食塩水点鼻で風邪の小児が2日早く回復食塩水の点鼻が風邪の小児の回復を早めました。英国・エジンバラ大学のSteve Cunningham氏が欧州呼吸器学会（European Respiratory Society：ERS）年次総会で発表したELVIS-Kids試験結果によると、親が塩を溶かして作る濃い目の食塩水の点鼻でくしゃみや鼻詰まりなどの風邪症状が、そうしなかった小児に比べて2日早く治まりました1,2）。Cunningham氏によると、子供は1年に多ければ10～12回も風邪を引きます。風邪症状を引き起こしうるウイルスは200種を超えます3）。ゆえにそれら全般を網羅してかつ有効な治療を開発するのは困難であり、アセトアミノフェンやイブプロフェンの服用などの治療のほとんどは風邪の期間の短縮ではなく症状を緩和するのみです。Cunningham氏いわく、風邪の回復を早めうる治療はありません。しかし例外的に有望な効果を示しているものがあります。その1つが食塩水の点鼻です。食塩水の鼻への注入や噴霧が症状を減らし、回復を早めることや他の人へ移してしまうのを減らしうることが成人患者を募った先立つ試験で示唆されています4,5）。また、ELVIS-Kids試験を率いたSandeep Ramalingam氏によると、南アジアの人は風邪治療としてしばしば食塩水で鼻をすすいだりうがいをしたりしています。同氏はその治療が本当に効くのかどうかを確かめたいと思っていました。Ramalingam氏の願いがかなって実現したELVIS-Kids試験は6歳までの小児407例を募り、濃い目の食塩水を点鼻する治療といつもの手当てが比較されました。食塩水を点鼻する群の親には海塩を手渡し、それを溶かして2.6％の食塩水を作り、子への1日4回以上の点鼻を症状が解消するまで続けるように指示しました。食塩水の点鼻をしない群の親は子に店頭販売の薬を与えたり、体を休めたりすることを促すなどのいつもの手当てをしました。被験者の小児407例のうち風邪を引いたのは301例で、食塩水を点鼻する群に割り振られたその約半数の150例の風邪症状は、食塩水の点鼻なしの151例に比べて2日早く解消しました。食塩水点鼻群の風邪症状の期間は6日間、食塩水の点鼻なしの群は8日間でした。また、食塩水点鼻群の小児は薬の使用が少なくて済みました。食塩水の点鼻は他の人に風邪を移し難くする作用もあるようで、食塩水点鼻小児の同居人は風邪症状の発生をより免れていました。食塩水点鼻小児の同居人のうち風邪症状を発生したのは半数に満たない41％でしたが、食塩水点鼻なしの小児の同居人はおよそ5人に3人（58％）が風邪を引きました。食塩水点鼻治療の親の反応は良く、そのおかげで子が早く回復したと82％の親が判断しました。また、同じく8割強の81％の親は次も食塩水を点鼻すると言っています。塩は言わずもがなナトリウムと塩素でできています。その塩素が点鼻食塩水の効果を担うのかもしれません。鼻や気管の内側を覆う細胞は塩素を使って抗ウイルス作用を担う次亜塩素酸を作ります。食塩水などで塩素を増やすことはそれら細胞の次亜塩素酸生成を促し、その結果ウイルス複製が収まり、ウイルス感染期間が短縮し、症状の解消を早めうるとCunningham氏は説明しています。ただし、科学ニュースNewScientistによると、米国・バンダービルト大学のWilliam Schaffner氏はその説明を疑っています。ただの水やより低濃度の食塩水を投与する群が試験にあったとしたら、点鼻食塩水がウイルスを討って回復を早めたのか単に鼻粘膜を潤すことで症状を緩和したのかがわかったかもしれないと同氏は述べています6）。参考1）Saline nasal drops reduce the duration of the common cold in young children by two days / European Respiratory Society2）A randomised controlled trial of hypertonic saline nose drops as a treatment in children with the common cold （ELVIS-Kids trial）/ European Respiratory Society （ERS） Congress 20243）About Common Cold / CDC4）Little P, et al. Lancet Respir Med. 2024;12:619-632. 5）Ramalingam S, et al. Sci Rep. 2019;9:1015.6）Evidence mounts that saline nasal drops and sprays help treat colds / NewScientist

