例が抽出された。そのうち不眠症の患者は59.8％（95％CI：58.1～61.4）であった。・精神疾患既往歴、重度の依存、独居、γ-GTレベル異常が、不眠症のリスク因子であった。・6ヵ月間のフォローアップ後、ベースラインからの平均SSI減少率は、アカンプロサート群で45％、対照群で26％であった（治療効果：19％、95％CI：12.5～25.5、p＜0.001）。・単変量媒介モデルでは、不眠症に対する禁酒の媒介効果は、不眠症軽減に対するアカンプロサート全体的効果の55.7％であった。　著者らは「アルコール依存症患者では、不眠症が一般的に認められる。不眠症は、禁酒により減少するが、アカンプロサート治療で、より減少する」としている。■関連記事認知症発症に対するアルコール使用障害の影響に関するコホート研究アルコール依存症治療に期待される抗てんかん薬お酒はうつ病リスク増加にも関連

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日

　夢遊病を誘発する薬剤は、患者自身だけでなく他人に対しても傷害のリスクをもたらし、服薬アドヒアランスに対しても影響を及ぼす。オーストラリア・南オーストラリア大学のHelen M. Stallman氏らは、夢遊病リスクを高める可能性のある薬剤を特定するため、文献のシステマティックレビューを行った。Sleep medicine reviews誌2018年2月号の報告。　夢遊病（「sleepwalking」「somnambulism」）をキーワードとして、CINAHL、EMBASE、PsycINFO、PubMed、ScienceDirectより検索を行った。83件が抽出され、そのうち基準を満たした62件をレビュー対象とした。　主な結果は以下のとおり。・主に以下の4クラス（29薬剤）が、夢遊病のトリガーであると同定された。　（1）ベンゾジアゼピン受容体アゴニストおよび他のGABAモジュレーター　（2）抗うつ薬および他のセロトニン作動薬　（3）抗精神病薬　（4）β遮断薬・薬剤誘発性夢遊病の最も強力なエビデンスは、ゾルピデムとsodium oxybateであった。・その他すべての関連は、症例報告に基づいていた。　著者らは「本研究は、臨床試験のリスクプロファイルにおける夢遊病の重要性を示唆しており、とくにGABAA受容体でのGABA活性およびセロトニン作動活性の増強、β遮断薬によるノルアドレナリン活性の遮断を伴う薬剤で注意が必要である。薬剤による夢遊病リスクの懸念がある場合には、患者に対し安全な睡眠環境についての教育を行い、夢遊病の発症または悪化を報告することが推奨され、発症した際の代替治療の検討を行うべきである」としている。■関連記事夢遊病にビペリデンは有望！？がん患者の悪夢に有効な治療法はベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は