　緑内障と認知症に関して、病理学的メカニズムおよび病因的因子が共通していることを裏付ける十分なエビデンスが報告されている。しかし、緑内障、認知症、認知機能障害の関連性は十分に解明されていない。中国・河南中医薬大学のXiaoran Wang氏らは、緑内障が認知症または認知機能障害のリスク上昇に及ぼす影響を明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Aging Clinical and Experimental Research誌2024年8月20日号の報告。　2024年3月10日までに公表されたコホート研究および症例対照研究を、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASEのデータベースより検索した。バイアスリスクの評価には、ニューカッスル・オタワスケール（NOS）を用いた。異質性はI2検定を用いて厳密に評価し、出版バイアスは、ファンネルプロットの目視検査およびEgger検定により評価した。異質性の原因を特定するため、サブグループ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・27件（906万1,675例）をメタ解析に含めた。・プール解析では、緑内障は、すべての原因による認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知機能障害のリスク上昇と関連していることが示唆された。・サブグループ解析では、認知症の有病率は、65歳以上で2.90（95％信頼区間[CI]：1.45～5.77）、65歳未満で2.07（95％CI：1.18～3.62）であり、女性の緑内障患者における発症率はいずれも1.46（95％CI：1.06～2.00）であり、男性の患者では統計学的な有意差は認められなかった。・緑内障の中でも、原発開放隅角緑内障（POAG）は、認知症および認知機能障害が発現する可能性が高かった。・地域による差異もみられ、アジアでは有病率が最も高く、欧州および北米では緑内障と認知症の関連は認められなかった。　著者らは「緑内障は、その後の認知症および認知機能障害のリスクを上昇させることが示唆された。緑内障の種類、性別、年齢、地域により、緑内障と認知症の関連は大きく影響を受ける可能性がある」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義1966年、角膜混濁、貧血、蛋白尿を呈し、慢性腎炎の疑いで33歳の女性がノルウェー・オスロの病院でみつかった。腎機能は正常ではあるが、血清アルブミンはやや低く、血漿総コレステロール、トリグリセリドが高値で、コレステロールのほとんどはエステル化されていなかった。腎生検では糸球体係蹄に泡沫細胞が認められた。その後、患者の姉妹に同様の所見を認め、遺伝性の疾患であることが疑われた。その後、ノルウェーで別の3家系がみつかり、後にこれらの患者は同一の遺伝子異常を保有していた。患者は血中のレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）活性を欠損しており、NorumとGjoneによりこの疾患が家族性LCAT欠損症（Familial LCAT deficiency：FLD）と名付けられた。後にCarlsonとPhilipsonによって魚眼病（Fish eye disease：FED）が報告された。LCATは、血漿リポタンパク質上のコレステロールのエステル化反応を触媒し、この反応はHDL上とアポリポ蛋白（アポ）B含有リポ蛋白（LDLとVLDL）上の両方で起こる。前者をα活性、後者をβ活性と呼ぶ。LCAT蛋白のα活性とβ活性の両者を欠損する病態がFLD、α活性のみを欠損する病態がFEDと定義されている。現在これらはいずれもLCAT遺伝子の変異による常染色体潜性遺伝性疾患であることが知られており、LCAT機能異常を原因とする脂質代謝異常とリポ蛋白異常を介してさまざまな合併症を引き起こす1-3）。わが国では、2015年7月1日に指定難病（259）として認定されている。■ 疫学FLDおよびFED症例の大部分はヨーロッパで報告されており、FLD症例報告数は男性が多い。ヘテロ接合体の地理的分布は、FEDとFED患者にみられる分布と同じである。興味深いことに、ヘテロ接合体の性別分布は、FED変異とFLD変異のヘテロ接合体の男女比は同等であると報告されている。角膜混濁はほぼすべてのFLDおよびFED患者に認められる。HDL-C値は、FLDとFEDの両者で一様に低く、ほとんどの患者で10mg/dL未満である。FLD症例の85％以上は報告時に蛋白尿を呈しているが、FED症例では蛋白尿は報告されていない。FLD患者のほとんどは貧血を合併している。臨床学的に明らかな動脈硬化性心血管疾患は、FLD患者の10％程度、FED患者の25％程度で報告されている。■ 病因第16番染色体短腕に存在するLCAT遺伝子の変異が原因である。単一遺伝子（LCAT遺伝子）の変異による先天性疾患であり、常染色体潜性遺伝形式をとり、既報では100万人に1人程度の頻度であると述べられている。わが国において同定されている遺伝子変異は20種類程度ある。■ 症状LCAT欠損症の典型的な臨床所見を表に記載した。表　LCAT欠損症の典型的臨床所見画像を拡大するLCAT活性測定法は外因性（HDL様）基質を用いる方法でα活性を評価できる。内因性基質を用いる方法では、血中の総エステル化活性（Cholesterol esterification rate：CER）が評価できる。これらを併用することで、FLDとFEDの鑑別が可能である。1）脂質代謝異常LCATによる血漿リポ蛋白上のコレステロールのエステル化反応は、アポA-IやEなどのアポリポ蛋白の存在を必要とする。FLDやFEDにおけるLCAT活性の低下はHDL-Cの顕著な減少を引き起こし、未熟なHDLが血漿中に残り、電子顕微鏡観察で連銭形成として現れる。このHDLの成熟や機能の障害に伴ってさまざまな合併症が引き起こされる。2）眼科所見角膜混濁はしばしば本症で認識される最初の臨床所見であり、幼少期から認められる。患者角膜実質に顕著な遊離コレステロールとリン脂質の蓄積が観察される。FLDよりもFEDにおいてより顕著である。本症では中心視力は比較的保たれているものの、コントラスト感度の低下が顕著であり、患者は夜盲、羞明といった自覚症状を訴えることがある。3）血液系異常赤血球膜の脂質組成異常により標的赤血球が出現し溶血性貧血が認められる。赤血球の半減期が健常人の半分程度である。また、溶血のため血糖値と比較してHbA1cが相対的に低値となる。4）蛋白尿、腎機能障害幼少期から重篤になるケースは報告されていないが、蛋白尿から進行性の腎不全を発症する。FEDでは一般に認められない。患者LDL分画に異常リポ蛋白が認められ、それが腎機能障害と関連することが示唆されている。5）動脈硬化前述のように動脈硬化性心血管疾患を合併することがある。しかし、これまでに行われている研究の範囲では、LCAT欠損が動脈硬化性心血管疾患のリスクとなるかどうかはどちらとも言えず、はっきりとした結論は得られていない。■ 予後本症の予後を規定するのは、腎機能障害であると考えられる。特定のFLD変異を有する1家系を中央値で12年間追跡調査した研究によると、ホモ接合体ではeGFRが年平均3.56mL/min/1.73m2悪化したのに対し、ヘテロ接合体では1.33mL/分/1.73m2、対照では0.68mL/min/1.73m2であった4）。また、これまでの症例報告をまとめた最近の総説において、FLD患者は年平均6.18mL/min/1.73m2悪化していると報告されている3）。18例のFLD患者を中央値で12年間追跡調査した研究では、腎イベント（透析、腎移植、腎合併症による死亡）は中央値46歳で起こると報告されている5）。これらの報告から、典型的な症例では、蛋白尿を30歳頃から認め、腎不全を40〜50歳で発症すると考えられる。FLDとFEDに共通して、角膜混濁の進行による患者QOLの低下も大きな問題である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 一般検査角膜混濁、低HDL-C血症が本症を疑うべき主な臨床所見である。さらにFLDでは蛋白尿を認める場合がある。HDL-Cはほとんどの症例で10mg/dL未満である。LCATがコレステロールのエステル化を触媒する酵素であることから、総コレステロールに占めるエステル化コレステロールの割合（CE/TC）が低下する。CE/TCはFLDで著減するのに対し、α活性のみが欠損するFEDは大きく低下することはない。■ 特殊検査1）脂質検査HDLの主要なアポリポ蛋白であるアポA-I、A-IIが低下する。血清または血漿中LCAT活性の低下が認められる。LDL分画を中心として異常リポ蛋白が同定される。2）眼科検査Slit-lamp examination（細隙灯検査）により上皮を除く角膜層に灰白色の粒状斑が観察される。本症の患者の中心視力は、比較的保たれているケースが多い一方で、コントラスト感度検査で正常範囲から逸脱することが報告されている。■ 腎生検FLDが疑われる場合は腎生検が有用である。糸球体基底膜、血管内皮下への遊離コレステロールとリン脂質の沈着が認められる。泡沫細胞の蓄積、ボーマン嚢や糸球体基底膜の肥厚が観察される。電子顕微鏡観察では毛細管腔、基底膜、メサンギウム領域に高電子密度の膜構造の蓄積が認められる。■ 確定診断遺伝子解析においてLCAT遺伝子変異を認める。以下に本症の診断基準を示す。＜診断基準＞本邦におけるLCAT欠損症の診断基準を難病情報センターのホームページより引用した（2024年7月）。最新の情報については、当該ホームページまたは原発性脂質異常症に関する調査研究班のホームページで確認いただきたい。A．必須項目1．血中HDLコレステロール値25mg/dL未満2．コレステロールエステル比の低下（60％以下）B．症状1．蛋白尿または腎機能障害2．角膜混濁C．検査所見1．血液・生化学的検査所見（1）貧血（ヘモグロビン値＜11g/dL）（2）赤血球形態の異常（いわゆる「標的赤血球」「大小不同症」「奇形赤血球症」「口状赤血球」）（3）異常リポ蛋白の出現（Lp-X、大型TG rich LDL）（4）眼科検査所見：コントラスト感度の正常範囲からの逸脱D．鑑別診断以下の疾患を鑑別する。他の遺伝性低HDLコレステロール血症（タンジール病、アポリポタンパクA-I欠損症）、続発性LCAT欠損症（肝疾患（肝硬変・劇症肝炎）、胆道閉塞、低栄養、悪液質など蛋白合成低下を呈する病態、基礎疾患を有する自己免疫性LCAT欠損症）二次性低HDLコレステロール血症*1（*1 外科手術後、肝障害（とくに肝硬変や重症肝炎、回復期を含む）、全身性炎症疾患の急性期、がんなどの消耗性疾患など、過去6ヵ月以内のプロブコールの内服歴、プロブコールとフィブラートの併用（プロブコール服用中止後の処方も含む））E．遺伝学的検査LCAT遺伝子の変異＜診断のカテゴリー＞必須項目の2項目を満たした例において、以下のように判定する。DefiniteB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外し、Eを満たすものProbableB・Cのうち1項目以上を満たしDの鑑別すべき疾患を除外したもの3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 臓器移植腎移植は一時的な腎機能改善には効果があるが、再発のリスクがある。角膜移植も同様である。■ 食事および薬物治療低脂肪食により腎機能障害の進展が遅延した症例がある。腎機能の増悪の予防や改善を目的とした薬物療法が行われた症例がある。いずれも対症療法であり、長期の進展予防効果や再発の可能性は明らかでない。■ 人工HDL（HDL-mimetic）人工HDLの輸注により腎機能の低下が遅延し、腎生検では脂質沈着がわずかに減少したと報告されている。■ 酵素補充療法組換え型LCAT蛋白の輸注によるものと、遺伝子治療による酵素補充療法が考えられる。1）組換え型LCAT製剤米国で組換え型LCATの臨床試験が1例実施され、脂質異常の改善とともに貧血、腎機能の改善が認められたが、その効果は2週間程度であった。繰り返し投与が必須であり、また、臨床試験期間中に組換え型LCATの供給が不足し、当該患者は透析治療に移行したと報告されている。2）遺伝子治療遺伝子治療は、より持続的な酵素補充が可能であると考えられる。LCAT遺伝子発現アデノ随伴ウイルスベクターが動物実験で評価されている。わが国で脂肪細胞を用いたex vivo遺伝子細胞治療が、臨床試験段階にある。投与された1例において、LCAT活性は臨床試験期間を通じて患者血清中に検出されている。これらは長期の有効性が期待される。4 今後の展望FLDとFEDの診断には、代謝内科、眼科、腎臓内科など複数の診療科の関与が必要であること、また、本疾患が自覚症状に乏しいことなどにより診断が遅れる、もしくは診断に至っていない患者がいると考えられる。わが国では、現状LCAT活性の測定や遺伝子検査は保険適用対象外であり、このことも医師が患者を診断することを困難にしている。現在、遺伝子組換え製剤の輸血や遺伝子・細胞治療によるLCAT酵素補充療法が開発中である。近い将来、これらの治療法が実用化され、患者のQOLが改善されることが期待される。5 主たる診療科代謝内科、眼科、腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患政策研究事業（原発性脂質異常症に関する調査研究）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会ガイドライン「低脂血症の診断と治療 動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版」（2023年6月30日発行）（医療従事者向けのまとまった情報）千葉大学医学部附属病院【動画】LCAT欠損症について【動画】LCAT欠損症の治療について未来開拓センター（いずれも一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報LCAT欠損症患者会（患者とその家族および支援者の会）1）Santamarina-Fojo S, et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. 2001;2817-2833.2）Kuroda M, et al. J Atheroscler Thromb. 2021;28:679-691.3）Vitali C, et al. J Lipid Res. 2022;63:100-169.4）Fountoulakis N, et al. Am J Kidney Dis. 2019;74:510-522.5）Pavanello C, et al. J Lipid Res. 2020;61:1784-1788.公開履歴初回2024年9月12日

　重症化リスクの高い季節性インフルエンザウイルス曝露者に対し、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルによる曝露後予防投与は、症候性季節性インフルエンザのリスクを低下させる可能性が示された。また、これらの抗ウイルス薬は、ヒトへの感染で重症化を引き起こす新型インフルエンザAウイルス曝露者に対しても、予防投与により人獣共通インフルエンザの発症リスクを軽減する可能性が示されたという。中国・重慶医科大学附属第二医院のYunli Zhao氏らがシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析の結果を報告した。抗ウイルス薬のノイラミニダーゼ阻害薬による曝露後予防投与は、インフルエンザの発症および症候性インフルエンザのリスクを低減することが可能だが、その他のクラスの抗ウイルス薬の有効性は不明のままであった。Lancet誌2024年8月24日号掲載の報告。6種の抗ウイルス薬についてシステマティックレビューとネットワークメタ解析　研究グループは、WHOインフルエンザガイドラインの更新サポートのために、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析により、抗ウイルス薬のインフルエンザ曝露後予防について評価した。　MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Global Health、Epistemonikos、ClinicalTrials.govを用いて、インフルエンザ予防における抗ウイルス薬の有効性と安全性を他の抗ウイルス薬、プラセボまたは標準治療と比較した、2023年9月20日までに公開された無作為化比較試験を系統的に検索。2人1組のレビュワーが独立して試験をレビューし、データを抽出、バイアスリスクを評価した。　ネットワークメタ解析は頻度論的（frequentist）ランダム効果モデルを用いて行い、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いてエビデンスの確実性を評価した。　重視したアウトカムは、症候性または無症候性の感染、入院、全死因死亡、抗ウイルス薬に関連した有害事象、重篤な有害事象であった。　検索により公表論文1万1,845本を特定し、6種の抗ウイルス薬（ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジン、リマンタジン）に関する33試験・被験者1万9,096例（平均年齢6.75～81.15歳）をシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析に組み入れた。ほとんどの試験でバイアスリスクは低いと評価された。ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは軽減効果がある可能性　ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、重症化リスクの高い被験者において、季節性インフルエンザ曝露後、速やかに投与することで（例：48時間以内）症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減する可能性が示唆された（ザナミビル［リスク比：0.35、95％信頼区間[CI]：0.25～0.50］、オセルタミビル［0.40、0.26～0.62］、ラニナミビル［0.43、0.30～0.63］、バロキサビル［0.43、0.23～0.79］、確実性は中程度）。これらの抗ウイルス薬は、重症化リスクの低い人では、季節性インフルエンザに曝露後、速やかに投与しても症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減しない可能性が示唆された（確実性は中程度）。　また、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、感染したヒトの重症化と関連する新型インフルエンザAウイルス曝露後に、速やかに投与したときは、人獣共通インフルエンザの発症を大幅に軽減する可能性が示唆された（確実性は低度）。　オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジンは、すべてのインフルエンザのリスクを低下させる可能性が示唆された（症候性および無症候性の感染：確実性は中程度）。　ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、無症候性インフルエンザウイルスの感染または全死因死亡の予防に、ほとんどまたはまったく効果がない可能性が示唆された（確実性は高度または中程度）。　オセルタミビルは、入院への効果は、ほとんどまたはまったくない可能性が示唆された（確実性は中程度）。　6種の抗ウイルス薬はすべて、エビデンスの確実性は異なるが、薬剤関連の有害事象または重篤な有害事象の発現頻度を有意に増加させないことが示唆された。

　周術期管理における薬剤の継続・中止戦略は不明なことが多く、レニン-アンジオテンシン系阻害薬（RASI：ACE阻害薬またはARB）もその1つである。RASI継続が術中の血圧低下、術後の心血管イベントや急性腎障害につながる可能性もあるが、Stop-or-Not Trialのメンバーの1人である米国・カルフォルニア大学サンフランシスコ校のMatthieu Legrand氏は、心臓以外の大手術を受けた患者において、術前のRASI継続が中止と比較して術後合併症の発生率の高さに関連しないことを示唆した。この報告は8月30日～9月2日に英国・ロンドンで開催されたEuropean Society of Cardiology 2024（ESC2024、欧州心臓病学会）のホットラインセッションで報告され、同時にJAMA誌オンライン版2024年8月30日号に掲載された。　研究者らは、心臓以外の大手術前でのRASIの継続あるいは中止が、術後28日時点での合併症の減少につながるかどうかを評価するため、フランスの病院40施設において、2018年1月～2023年4月にRASIによる治療を3ヵ月以上受け、心臓以外の大手術を受ける予定の患者を対象にランダム化比較試験を実施した。　対象患者は、手術当日までRASIの使用を継続する群（n＝1,107）と手術48時間前にRASIの使用を中止する群（最終服用は手術3日前、n＝1,115）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は術後28日以内の全死亡と主な術後合併症の複合。副次評価項目は術中の血圧低下、急性腎障害、術後臓器不全、術後28日間の入院期間とICU滞在期間。　主な結果は以下のとおり。・対象患者2,222例は平均年齢±SDが67±10歳、男性が65％だった。また、患者全体の 98％が高血圧症、9％が慢性腎臓病、8％が糖尿病、4％が心不全の治療を受けており、ベースライン時点での降圧薬治療の内訳はACE阻害薬が46％、ARBが54％であった。・全死亡および主な術後合併症の発生率は、RASI中止群で22％（1,115例中245例）、RASI継続群で22％（1,107例中247例）であった（リスク比[RR]：1.02、95％信頼区間[CI]：0.87～1.19、p＝0.85）。・術中の血圧低下は、RASI中止群の41％に発生し、RASI継続群の54％に発生した（RR：1.31、95％CI：1.19～1.44）。・平均動脈圧が60mmHg未満の持続時間中央値（四分位範囲）は、中止群で6分（4～12）、継続群で9分（5～16）だった（平均差：3.7分、95％CI：1.4～6.0）。・試験結果において、そのほかの差はみられなかった。

脳の夏バテも彼岸まで診療所を10年前に開業して、それまでよりたくさんの認知症の患者さんを診るようになった。その頃から、7～9月にかけて「この頃、具合が悪い、進行した」という介護者からの訴えが多いことに気づき始めた。具体的には、「繰り返しの質問が増えた、亡くなった人が今そこにいるかのような発言をする、また自宅にいながら家に帰るという発言・行動など」である。そこで理由を考えても、これというものはなかった。ところが、1、2ヵ月後に診察すると、大多数のケースで、「元に戻ったみたい」と介護者はおっしゃる。これを2、3年繰り返したときに「こうしたケースは、どうも9月下旬には改善するようだ」と思った。加えて、毎年夏には当院の患者さんの少なくとも3、4人、多いと10人以上が熱中症で、救急受診や入院することも繰り返し経験するようになった。こうしたケースもまた、9月下旬にはほぼなくなる。こうした人には共通する3つの特徴があった。極端な寒がり（重ね着、エアコン切り、窓閉め）、水分を飲まない、でも汗はダラダラである。なお救急医療の資料では、熱中症で救急搬送される人は毎年約10万人いる。そのうち7月と8月の搬送が大部分を占め、とくに梅雨寒から急に暑くなる梅雨明け1週間が最多だそうだ。こうした経験から、「認知症者は認知・精神機能や行動面の悪化という脳の夏バテの症状を示しやすいのでは？ また多くは可逆的で、涼しくなる9月下旬、彼岸の頃には改善するようだ」と考えた。そして医学的には次の2点を確認したいと思った。つまり認知症者は夏の間、1）熱中症を呈しやすいのか？、2）熱中症に至らなくても認知・精神機能等が悪化しやすいのか？ である。ところで熱中症とは、高温多湿な環境に長時間いることで、体温調節機能がうまく働かなくなり、体内に熱がこもった状態をいう。その結果、めまいや吐き気、失神など多彩な症状が出て、死亡することさえある。認知症者がこうなる背景はなんだろうか。喉が渇かない、暑くないまず高齢者一般では、喉の渇きに鈍感になる。それが認知症では顕著のようだ。確かに乾かないという人は、水分を飲むように勧めても、まず実行してもらえない。また水分の出納やホルモン反応に関わる腎機能が低下する。さらに脳では、認知症者において、温度に関する脳の反応に異常があると報告されている1）。つまり対象としたアルツハイマー病患者の78％に過敏な温度感覚が認められたとある。また患者の脳においては、温度調節の恒常性に関わる右の島回と側頭葉前方からなる神経回路に異常があるとしている。認知症者と高温の医学的な関係外界が高温になると高齢者では認知機能低下が起こるという報告がある2）。とすると、上記の脳の夏バテは確かな現象のようだ。とくに環境科学領域では、これが緑地の減少と大気汚染と結びつけられ、これら3者の相乗効果が指摘されている。ところで2017年にLancet誌は、大気汚染を認知症の危険因子として示した。当初は不思議だったが、こういうことかもしれないと思った。英国の救急部門における認知症者の入院と外気温との関係を示した報告があった3）。それによれば、外気温が17℃以上なら、1℃高まるたびに入院数は4.5％ (95％信頼区間[CI]：2.9～6.1) 増えるとされる。驚いたのは、このまま温暖化が続くと、2040年には300％も上昇するとの記述である。中国から高温と認知症者の死亡を調査した大規模調査4）が最近発表されている。対象は13万人余り、年齢は82.5±22.5歳、女性55.1％。定義として、猛暑日の夜間の温度の閾値を24.5℃、昼間の温度の閾値を33.3℃とした。夜間が24.5℃以上だと死亡の相対リスクが1.38（95％CI：1.22～1.55）になる。また昼間に33.3℃以上では1.46（95％CI：1.27～1.68）になる。さらに、女性、75歳以上、低学歴だと危険性が高いとしている。認知症者の熱中症対策大切なことは、環境温度を下げること、そして十分な水分摂取である。ところが既述のように認知症、とくにアルツハイマー病者は異常に寒がり、喉が渇かないから、少々勧めても聞いてもらえない。前者に対しては、どうしてもエアコンがだめなら、せめて窓開け、また直接本人に当たらないような扇風機の送風を勧める。ご家族には、気付いたらすぐに薄着にさせ、また冷やしたペットボトルを数分間以上握り締めてもらうように伝えておく。これは夏の間、たびたびテレビでも紹介される体温低下法である。手掌や足の裏には、動静脈吻合と呼ばれる動脈と静脈を直接結ぶ血管部位があり、そこへの冷却刺激で深部体温が下がるとされる。アルツハイマー病者に対して、水分は水に限らないと説明する。お茶、紅茶、コーヒー、ジュース、またスイカなど果物も良いと言う。なお、よくある質問に、「ビールはどうか？」がある。言うまでもなく、「ビールは脱水作用のためかえって悪いよ」と答えている。参考1）Fletcher PD, et al. Pain and temperature processing in dementia: a clinical and neuroanatomical. Brain. 2015;138:3360-3372.2）Zhou W, et al. The effects of heatwave on cognitive impairment among older adults: Exploring the combined effects of air pollution and green space. Sci Total Environ. 2023;904:166534.3）Gong J, et al. Current and future burdens of heat-related dementia hospital admissions in England. Environ Int. 2022;159:107027.4）Gao Y, et al. Heat Exposure and Dementia-Related Mortality in China. JAMA Netw Open. 2024;7:e2419250.

第147回　英語で「試行錯誤」は？《例文1》Finding the right dosage was a hit and miss process.（適切な投薬量を見つけるのは、当たり外れのあるプロセスでした）《例文2》This cancer protocol was refined through an iterative process.（この「がんプロトコール」は反復プロセスを通じて洗練されました）《解説》“trials and errors”（試行錯誤）は、「何度も試しては失敗し、その経験から学びながら、最適な解決策を見つけるプロセス」を指します。医療現場においては、新しい治療法や診断法を開発する過程で頻繁に使われる表現です。たとえば、新しい治療法の開発中、医療チームが何度も試行と失敗を重ねて効果的な治療法を見つけることがあります。また、複雑な症例を診断するには、さまざまな種類の検査が必要になることも多く、そのような状況を適切に説明することは患者の診療への理解度を高めるために重要です。「試行錯誤」に類似した表現としては、“hit and miss”（当たり外れ）という表現があり、これは「成功と失敗が混在して起こるプロセス」を示します。たとえば、「適切な投薬量を見つける」ときには、成功と失敗が混在するプロセスになるため、こうした場合は“hit and miss”が使われることが多くなります。“iterative process”（反復プロセス）は、「繰り返し改善を行うアプローチ」を指し、「治療計画などが複数の実践を通じて洗練されていく」というような状況を説明するときに役立ちます。講師紹介

コウモリが減って乳児死亡が増加米国のコウモリが謎多き真菌感染症でおよそ20年前に大量に死に始め、その数が大幅に減っています。Science誌に報告された新たな解析1）によると、コウモリの激減で人間も知らぬ間に思いもよらぬ影響を受けていたようです。その影響とは乳児の死亡率上昇です。農家にとってコウモリはただで害虫を駆除してくれる貴重な存在です。害虫を含む昆虫をコウモリが一晩で捕食する量は実に自分の体重の40％かそれ以上に達します。コウモリのその無償の奉仕は1年間当たり少なく見積もって37億ドル、多ければ530億ドルもの価値を生み出していると推定されています2）。米国でのコウモリの大量死は、欧州から紛れ込んだPseudogymnoascus destructansと呼ばれる真菌が広まって、同国の北東部で2006年に始まりました3）。冷温を好むP. destructansは冬眠中のコウモリの鼻のあたりで増えて鼻を白くします。それゆえコウモリのP. destructans感染症は白鼻症候群（White-nose syndrome：WNS）と呼ばれます。WNSの主な害は、餌の乏しい時期にコウモリを冬眠から早く目覚めさせてしまうことです。WNSで目覚めてしまったコウモリは寒さゆえカロリーを多く摂取する必要がありますが、いかんせん捕食がままならず、たいてい冬を生きて越すことができません。WNSの破壊力は凄まじく、わずか7年で500万匹を超える北米のコウモリがそのせいで死んでいます。その激減は“風が吹けば桶屋が儲かる”とは反対の悪い影響を巡り巡ってヒトの健康にもたらしたようです。新たな解析によると、捕食者であるコウモリがWNSで減ったことでまずは昆虫が増え、続いて農家は殺虫剤をおよそ31％多く使うようになりました。その殺虫剤使用の増加と並行し、コウモリが大量死した地域では環境毒素の指標としてよく使われる乳児死亡率が平均およそ8％上昇していました。殺虫剤やその他の農薬とヒトの健康への害の関連の裏付けがいくつか存在します。政府は及ぼしうる害を検討したうえでそれら農薬の使用を許可しています。それでも農業従事者や世間の人は農地からの浮遊や地下水に混入した農薬成分を被るかもしれません。殺虫剤はコウモリほど害虫予防に役に立たず、むしろ経済的損失をどうやら招いたことも新たな解析で示唆されています。農作物は質が低下したらしく、その販売収入は29％低下しました。その結果、コウモリが大量死した地域の農家は2006～17年に殺虫剤の費用と減収で合わせて269億ドル損したと推定されました。また、乳児の過剰な死亡は124億ドルの損失を招いたと推定され、コウモリ大量死地域は2006～17年に乳児の死亡と農家の損を合わせて394億ドル損したようです。コウモリが昆虫を抑え込めなくなることが強いる莫大な社会的負担に比べ、コウモリを保つための費用はそれほどかからないでしょう。自然の価値をもっと知ってその保護政策に活かしていく必要があると今回の解析の著者のEyal Frank氏は言っています4）。今回の解析をただ1人で行ったFrank氏によると、コウモリのいくらかの群れが回復し始めている兆しはあるものの、元どおりに増えるまでには数十年かかりそうです。Frank氏の所属団体はコウモリの冬眠場所に昆虫がより集まるように明かりをつけ、コウモリが十分食べられるようにする取り組みをしています5）。また、廃鉱の空調を調節してコウモリのねぐらとして好ましい温度になるようにする検討も他の自然保護団体が始めています。参考1）Frank EG. Science. 2024;385:eadg0344.2）Boyles JG, et al. Science. 2011;332:41-42.3）Loss of bats to lethal fungus linked to 1,300 child deaths in US, study says / Guardian 4）The collapse of bat populations led to more than a thousand infant deaths / Eurekalert 5）My jaw dropped’: Bat loss linked to death of human infants / Science

　75歳以上の日本人高齢者を対象に、歯科健診の結果と嚥下機能との関連を調べる縦断的研究が行われた。その結果、歯周ポケットの深さが4mm以上、硬いものが噛みにくいこと、水やお茶でむせること、口が乾くことは、将来の嚥下機能低下と関連することが明らかとなった。朝日大学歯学部口腔感染医療学講座社会口腔保健学分野の岩井浩明講師、友藤孝明教授らによる研究であり、「International Journal of Environmental Research and Public Health」に5月24日掲載された。　加齢に伴う筋肉量の減少などにより、嚥下機能は低下する。また、ストレスや抑うつなどのメンタルヘルスの問題も嚥下機能低下のリスクであるとされる。口腔の健康状態に関しては、唾液の分泌、残存歯数、歯周病菌などと嚥下機能との関連が報告されている。しかし、口腔に関するどのような要因が、嚥下機能低下につながるのかは明らかになっていない。　そこで著者らは、2018年4月から2019年3月に岐阜県内の4つの市で歯科健診を受診した75歳以上の地域住民を2020年4月から2021年3月まで追跡し、歯科健診項目と2年後の嚥下機能低下との関連を検討した。歯科医師による歯科健診として、嚥下機能、残存歯数、虫歯の有無、歯周ポケットの深さなどを評価した。反復唾液嚥下試験を行い、嚥下回数が30秒間に3回未満の場合を嚥下機能低下と判定した。また、自記式質問票を用いて、硬いものが噛みにくいか、お茶や水でむせるか、口が乾くかどうかや、喫煙習慣などについても調査した。　ベースライン時に嚥下機能が低下していた人などは除き、解析対象者は3,409人（ベースライン時の平均年齢81歳、男性42％）だった。　2年後に嚥下機能低下と判定された人は429人（13％）だった。ベースライン時と比べて2年後の方が、高血圧（61％対64％）、糖尿病（35％対38％）、運動器障害（75％対78％）、要支援・要介護認定（11％対22％）を有する人の割合は有意に高く、残存歯数20本以上の人（67％対62％）の割合は有意に低かった。一方、虫歯のある人（26％対25％）、歯周ポケット4mm以上の人（66％対68％）、硬いものが噛みにくい人（24％対25％）、お茶や水でむせる人（21％対22％）、口が乾く人（30％対32％）の割合については、有意差は認められなかった。　次に、嚥下機能低下と関連する因子を多変量ロジスティック回帰により解析した。その結果、男性（オッズ比0.772、95％信頼区間0.615～0.969）、81歳以上（同1.523、1.224～1.895）、要支援・要介護認定（同1.815、1.361～2.394）、歯周ポケット4mm以上（1.469、1.163～1.856）、硬いものが噛みにくいこと（同1.439、1.145～1.808）、お茶や水でむせること（同2.543、2.025～3.193）、口が乾くこと（同1.316、1.052～1.646）が、2年後の嚥下機能低下と有意に関連していることが明らかとなった。　今回の研究結果に関して、嚥下機能が低下すると元の状態に戻ることは困難であることから、著者らは「歯科健診を通じて、嚥下機能低下を予防するための早期スクリーニングを行うこと」の重要性を指摘している。また、「嚥下機能低下と関連する因子が見つかった人には、早期の歯科的介入が必要となる可能性がある」と述べている。

　重症インフルエンザの治療に最適な抗ウイルス薬は未だ不明とされる。中国・蘭州大学のYa Gao氏らは、重症インフルエンザの入院患者において、標準治療やプラセボと比較してオセルタミビルおよびペラミビルは、入院期間を短縮する可能性があるものの、エビデンスの確実性は低いことを示した。研究の成果は、Lancet誌2024年8月24日号で報告された。WHO診療ガイドライン改訂のためのネットワークメタ解析　研究グループは、世界保健機関（WHO）のインフルエンザ診療ガイドラインの改訂を支援するために、重症インフルエンザ患者の治療における抗ウイルス薬の有用性を評価する目的で、系統的レビューとネットワークメタ解析を行った（WHOの助成を受けた）。　医学関連データベースを用いて、2023年9月20日までに発表された論文を検索した。対象は、インフルエンザが疑われるか、検査で確認された入院患者を登録し、直接作用型抗インフルエンザウイルス薬をプラセボ、標準治療（各施設のプロトコールに準拠またはプライマリケア医の裁量による）、あるいは他の抗ウイルス薬と比較した無作為化対照比較試験であった。　注目すべき主要アウトカムとして、症状改善までの期間、入院期間、死亡率のほか、侵襲的機械換気への移行、機械換気の期間、退院先、抗ウイルス薬耐性の発現、有害事象、治療関連有害事象、重篤な有害事象などの評価を行った。　頻度論に基づく変量効果モデルを用いたネットワークメタ解析でエビデンスを要約し、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチによりエビデンスの確実性を評価した。死亡率に対する効果、エビデンスの確実性は「非常に低」　8件の試験（1,424例、平均年齢の幅36～60歳、男性の割合の幅43～78％）が系統的レビューの対象となり、このうち6件をネットワークメタ解析に含めた。　季節性インフルエンザおよび人獣共通インフルエンザにおけるオセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルの死亡率に対する効果に関しては、プラセボまたは標準治療と比較した場合、どの薬剤も有効性に差はなく、エビデンスの確実性は「非常に低（very low）」であった。また、オセルタミビルとペラミビル、オセルタミビルとザナミビル、ペラミビルとザナミビルの比較でも、死亡率に対する有効性に差を認めず、エビデンスの確実性はいずれも「非常に低」だった。　季節性インフルエンザによる入院期間は、プラセボまたは標準治療に比べオセルタミビル（平均群間差：－1.63日、95％信頼区間[CI]：－2.81～－0.45）およびペラミビル（－1.73日、－3.33～－0.13）で短縮したが、いずれもエビデンスの確実性は「低（low）」だった。　また、症状改善までの期間については、標準治療と比較してオセルタミビル（平均群間差：0.34日、95％CI：－0.86～1.54、エビデンスの確実性「低」）およびペラミビル（－0.05日、－0.69～0.59、エビデンスの確実性「低」）で差がほとんどないか、差を認めなかった。有害事象、重篤な有害事象の頻度も3剤で有意差なし　有害事象および重篤な有害事象の頻度には、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルで有意な差はなく、エビデンスの確実性はいずれも「非常に低」であった。　機械換気への移行、機械換気の期間、抗ウイルス薬耐性の発現、治療関連有害事象ではネットワークメタ解析を行うことはできなかったが、ペアワイズメタ解析は可能であり、機械換気への移行、抗ウイルス薬耐性の発現、治療関連有害事象に関してはザナミビルに対するオセルタミビルのリスク比は1.20～2.89の範囲であった（エビデンスの確実性はいずれも「非常に低」）。退院先を評価した試験はなかった。　著者は、「これらの知見は、重症インフルエンザ患者の治療における抗ウイルス薬の効果に関する不確実性を強調するものであるが、抗ウイルス薬の使用をある程度正当化する」「重症インフルエンザ患者における抗ウイルス薬の臨床的有用性、安全性、抗ウイルス薬耐性への影響について知るためには、より多くの臨床試験が必要である」としている。

喀血の原因は、58年前の○○2024年7月、アメリカの選挙演説をしていたドナルド・トランプ氏が狙撃されるという事件がありました。そのため、ここらへんで一度、弾丸関連の異物論文を復習しておこうと思うのが異物論文専門医です。大昔に受けた傷跡や異物などがその後、数十年の時を経て顕在化するというのはよくあります。異物論文の世界では、70年後に心筋梗塞を起こした症例などが有名です1）。さて、今日紹介するのは喀血例の報告です。アルツハイマー病や脳卒中の既往がある81歳の退役軍人が、喀血によって搬送されました。喀血の原因はいくつもありますが、高齢男性においては通常、結核、肺アスペルギルス症、喫煙などが想起されます。Shrinath V, et al. 'You bleed in war and you bleed in peace: Hemoptysis in a case with retained intra-thoracic bullet fragments decades after the injury.’ Lung India. 2024 Jul 1;41(4):331-332.酸素飽和度の低下もなく、バイタルサインは安定していました。喀血は鼻出血と同じように、一度止まってしまえば意外としばらく出血しないことが多いです。当然、原因があるならそれを解決しなければ、再喀血するリスクがあるわけですが。この高齢男性の喀血の原因は何だったのでしょうか？胸部X線画像では、陳旧性の肺の陰影のようなものが数個胸部に見られました。うーん、これが喀血を起こすものだろうか。確かに、過去に重症肺炎や結核の既往があったり、塵肺があったりすると、こういった石灰化が見られますが、それが急性喀血の原因にはなりにくいです。「もしかして吐血じゃね？」ということで、上部消化管内視鏡検査が行われましたが、何も異常はなく、むしろ声帯に血液が付着していることがわかりました。「ああ、これはやっぱり喀血だ」ということで、気管支鏡検査が行われました。しかし、気管支腫瘍や異物などは見られませんでした。胸部造影CTでは、左下葉と背中の皮下に金属影が確認されました。胸部X線写真正面像だけでは胸郭内・胸郭外のどちらに石灰化があるのか不明ですが、胸部CTではその場所が明らかとなります。皮下の金属影とくれば、アレでしょう。「これは戦時中の弾丸でしょうか？」こんな会話が診察室で行われたのかもしれません。そう、これは58年前、軍務に就いていたときに散弾銃で撃たれ、除去された弾丸と除去できなかった弾丸があるようでした。年齢や基礎疾患も考慮して、気管支動脈塞栓術までは行われませんでした。止血剤の投与で軽快退院しています。半世紀以上を経て、喀血を起こすというのは過去に類を見ないもので、現時点で「弾丸関連喀血」の世界最長記録であると論文中に記載されています。1）Burgazli KM, et al. An unusual case of retained bullet in the heart since World War II: a case report. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013 Feb;17(3):420-1.

　コーヒーや紅茶などのカフェイン入りの飲み物は、世界中で朝食の定番になっているが、飲み過ぎは良くないようだ。1日に400mg超のカフェイン摂取は健康な人の心血管疾患のリスクを高める可能性のあることが、新たな研究で示唆された。Zydus Medical College and Hospital（インド）のNency Kagathara氏らによるこの研究結果は、米国心臓病学会アジア学術集会（ACC Asia 2024、8月16〜18日、インド・デリー）で発表された。　この研究では、18〜45歳の正常血圧で健康な成人92人（男性62％、30歳超60％、都市居住者79.3％）を対象に、慢性的なカフェイン摂取が心臓にもたらす影響が検討された。慢性的なカフェイン摂取とは、週に5日以上、1年以上にわたってカフェイン含有飲料を摂取している場合と定義された。全ての対象者は、3分間の踏み台昇降運動を行い、運動終了の1分後と3分後に血圧と心拍数の測定を受けた。　対象者の19.6％が1日当たり400mg超のカフェインを摂取していた。このカフェイン摂取量は、1日当たり4杯のコーヒー、2本のエナジードリンク、または10缶の炭酸飲料の摂取に相当する。特に摂取量が多かったのは、女性、ビジネスや管理職に従事している人、都市居住者であった。　解析の結果、1日400mg超のカフェインの慢性的な摂取は自律神経系に影響し、経時的に心拍数と血圧を有意に上昇させることが示された。さらに、1日600mg超のカフェインを摂取している人では、3分間の踏み台昇降運動から5分後の血圧と心拍数の測定でも、値が有意に上昇したままであった。　Kagathara氏は、「カフェインは自律神経系に影響を及ぼすため、カフェインを習慣的に摂取すると、健康な人でも高血圧やその他の心血管系イベントのリスクにさらされる可能性がある。これらのリスクに対する認識を高めることは、全ての人の心臓の健康を改善する上で不可欠だ」と述べている。　高血圧は、冠動脈疾患、心不全、慢性腎臓病、認知症のリスク増加と関連していると研究グループは説明する。高血圧の発症には、カフェインの摂取以外にも、飲酒、喫煙、年齢、家族の病歴、塩分摂取などが寄与する可能性がある。身体活動量を増やし、栄養価の高い食事を摂取し、その他のライフスタイルを是正することは、血圧を下げ、心臓病のリスクを低下させるのに役立つ。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

言葉の由来「神経性やせ症」は英語で“anorexia nervosa”といいます。この病名はギリシャ語の“anorexia”とラテン語の“nervosa”に由来します。“anorexia”は、「否定」を表す“an”と「食欲」を表す“orexia”をつなげた単語で、文字通り「食欲がない」ことを意味します。一方、“nervosa”はラテン語で神経を表す“nervus”に由来し、「神経性の」という意味です。“anorexia nervosa”という病名は、19世紀後半に英国のウィリアム・ガル医師によって付けられたとされています。彼は、「主に若い女性に発生する、極度の衰弱を特徴とする特異な病気」について複数の症例を報告し、精神的および神経的な要因が関与するとして、このような病名を付けました。“anorexia nervosa”に関連する医学用語として、“bulimia nervosa”（神経性大食症）があります。“bulimia”は“anorexia”と同じくギリシャ語です。“bulimia”は牛を意味する“bous”と、飢えを意味する“limos”を組み合わせた単語で、「牛のような飢え」、つまり「異常な食欲」を意味します。“bulimia nervosa”は“anorexia nervosa”が名付けられた約100年後の1970年代に、英国の精神科医ジェラルド・ラッセル医師が命名しました。当時は“anorexia nervosa”の疾患の一部と考えられていましたが、過食とそれに続く補償行動を特徴とする精神的な障害である“bulimia nervosa”は、“anorexia nervosa”とは異なる病気である、と定義したのです。併せて覚えよう！ 周辺単語無月経amenorrhea徐脈bradycardia骨粗鬆症osteoporosis栄養失調malnutrition認知行動療法cognitive behavioral therapyこの病気、英語で説明できますか？Anorexia nervosa is an eating disorder characterized by an intense fear of gaining weight, a distorted body image, and extreme efforts to control weight, often through severe calorie restriction and excessive exercise. This can lead to dangerous health complications due to malnutrition.講師紹介

エリスロシン®錠争奪戦15時頃、外来の患者さんも残り10人くらいになり、ラストスパートをかけようというとき。「先生、調剤薬局から疑義照会が来ています」と外来ナースが横からいつものFAX用紙を見せてきました。湿布を貼る場所を書き忘れたかなと思いながら見てみると、「エリスロシン錠の在庫がありません」の文字が。どうやら、販売元のヴィアトリス製薬で生産に問題が発生し、供給が不安定になっているようです。エリスロシン錠をめぐる騒動は、静かに、しかし確実に広がっています。7月には限定出荷の通知がありましたが、処方が多い呼吸器内科や耳鼻咽喉科で、その影響を実感し始めています。呼吸器内科領域のエリスロシン処方びまん性汎細気管支炎（DPB）という、気管支がびまん性に拡張する疾患があります。喀痰に悩まされる方が多いです。悩まされるだけならまだしも、耐性緑膿菌を保菌したり、細菌感染症で入院を繰り返したり、わりと社会生活上インパクトが大きな慢性呼吸器疾患です。1980年代前半のDPBの5年生存率はわずか42％でした。しかし、エリスロマイシンの低用量投与が導入されると、その生存率は劇的に改善され1）、若くして亡くなるという事例は減りました。エリスロマイシンの効果は単なる抗菌作用にとどまらず、抗炎症効果も持っています。このため、細菌感染を予防するだけでなく、気道の炎症を抑える効果があるとされています。DPBの予後改善はこの抗炎症効果によるものと考えられています2）。基本的にはDPBをはじめとした気管支拡張症に対してエビデンスが蓄積されてきた薬剤ですが、肺Mycobacterium avium complex（MAC）症に対しても有効とされています3）。肺MAC症は、マクロライド、エタンブトール、リファンピシンを用いた多剤併用治療が行われますが、このマクロライドが示すのは、アジスロマイシンあるいはクラリスロマイシンです。エリスロマイシンの抗菌活性は決して高くなく、上述した抗炎症効果によって臨床的悪化を食い止める働きがあります。そのため、MACに対してクラリスロマイシンやアジスロマイシンとの間に交差耐性はないことが知られています。DPBに有効というだけでなく、MACに対するデメリットも少ないということで、エリスロマイシンを長期投与されている呼吸器内科通院中の患者さんは多いです。拡大解釈されて、気管支拡張症にも用いられています。マクロライドスイッチにご注意を冒頭の続きです。エリスロシン錠の在庫がありません問題ですが、「エリスロマイシン錠」やクラリスロマイシンに余波が広がりつつあるということが懸念材料です。まず、「エリスロシン錠」と「エリスロマイシン錠」は、厳密には一般名が異なる製品です。エリスロシン錠の一般名は、「エリスロマイシンステアリン酸塩」で、エリスロマイシン錠の一般名は、シンプルに「エリスロマイシン」です。エリスロマイシン錠は、エリスロシン錠の後発医薬品でないのです。実は、適応菌種などに微妙な差が存在します（表）。画像を拡大する表. エリスロシン錠とエリスロマイシン錠の適応菌種・適応症・効能効果（赤字が異なる部分）今回出荷が問題になっているのはエリスロシン錠ですが、現在「エリスロマイシン錠」の処方が増えていると聞いています。さらに、クラリスロマイシンの処方が一部地域で増えつつあるそうです。代替薬としてクラリスロマイシンが提示されることが、まれにあるようです。副鼻腔炎や気管支拡張症に長期間クラリスロマイシンの単剤治療を適用すると、マクロライド耐性の非結核性抗酸菌を助長する可能性があります4）。そのため、エリスロシン錠からクラリスロマイシンへスイッチ、というのは代替薬としては推奨できないと考えてよいでしょう。参考文献・参考サイト1）Kudoh S, et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jun;157(6 Pt 1):1829-1832. 2）Tanabe T, et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 Nov;45(5):1075-1083. 3）Komiya A, et al. Long-term, low-dose erythromycin monotherapy for Mycobacterium avium complex lung disease: a propensity score analysis. Int J Antimicrob Agents. 2014 Aug;44(2):131-135.4）Griffith DE, et al. Clinical and molecular analysis of macrolide resistance in Mycobacterium avium complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 15;174(8):928-934.

前回は良性発作性頭位めまい症（BPPV）の患者さんの対応を紹介しました。今回は、続きとしてBPPV以外のめまいの対応を紹介します。再度STANDINGアルゴリズムを見てください（図1）。図1　STANDINGアルゴリズム画像を拡大する頭位変換でめまいが誘発されず、継続して眼振がある（Spontaneous）症例を提示します。私は自発性眼振は在宅や施設では経験がないので、救急外来に運ばれてきた症例を提示します。＜症例＞68歳、女性主訴めまい現病歴朝起床時から、ふわふわする感じがあった。その後、次第に回転性めまいとなり増悪。めまいのため体動困難となり救急要請。既往歴高血圧、高脂血症BP：132/80、HR：84、SPO2：99％（室内気）身体所見めまいが強くて開眼や診察が困難ではステップを追って診察してみましょう。（1）まずは治療を行うこの患者さんのようにめまい症状が強いと、独歩で受診したり、施設内で診察したりすることが難しいため救急搬送となります。こういった場合、私は治療と検査を優先します。まず「目を開けたらめまいがする」という病歴の時点でBPPVの可能性は否定的で、中枢性めまいと末梢性めまいを鑑別することが重要です。めまいや悪心が強い場合は満足に診察できません。まず治療を行いましょう。末梢性めまいに対する治療は多数あります。その中で比較的エビデンスがあるのが、抗ヒスタミン薬とメトクロプラミドであり、点滴静注を実施します1）。頭部CTはどうするか悩みますが、私は基本的に撮影しています。まともに診察ができない状況ですので脳出血が否定できないためです。この患者さんはCT撮影で出血は否定され、薬が効いてきたのか開眼できるようになりました。（2）眼振の方向（Nystagmus direction）を確認眼振ですが、基本的に1.方向交代性、2.垂直成分の有無、を評価します。私は、前庭神経障害による眼振の発生機序を説明する際に、林 寛之先生のSTEP beyond resident2）を基にした図を用いています（図2）。図2　眼振の発生機序画像を拡大する図に示すように前庭神経は左右から眼球を押しています。左が障害されると、正中を保てなくなり左に寄ります。しかし、正中を見るために右へ素早く戻る、それが右水平方向性の眼振となります。前庭神経が障害された場合、垂直成分はありません。また、両側同時に障害されることはないため、振り子のように左右均等に出たり、時間によって眼振の向きが変わったりすることもありません。この患者さんの眼振は右水平方向性の眼振で垂直成分はなく、方向交代もありませんでした。よって、左の前庭神経障害が疑われます。（3）Head impulse testよく勘違いされるのですが、Head impulse testを問題なく実施できた場合、「中枢性の可能性がある」となります。図3をみてください。図3　Head impulse test（Aはスムーズに行えており、Bは遅れている）画像を拡大する指を示して正中を注視してもらいながら、頭部を右に回旋します。すると眼球が左に動きます。もし右の前庭神経障害があれば、眼球を左へ動かす動きが障害されてしまい眼球の運動がやや遅れます。Head impulse testの問題なく行えれば前庭神経の障害ではないため「中枢性の可能性が高い」（図3のA）となり、少し遅れる場合は前庭神経の障害がありそうで「末梢性の可能性が高い」（図3のB）となります。この遅れは非常に微細で、Slowカメラなどを用いて撮影する必要があります。一度YouTubeなどでHead impulse testを見てみてださい。（4）立って歩けるか確認最後が問題なく歩けるかどうか？ です。これは体感失調の有無を評価しています。「最後の最後に歩けるかどうかかよ～」と思うかもしれませんがかなり重要です。小脳梗塞を生じている患者さんはまともに歩けません。これを評価するためには「めまいで歩けない状態から改善する」必要がありますので、早期のめまい治療を実施しています。本症例はHead impulse testをするときには症状が大分改善していて、問題なく歩けました。何らかの末梢性めまいとして帰宅とし、症状が続くようであれば耳鼻科受診を勧めました。2回にわたってめまいの対処法を紹介しました。めまいは苦手意識が高い人が多く、MRIがないと不安になります。これらの内容が少しでも役に立てばと思います。 1）Muncie HL, et al. Am Fam Physician. 2017;95：154-162.2）林 寛之. Step Beyond Resident 3. 羊土社;2006.

　デュピルマブで治療を受けたアトピー性皮膚炎患者を最長5年追跡調査したコホート研究において、デュピルマブの臨床的有効性は維持された。一方で3分の2の患者は3週ごとまたは4週ごとの投与量に漸減し、23.8％の患者が治療を中止した。治療中止の主な理由は有害事象、無効であった。これまで日常診療でのアドピー性皮膚炎に対するデュピルマブの、長期の有効性と安全性に関するデータは限られていた。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのCeleste M. Boesjes氏らが、JAMA Dermatology誌オンライン版2024年8月7日号で報告した。　研究グループは、日常診療で最長5年間治療を受けたアトピー性皮膚炎の小児、成人および高齢者における、デュピルマブ治療の臨床的有効性と治療中止の理由を評価する前向き多施設コホート研究を行った。　BioDayレジストリ（オランダの大学病院4施設とその他10施設で登録）を用いて、2017年10月～2022年12月にデュピルマブによる治療を受けたすべての年齢のアトピー性皮膚炎患者を特定し、研究対象とした。　臨床的有効性は、小児（18歳未満）、成人（18～64歳）、高齢者（65歳以上）で層別化を行い、Eczema Area and Severity Index（EASI）、Investigator Global Assessment（IGA）、そう痒Numeric Rating Scale（NRS）で評価した。さらに、TARC値、好酸球数などを評価。デュピルマブを中止した患者について、中止の理由を評価した。　主な結果は以下のとおり。・計1,286例のアトピー性皮膚炎患者（年齢中央値38歳［四分位範囲[IQR]：26～54］、男性726例［56.6％］）がデュピルマブによる治療を受けた（小児130例、成人1,025例、高齢者131例）。・追跡期間中央値は87.5ヵ月（IQR：32.0～157.0）。・ほとんどの患者が最長5年の治療期間にわたりアトピー性皮膚炎のコントロールを維持しており、EASIが7以下の患者は78.6～92.3％、そう痒NRSが4以下の患者は72.2～88.2％であった。・全患者の最大70.5％の投与間隔が延長し、ほとんどが300mgの3週ごとまたは4週ごと投与となっていた。・治療開始5年後、EASIスコア平均値は2.7（95％信頼区間[CI]：1.2～4.2）、そう痒NRS平均値は3.5（2.7～4.3）であった。・EASI、IGAについて、観察期間を通じて年齢群間に統計学的有意差がみられたが、その差（52週時点でEASIは0.3～1.6、IGAは0.12～0.26）は非常に小さかった。そう痒NRSについては、統計学的有意差はみられなかった。・TARC中央値は、1,751pg/mL（95％CI：1,614～1,900）から治療開始6ヵ月で390pg/mL（368～413）へ大幅に低下し、低値を維持した。・好酸球数中央値は16週まで一時的に上昇したが、その後は経時的に統計学的有意な低下がみられた。・合計306例（23.8％）がデュピルマブを中止し、中止までの期間中央値は54.0週（IQR：29.0～110.0）であった。多く報告された中止の理由は、有害事象98例（7.6％）、無効85例（6.6％）であった。41例（3.2％）がデュピルマブ投与を再開し、これらの患者の大半で奏効が認められた。

肥満症治療薬セマグルチドでコロナ死亡が減少ノボ ノルディスク ファーマの肥満症治療薬のGLP-1受容体作動薬セマグルチド2.4mg皮下注（商品名：ウゴービ）と新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）による死亡率低下との関連が第III相SELECT試験の長期経過解析で示されました1）。SELECT試験の被験者の割り振りは、COVID-19流行開始前の2018年10月に始まって2021年3月まで続き、被験者の受診は2023年6月29日に完了しました。すなわち同試験の期間はCOVID-19流行の最悪期である2020年3月～2022年3月の約2年間をすっかり含みます。SELECT試験には、太っていて（BMIが27以上）心血管疾患の既往があるものの糖尿病ではない45歳以上の1万7,604例が参加しました。それら被験者の選択基準は図らずも後に判明するCOVID-19重症化リスクが高い集団の特徴とかぶるものでした。よってSELECT試験のデータは、COVID-19重症化リスクが高い人のSARS-CoV-2感染後の経過がセマグルチドでどう変わるかを調べるのに好都合です。そこでハーバード大学関連のブリガム・アンド・ウィメンズ病院の研究者らはSELECT試験の被験者の半数の経過が3.3年間に達した時点までのデータを解析し、COVID-19の経過にセマグルチド投与がどう影響したかなどを検討しました。昨年の11月にNEJM誌にすでに報告されているとおり、心血管が原因の死亡率（心血管死亡率）はセマグルチド投与群のほうがプラセボ投与群に比べて低かったものの、p値は0.05を超える0.07で有意ではありませんでした2,3）。それゆえ他の副次転帰の検定はなされませんでしたが、あらゆる死亡の発生率（全死亡率）はセマグルチド投与群のほうが19％低く、そのハザード比0.81の95％信頼区間は有望なことに1未満に収まる0.71～0.93でした。そしてCOVID-19死亡率も全死亡率と同様にセマグルチド投与群のほうが低いことが今回の解析で示されました。セマグルチド投与患者はプラセボ群と同程度にSARS-CoV-2に感染しました。しかしSARS-CoV-2感染したセマグルチド投与患者のほうがSARS-CoV-2感染したプラセボ投与患者に比べてCOVID-19死亡をより免れており、その発生率はセマグルチド投与群のほうがプラセボ群より34％低くて済んでいました。また、SARS-CoV-2感染者の深刻なCOVID-19関連有害事象の発生率もセマグルチド投与群のほうがプラセボ群に比べて低いことが示されました（それぞれ2.6％と3.1％、p＝0.04）。感染症による死亡率もセマグルチド投与群のほうがプラセボ群に比べて低くて済んでいました。それらの効果のメカニズムは不明です。体重の大幅な減少と重度のCOVID-19合併症が少なくて済むことの関連が肥満手術患者の観察試験で示されていることなどから察するに、セマグルチドの感染症死亡予防は体重減少のおかげらしいと著者は言っています1）。いずれにせよさらなる試験での検証が必要です。また、他の同種の薬の試験で新たな発見を得られそうです4）。参考1）Scirica BM, et al. J Am Coll Cardiol. 2024 Aug 27. [Epub ahead of print] 2）Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.3）Novo Nordisk A/S: Semaglutide 2.4 mg （Wegovy） cardiovascular outcomes data presented at American Heart Association Scientific Sessions and simultaneously published in New England Journal of Medicine. 4）Brigham-led study finds weight loss drug semaglutide reduced COVID-19 related deaths during the pandemic / Eurekalert

　免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬による治療歴のある進行淡明細胞型腎細胞がん患者の治療において、エベロリムスと比較して低酸素誘導因子2α阻害薬belzutifanは、無増悪生存率と客観的奏効率を有意に改善し、新たな安全性シグナルの発現はみられないことが、米国・ダナファーバーがん研究所のToni K. Choueiri氏らLITESPARK-005 Investigatorsが実施した「LITESPARK-005試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年8月22・29日号で報告された。世界147施設の無作為化実薬対照第III相試験　LITESPARK-005試験は、世界6地域（日本を含む）の147施設で実施した非盲検無作為化実薬対照第III相試験であり、2020年3月～2022年1月の期間に参加者の無作為化を行った（Merck Sharp and Dohmeの助成を受けた）。　年齢18歳以上、StageIVの淡明細胞型腎細胞がんと診断され、プログラム細胞死1（PD-1）阻害薬またはプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）阻害薬と、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）受容体チロシンキナーゼ阻害薬（VEGFR-TKI）の逐次投与または同時併用投与を受けた後に、病勢が進行した患者を対象とした。　被験者を、belzutifan 120mgまたはエベロリムス10mgを1日1回、経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付け、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで継続投与した。　主要評価項目は、無増悪生存期間と全生存期間とした。主な副次評価項目は、客観的奏効（確定された完全奏効または部分奏効）であった。18ヵ月時の生存率に差はない　746例を登録し、374例をbelzutifan群（年齢中央値62.0歳、男性79.4％）、372例をエベロリムス群（63.0歳、76.3％）に割り付けた。全体の43.3％が2ライン、42.8％が3ラインの前治療を受けていた。　初回中間解析（追跡期間中央値18.4ヵ月）の時点で、無増悪生存期間中央値は両群とも5.6ヵ月であり、18ヵ月時に生存しているか、病勢が進行していない患者の割合は、エベロリムス群が8.3％であったのに対し、belzutifan群は24.0％と有意に優れた（両側p＝0.002［事前に規定された有意性の基準を満たす］）。　2回目の中間解析（追跡期間中央値25.7ヵ月）の時点における全生存期間中央値は、belzutifan群が21.4ヵ月、エベロリムス群は18.1ヵ月であり、18ヵ月時の生存率はそれぞれ55.2％および50.6％と両群間に差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.73～1.07、両側のp＝0.20［事前に規定された有意性の基準を満たさない］）。両群とも約6割でGrade3以上の有害事象が発現　客観的奏効率は、エベロリムス群が3.5％（95％CI：1.9～5.9）であったのに対し、belzutifan群は21.9％（17.8～26.5）と有意に優れた（p＜0.001［事前に規定された有意性の基準を満たす］）。　Grade3以上の有害事象は、belzutifan群の61.8％（Grade5は3.5％）、エベロリムス群の62.5％（5.3％）で発現した。投与中止の原因となった有害事象は、それぞれ5.9％および14.7％でみられた。　著者は、「本試験は、有効な治療メカニズムとして低酸素誘導因子2αの阻害を導入し、免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬の両方の治療を受けた進行腎細胞がん患者の治療選択肢として、belzutifanを確立した」としている。現在、belzutifanを含む併用療法と他の治療法を比較する研究が進行中だという。

　冠動脈CT血管造影検査（CTA）のデータを用いた血流予備量比（FFR）の解析（CT-FFR）は、心拍数を制御せずに施行しても冠動脈狭窄患者の虚血評価に有用であり、侵襲的な血行再建術に紹介される患者の人数を減らすことが報告された。詳細は「Radiology: Cardiothoracic Imaging」4月号に掲載された。　CT-FFRによる非侵襲的な冠動脈狭窄の虚血評価が臨床利用されているが、心拍数を制御せずに得られたデータでも有用なのかは未だ不明瞭である。そこで米マサチューセッツ総合病院、ハーバード大学医学大学院のMangun K. Randhawa氏らは、2020年8月～2021年8月に同院で心拍数の制御なしにデュアルソース冠動脈CTAを施行した全患者を対象に、後ろ向き観察研究を実施した。冠動脈CTAで軽度～重度の冠動脈狭窄が認められた患者は、医師の判断でCT-FFRに紹介された。CT-FFR の結果から、心筋虚血は陽性（FFR値0.75以下）、境界域（同0.76～0.80）、陰性（同0.80超）に分類された。　患者のカルテをレビューし、冠動脈CTAの特徴と、その後3カ月間の侵襲的冠動脈造影（ICA）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、心筋梗塞、全死亡を評価。これらのアウトカムをCT-FFRを受けた患者と受けなかった患者との間で比較し、CT-FFRで評価した心筋虚血の各カテゴリについても分析した。CT-FFRとアウトカムとの関連性は、ロジスティック回帰を用いて年齢、性別、併存疾患、冠動脈病変の重症度を調整した上で評価した。　その結果、患者3,098人が冠動脈CTAを受けていた。冠動脈バイパス術を受けた患者を除外した2,985人のうち、292人（9.7％）がCT-FFRに紹介されていた。CT-FFR の結果を得られた284人のうち、心筋虚血陰性に分類されたのは160人（56.3％）であり、陽性は88人（30.9％）、境界域は36人（12.6％）であった。CT-FFRの結果を得られた患者のうち、96.5％は著明な解剖学的狭窄（CAD-RADSカテゴリ3以上）を有していた。　冠動脈CTAで著明な解剖学的狭窄を認めた患者では、CT-FFRを受けた場合、受けなかった場合と比較して、ICA（25.5％対74.5％、P＝0.04）、PCI（21.1％対78.9％、P＝0.05）の施行率が有意に低かった。CT-FFRを受けた患者のうち62人（22.7%）がICAに紹介され、そのうち12人（19.4％）は50％以上の狭窄、14人（22.6％）は70％以上の狭窄、11人（17.7％）は90%以上の狭窄が認められた。　Randhawa氏はニュースリリースで、「冠動脈に中等度の狭窄や閉塞のある患者では、侵襲的な検査や血行再建術が有益か否かを見分けるのが難しいことがある。CT-FFRは、恩恵を受ける可能性が特に高い患者を特定し、選択するのに有用である」と述べている。

米国でのCTO治療、腰痛防止の無重力防護服に驚き！マサチューセッツ総合病院（MGH）にはcomplex coronary service（複雑冠動脈治療サービス）という部門があり、CTO（chronic total occlusion：慢性完全閉塞）を治療するプログラムがあります。この部門は、全米のどこにでも設置されているわけではありません。一般的な冠動脈カテーテル治療では、ガイドワイヤーを通し、それに沿わせてバルーンやステントを運ぶのが基本ですが、CTOの場合、そのガイドワイヤーを通すのが困難です。そのため、血管が通らない場合には「retrograde approach（逆行性アプローチ）」といった巧みな技術が必要となります。この施術は日本のお家芸でもあります。たとえば、右冠動脈のCTOに対して、左前下行枝から側副血行路が発達している場合、そちら側からもガイドワイヤーを通して治療することがあります。日本ではこの方法がよく行われていますが、MGHでも同様の治療が行われていました。以前勤務していたニューヨークのモンテフィオーレでは、CTOの難しい治療はあまり行われておらず、米国ではCTO治療を実施しているところは少ないのではないかと思っていました。しかし、MGHにはCTO専門の医師がいて、その施術は日本のやり方に非常に近く、親近感を覚えました。CTOの治療は、4～5時間かけて血管をこじ開けるため、術者の被曝や放射線防護服による腰痛など、さまざまな弊害も伴います。その専門医が愛用している「Zero-Gravity」と呼ばれる防護服は、防護服が天井から吊るされていて、手を通すだけで装着できるという画期的なものでした。私自身は、CTOに関しては初級から中級レベルですので、「郷に行っては郷に従え」という気持ちで、米国でのさまざまな手法も参考にしています。次の所属先を探すためにも、さらに学びを深めておくと、良い武器になるかもしれません。ただし、CTO手技は一般的に難易度が高く、適切に行わないと合併症のリスクが高くなります。これを米国でのメインの強みとするのは、やや困難かもしれないと思う次第です。Column投稿した論文が掲載となりましたので紹介します。Kuno T, et al. Predictors of outcomes after PCI with incomplete revascularization: Impact of CTO and LAD vessel. Catheter Cardiovasc Interv. 2024 Jul 15. [Epub ahead of print]こちらは、日本未承認のranolazineという薬剤が、完全血行再建ができなかった患者さんに対して有効か調べたランダム化比較試験（RIVER PCI trial）1）のサブグループ研究です。CTOが残存した人のほうが、CTOがない人と比べて、心不全や心筋梗塞の発症率が高かったことが示されたました。この結果からCTOを治療すべきだと結論付けることはできませんが、RCTの詳細なデータを用いた研究になります。この論文は、ニューヨークでCardiovascular Research Foundation（CRF）に出入りしていた頃に構想して4年以上前に書き上げたものです。しかし、解析等の担当者が多忙であったため、投稿を開始したのは約1年前でした。JACCやCirculationの姉妹誌は難しく、最終的にはカテーテル系の学会誌に、ようやく今年7月に掲載されました。このプロジェクトは、Mount Sinai Heart Health SystemのGregg W. Stone先生に多大なご指導をいただき、時間はかかりましたが、詳細に添削していただく過程で大変勉強になりました。参考1）Weisz G, et al. Ranolazine in patients with incomplete revascularisation after percutaneous coronary intervention (RIVER-PCI): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016;387:136-145.